梁春瀅，曾祥衛(wèi)，陳靜

廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心 （廣東廣州 510080）

近年來(lái)，人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展迅速，越來(lái)越多的病理AI 軟件面市并服務(wù)于臨床，但目前國(guó)內(nèi)大部分的病理AI軟件還難以解決復(fù)雜的醫(yī)療決策問題，同時(shí)也缺乏動(dòng)態(tài)學(xué)習(xí)、邏輯推理等高級(jí)功能。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)產(chǎn)品數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，已上市的病理AI 軟件的臨床用途主要集中在對(duì)病變細(xì)胞或組織進(jìn)行標(biāo)記、識(shí)別、分類和細(xì)胞計(jì)數(shù)等方面，尚缺少對(duì)病變性質(zhì)進(jìn)行判斷并給出具體臨床建議、輔助診斷、用藥指導(dǎo)或治療依據(jù)的應(yīng)用，對(duì)真正輔助臨床決策或解決傳統(tǒng)病理診斷存在主觀問題的目標(biāo)還有很大的差距。然而要實(shí)現(xiàn)上述臨床功能，對(duì)病理AI 軟件的算法性能則提出了更高要求，病理AI 軟件研發(fā)過(guò)程也將面臨復(fù)雜臨床使用場(chǎng)景的全面分析、核心算法的合理設(shè)計(jì)、強(qiáng)算力對(duì)海量數(shù)據(jù)的訓(xùn)練及科學(xué)的性能測(cè)試手段等方面的挑戰(zhàn)。

1 病理AI 軟件的需求分析

全面、準(zhǔn)確的需求分析是軟件研發(fā)的首要步驟，直接決定了軟件算法模型的設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)收集等。對(duì)于病理AI 軟件而言，臨床使用場(chǎng)景是需求分析中的關(guān)鍵要素。臨床使用場(chǎng)景包括臨床病種、適用人群、流行病學(xué)、操作對(duì)象和應(yīng)用場(chǎng)景等，其中臨床病種目前主要為乳腺疾病、宮頸癌、胃癌等，適用人群可分為不同性別、年齡、人種或高危人群等，操作對(duì)象通常為臨床醫(yī)師、閱片醫(yī)師或護(hù)理人員、患者等，應(yīng)用場(chǎng)景包括疾病預(yù)測(cè)、分期分診（腫瘤二分類等）、指導(dǎo)治療和預(yù)后評(píng)估等。

2 病理AI 軟件的算法模型設(shè)計(jì)

目前，病理AI 軟件的算法可基于已有研究的網(wǎng)絡(luò)模型，選擇單一的網(wǎng)絡(luò)模型或融合多個(gè)網(wǎng)絡(luò)模型，通過(guò)數(shù)據(jù)集的訓(xùn)練來(lái)調(diào)整系數(shù)而得到最優(yōu)的模型。在設(shè)計(jì)模型時(shí)，設(shè)計(jì)人員通常要考慮模型的效率和精度，同時(shí)也要兼顧減少模型的參數(shù)和計(jì)算冗余的問題，這些均與選擇的基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)模型息息相關(guān)，比如深度學(xué)習(xí)算法中的基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)模型已有較成熟的研究，通常深層級(jí)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更利于提取豐富的圖像特征，但也伴隨參數(shù)冗余、梯度消失和訓(xùn)練復(fù)雜等缺點(diǎn)，這就決定了深層級(jí)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)并不具有普適性。因此，在病理AI軟件的實(shí)際研發(fā)中，研發(fā)者充分權(quán)衡基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)和缺點(diǎn)，結(jié)合需求分析，深度挖掘病理圖像特征，才能設(shè)計(jì)出滿足臨床用途的最優(yōu)算法。

選擇好基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)后，需通過(guò)特定數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練來(lái)調(diào)整參數(shù)，但在模型優(yōu)化過(guò)程通常會(huì)遇到過(guò)擬合和欠擬合情況，可通過(guò)數(shù)據(jù)增強(qiáng)、減小網(wǎng)絡(luò)容量、添加權(quán)重正則化、添加dropout 等技術(shù)手段防止神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過(guò)擬合，通過(guò)加大模型參數(shù)避免欠擬合[1]。

