池強(qiáng)偉，趙暢

肺癌目前仍是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥之一，其發(fā)病率和死亡率均位于所有癌癥首位[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%，其病理亞型主要包括腺癌和鱗狀細(xì)胞癌[2]。對于早期NSCLC而言，手術(shù)切除能明顯改善疾病預(yù)后，但仍有約30～75%的患者術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)或全身轉(zhuǎn)移[3-4]。接受術(shù)后輔助化療對改善該部分患者的預(yù)后具有積極作用。臟層胸膜侵犯（VPI）作為NSCLC的不良預(yù)后因素，參與決定腫瘤T分期，能使IA期肺癌（腫瘤大小≤3cm）升至IB期。合并VPI狀態(tài)（PL1或PL2）的IB期NSCLC術(shù)后是否需接受輔助化療仍存在爭議。最新國際指南認(rèn)為合并VPI的IB期NSCLC可以考慮進(jìn)行術(shù)后輔助化療，但未明確指出是否合并VPI就必須接受化療[5]。同時，既往也有研究報道，無論腫瘤大小，合并VPI的IB期NSCLC均無法從術(shù)后輔助化療中獲益[6]。

因此，本研究基于監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫，研究該數(shù)據(jù)庫大樣本的臨床預(yù)后數(shù)據(jù)，使用科學(xué)合理的統(tǒng)計學(xué)方法探討輔助化療與合并VPI的IB期NSCLC術(shù)后生存的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 使用SEER＊Stat 8.4.0軟件檢索并下載肺癌患者的臨床病理及預(yù)后數(shù)據(jù)。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷時間從2010年至2018年；（2）接受手術(shù)切除；（3）根據(jù)第八版TNM分期為IB期（T2aN0M0）且合并有VPI狀態(tài)（程度為PL1或PL2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺癌非第一原發(fā)腫瘤；（2）缺少臨床病理特征數(shù)據(jù)；（3）缺失完整隨訪數(shù)據(jù)且隨訪時間小于3個月。納入患者的一般資料，包括年齡、性別、種族、婚姻、腫瘤病理類型、分化程度、腫瘤大小、VPI狀態(tài)、手術(shù)方法、化療、放療及預(yù)后數(shù)據(jù)，以總生存期（OS）作為評價指標(biāo)來評估患者的預(yù)后。本研究所使用的數(shù)據(jù)為可公開獲得的回顧性研究資料，不涉及患者隱私。

1.2 方法 最終納入的患者根據(jù)是否接受術(shù)后輔助化療分為化療組和非化療組。由于回顧性隊列的固有缺陷，兩組患者的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床病理學(xué)特征不平衡。為平衡組間差異，使用1∶1最近鄰匹配算法在兩組患者之間進(jìn)行傾向評分匹配（PSM）。使用單因素和多因素生存分析篩選預(yù)后相關(guān)的獨立風(fēng)險因素，并建立和驗證預(yù)測合并VPI狀態(tài)的IB期NSCLC預(yù)后的列線圖，使用Bootstrap重抽樣法計算該列線圖的一致性指數(shù)（C-index）。

圖11 PSM后輔助化療與合并VPI的ⅠB期NSCLC患者OS的單因素生存分析

1.3 統(tǒng)計方法所有的統(tǒng)計分析均在R 4.2.0軟件中完成。通過MatchIt程序包[7]進(jìn)行1∶1最近鄰匹配算法完成PSM。采用Pearson卡方檢驗計算組間分類變量的差異。使用survival、survminer程序包采用Kaplan-Meier法構(gòu)建生存曲線，并用log-rank檢驗比較兩組OS差異。使用rms程序包建立Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行單因素和多因素分析篩選獨立預(yù)后因素，單因素分析中P值＜0.1的變量被納入多因素分析中。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 共納入3 277例合并VPI狀態(tài)的IB期NSCLC患者，臨床特征資料見表1。PSM前兩組患者除種族、腫瘤大小之外的變量均不平衡；PSM后兩組患者的基線資料均衡，具有可比性，見表1。PSM前輔助化療能使術(shù)后患者獲得更好的OS（P=0.019），而經(jīng)PSM平衡基線差異后，兩組患者術(shù)后OS的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.64），見封三彩圖10～11。

圖10 PSM前輔助化療與合并VPI的ⅠB期NSCLC患者OS的單因素生存分析

表1 PSM前后的合并VPI的IB期NSCLC患者臨床基線資料 例

2.2 Cox風(fēng)險比例模型建立 單因素分析顯高齡[≥65歲，HR：1.59（1.22～2.06），P＜0.01]、組織學(xué)類型為鱗癌[HR：1.82（1.31～2.56），P＜0.01]、較差的分化程度[HR：1.86（1.04～3.33），P＜0.05]、接受放療[HR：1.70（1.18～2.44），P＜0.01]與合并VPI狀態(tài)的IB期NSCLC患者更差的預(yù)后相關(guān)；而種族為其他[亞裔或印度裔等，HR：0.58（0.34～0.99），P＜0.05]、接受肺葉切除術(shù)[HR：0.53（0.39～0.71），P＜0.01]的患者術(shù)后有更好的預(yù)后，見表2。