3 病理AI 軟件的算法評(píng)估

評(píng)估算法是否滿足預(yù)期目標(biāo)，需經(jīng)過(guò)充分的算法測(cè)試、驗(yàn)證與確認(rèn)活動(dòng)。構(gòu)建科學(xué)的算法評(píng)估方法應(yīng)基于充分了解產(chǎn)品算法結(jié)構(gòu)、預(yù)期目標(biāo)任務(wù)和臨床需求，可從軟件整個(gè)研發(fā)周期中的需求階段、設(shè)計(jì)階段、實(shí)現(xiàn)階段和運(yùn)行階段確立對(duì)應(yīng)的評(píng)估指標(biāo)、接受準(zhǔn)則和關(guān)鍵活動(dòng)，進(jìn)而形成每個(gè)階段的評(píng)估報(bào)告，注意測(cè)試人員應(yīng)獨(dú)立于研發(fā)人員，以保證測(cè)試的可靠性和完整性[2]。評(píng)估指標(biāo)不局限于響應(yīng)時(shí)間、精度、召回率、準(zhǔn)確率、重復(fù)性與再現(xiàn)性、時(shí)效性、靈敏度、特異度和ROC 曲線下面積，可使用單一指標(biāo)，也可組合設(shè)置指標(biāo)，最終的評(píng)估則需進(jìn)一步評(píng)審和確認(rèn)每個(gè)環(huán)節(jié)是否達(dá)到放行要求。

4 病理AI 軟件的數(shù)據(jù)集構(gòu)建

數(shù)據(jù)集是AI 軟件學(xué)習(xí)的素材，直接參與了算法模型的訓(xùn)練、優(yōu)化和最終評(píng)估階段。保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可用性、一致性和完整性是構(gòu)建數(shù)據(jù)集的基本要求。軟件研發(fā)者在構(gòu)建數(shù)據(jù)集時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注數(shù)據(jù)的來(lái)源和采集、數(shù)據(jù)標(biāo)注和質(zhì)控、數(shù)據(jù)集的構(gòu)成。

4.1 數(shù)據(jù)的來(lái)源和采集

數(shù)據(jù)的來(lái)源可影響數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。為使數(shù)據(jù)集盡可能滿足臨床預(yù)期使用各類場(chǎng)景要求，一方面從臨床用途上考慮覆蓋各類特殊及對(duì)抗性樣本，如涵蓋預(yù)期適用人群、不同部位，病灶大小、病程范圍及腫瘤類型、分化程度等；或從地理分布上考慮數(shù)據(jù)差異性，需盡可能來(lái)自不同地域和臨床機(jī)構(gòu)；另外，需從設(shè)備使用上考慮硬件兼容性，如盡可能來(lái)自不同的采集設(shè)備[3]。

規(guī)范數(shù)據(jù)的采集主要考慮數(shù)據(jù)的可用性和一致性，如數(shù)字圖像保存格式、大小等不同可影響算法性能，同時(shí)防止采集的數(shù)據(jù)出現(xiàn)不能識(shí)別或讀取的情況。數(shù)據(jù)采集過(guò)程至少保證設(shè)備采集方式（二維、三維動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)成像或掃描成像）、采集參數(shù)（如成像倍數(shù)等）、采集精度（如分辨力、信噪比）、輸出數(shù)字圖像的參數(shù)[儲(chǔ)存格式（DICOM、TIFF 等標(biāo)準(zhǔn)格式）、像素大小、對(duì)比度、壓縮因子等]的統(tǒng)一。

4.2 數(shù)據(jù)標(biāo)注和質(zhì)控

數(shù)據(jù)標(biāo)注過(guò)程是否規(guī)范將影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和一致性?？刂茦?biāo)注數(shù)據(jù)的質(zhì)量重點(diǎn)把握以下幾點(diǎn)：（1）確定統(tǒng)一的參考標(biāo)準(zhǔn)，如宮頸細(xì)胞學(xué)中的TBS分類標(biāo)準(zhǔn)、專家共識(shí)等；（2）標(biāo)準(zhǔn)化流程和規(guī)范化操作，包括具體的標(biāo)注流程、標(biāo)注人員要求、定義標(biāo)注范圍（如標(biāo)記細(xì)胞核、腺體、組織等）、特定病種標(biāo)注形式（如中心點(diǎn)標(biāo)注、細(xì)胞邊緣標(biāo)注）和確保追溯性等；（3）保證標(biāo)注團(tuán)隊(duì)的專業(yè)性，對(duì)標(biāo)注專家提出明確的閱片資質(zhì)要求，明確區(qū)分標(biāo)注、復(fù)核和仲裁人員的任務(wù)和權(quán)限，針對(duì)疑難病例樣本可考慮多人標(biāo)注，以提高數(shù)據(jù)標(biāo)注的可信度和質(zhì)量。