表2 PSM后的合并VPI的IB期NSCLC患者OS的單因素和多因素Cox分析

將上述變量納入多因素分析后顯示，高齡[≥65歲，HR：1.41（1.076～1.85），P=0.01]、組織學(xué)類型為鱗癌[HR：1.46（1.03～2.08），P＜0.01]、接受放療[HR：1.52（1.04～2.23），P=0.03]是合并VPI狀態(tài)的IB期NSCLC患者預(yù)后的獨立危險因素；同時接受肺葉切除術(shù)[HR：0.53（0.39～0.71），P＜0.01]為獨立保護(hù)因素。術(shù)后接受輔助化療在單因素和多因素分析中均未顯示出與術(shù)后OS相關(guān)（P=0.64、0.68）。

2.3 列線圖的建立 將Cox風(fēng)險比例模型篩選出的獨立預(yù)后因素可視化建立了列線圖，見圖1。該列線圖C-index的計算結(jié)果為0.74（＞0.7），表示該列線圖的區(qū)分度好，有臨床價值。

圖1 預(yù)測合并VPI的IB期NSCLC患者3年和5年OS的列線圖

3 討論

臟層胸膜是一種復(fù)合結(jié)構(gòu)，由內(nèi)至外分為肺實質(zhì)表面的結(jié)締組織層、彈性纖維層、內(nèi)皮下的薄纖維結(jié)締組織層和內(nèi)皮細(xì)胞層[8]。VPI根據(jù)侵犯層次不同分為4個等級：（1）PL0：腫瘤侵犯結(jié)締組織層未超越彈性纖維層；（2）PL1：腫瘤侵犯彈性纖維層未超越內(nèi)皮層；（3）PL2：腫瘤超越內(nèi)皮層侵犯至臟層胸膜表面；（4）PL3：腫瘤超越臟層胸膜表面侵犯至壁層胸膜[9]。PL1和PL2作為T2a的分期標(biāo)準(zhǔn)被寫入第8版TNM分期。

既往有研究認(rèn)為，臟層胸膜有非常豐富的淋巴管，在肺表面形成相互連通的網(wǎng)絡(luò)，并穿透肺實質(zhì)引流至肺門淋巴結(jié)。因此，VPI與局部復(fù)發(fā)和全身轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加有關(guān)[10,11]。同時，VPI對于肺癌患者術(shù)后預(yù)后的影響可能與腫瘤大小有關(guān)。Nitadori等[12]發(fā)現(xiàn)VPI不會影響腫瘤大?。? cm、淋巴結(jié)陰性的肺腺癌患者的術(shù)后OS和復(fù)發(fā)率。Martini等[13]通過對I期NSCLC患者的進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)VPI與生存率無明顯相關(guān)，但當(dāng)腫瘤大?。? cm時VPI與生存有明顯相關(guān)。David等[14]發(fā)現(xiàn)在腫瘤體積＜5cm的腫瘤中，VPI不會影響患者的OS或無病生存期（DFS），但VPI與腫瘤體積＞5 cm的淋巴結(jié)陰性肺癌患者更差的DFS顯著相關(guān)。這些研究均提示VPI可能并不影響腫瘤體積較小的早期肺癌（如IB期）術(shù)后生存。本研究中入組的病例腫瘤大小均＜4 cm，生存分析也同樣顯示出腫瘤大?。ā?cm vs＜3cm，P=0.22）未對生存產(chǎn)生影響。筆者推測過小的腫瘤大小可能會使VPI失去原有的侵襲能力，從而不影響生存。 術(shù)后輔助化療的目的是消除微小殘留病灶，減少腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善患者生存率[15]。目前，合并VPI的IB期NSCLC患者術(shù)后是否接受輔助化療仍存在爭議。Zhang等[16]報道，輔助化療不能改善IB和ⅡA期NSCLC患者術(shù)后的5年OS，但亞組分析顯示腫瘤大小≥3 cm且合并VPI的IB期NSCLC能從術(shù)后化療中獲益。Xie等[17]發(fā)現(xiàn)IB期NSCLC不能從輔助化療中獲益，即使了合并VPI狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示。PSM前生存分析顯示出接受輔助化療對術(shù)后生存有優(yōu)勢，但在PSM后，單因素和多因素分析均顯示輔助化療與術(shù)后生存不相關(guān)，這考慮是PSM前組間基線資料不平衡引起的。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)高齡、組織學(xué)類型為鱗癌、接受放療是合并VPI狀態(tài)的IB期NSCLC患者預(yù)后的獨立危險因素；同時接受肺葉切除術(shù)為獨立保護(hù)因素，這與既往研究相符[18-20]。

同時，本研究還存在諸多局限性：首先，免疫及靶向治療已經(jīng)是肺癌治療的重要組成部分，目前還未納入SEER數(shù)據(jù)庫，缺少這部分?jǐn)?shù)據(jù)可能對研究造成重要影響；其次，SEER數(shù)據(jù)庫中種族多為白人、黑人，亞洲人種較少，本研究所得出的結(jié)論可能不適用于我國人群。

綜上所述，輔助化療不能使合并VPI狀態(tài)的IB期NSCLC患者術(shù)后生存獲益，對這部分患者的臨床治療決策具有一定的參考價值。