4.3 數(shù)據(jù)集的構(gòu)成

基于數(shù)據(jù)集在算法模型評(píng)估中的功能，需構(gòu)建訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測(cè)試集。美國(guó)FDA 起草的指南指出，制造商需適當(dāng)區(qū)分三者[4]，同時(shí)國(guó)內(nèi)發(fā)布的審評(píng)要點(diǎn)也明確各個(gè)數(shù)據(jù)集之間的樣本應(yīng)無(wú)交集[3]。因此，在實(shí)際設(shè)計(jì)研發(fā)中，研發(fā)者需采取一定的措施保證各個(gè)數(shù)據(jù)集之間的獨(dú)立性。

為避免數(shù)據(jù)偏性，各個(gè)數(shù)據(jù)集的樣本分布應(yīng)盡可能均衡，陰陽(yáng)性樣本的比例應(yīng)盡量合理。同時(shí)，各數(shù)據(jù)集的樣本量除考慮滿足算法結(jié)構(gòu)測(cè)試和預(yù)期任務(wù)外，還需考慮流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，若樣本量太少，會(huì)造成結(jié)果的偏倚和算法泛化能力的降低。另外，數(shù)據(jù)集的來(lái)源應(yīng)盡量接近臨床樣本真實(shí)情況，對(duì)來(lái)源于第三方平臺(tái)的數(shù)據(jù)要充分評(píng)估與臨床機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)的同質(zhì)性。

5 病理切片的質(zhì)量要求

病理切片的質(zhì)量是獲取高質(zhì)量標(biāo)注數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，研發(fā)者在前期策劃時(shí)應(yīng)考慮制定病理切片的質(zhì)量要求，進(jìn)而在數(shù)據(jù)采集環(huán)節(jié)嚴(yán)格控制樣本的納入和排除，控制不嚴(yán)時(shí)出現(xiàn)取材不全、染色過(guò)程結(jié)構(gòu)紋理不清晰、各組織層次不強(qiáng)、切片厚薄不一、切片封片劑過(guò)多等問題可影響后續(xù)采集圖像的質(zhì)量，造成圖像特征提取的偏差，不利于驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)化的設(shè)備采集參數(shù)，從而降低診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性。

而提高病理切片的質(zhì)量需嚴(yán)格規(guī)范制片的標(biāo)準(zhǔn)流程和質(zhì)控手段[5]，若采用市面全自動(dòng)化的染色、制片一體機(jī)，還要關(guān)注設(shè)備參數(shù)的設(shè)定和確認(rèn)。另外，上市產(chǎn)品臨床使用有相關(guān)反饋，軟件算法的性能或因染色方法（HE、巴氏等）、制片方式（模式、沉降式）等的不同存在差異。因此，在軟件研發(fā)時(shí)，盡可能驗(yàn)證不同病理切片的兼容性或根據(jù)產(chǎn)品已有的研究結(jié)果對(duì)臨床使用過(guò)程作出限制，包括在軟件中前置設(shè)定圖像匹配度要求或說(shuō)明書中明確病理切片質(zhì)量要求、染色方式和采集圖像參數(shù)統(tǒng)一等，以提高后續(xù)產(chǎn)品診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性。

6 總結(jié)與建議

AI 技術(shù)在病理診斷領(lǐng)域的應(yīng)用正在不斷探索中，AI 軟件在實(shí)際的臨床實(shí)踐中將不斷遇到疑難病例及復(fù)雜且不可預(yù)測(cè)的使用場(chǎng)景，研發(fā)者需在軟件研發(fā)階段盡可能分析多方面的影響因素，并找到相應(yīng)的策略來(lái)提高算法的性能。除本文提及因素外，研發(fā)者還可從研發(fā)新的算法模型、尋求更科學(xué)合理的算法測(cè)試方法和評(píng)估體系等方向進(jìn)行探索。另外，基于深度學(xué)習(xí)算法自適應(yīng)學(xué)習(xí)和不斷迭代的特性，還需進(jìn)一步考慮相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)安全防護(hù)設(shè)計(jì)來(lái)防止數(shù)據(jù)污染、數(shù)據(jù)投毒和對(duì)抗性樣本等對(duì)模型的攻擊，以更好保證產(chǎn)品診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性。

另外在國(guó)家層面，則可考慮進(jìn)一步加大國(guó)內(nèi)AI 技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科研投入，推進(jìn)臨床、軟件研發(fā)企業(yè)、檢測(cè)機(jī)構(gòu)和審評(píng)機(jī)構(gòu)共建高質(zhì)量可共享的大數(shù)據(jù)環(huán)境，同時(shí)加快完善國(guó)內(nèi)的AI 應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)試評(píng)價(jià)體系及產(chǎn)業(yè)的服務(wù)性政策，推動(dòng)AI 技術(shù)在病理診斷和輔助診斷方面發(fā)揮更大作用，并可持續(xù)向精準(zhǔn)醫(yī)療或疾病預(yù)防等方向發(fā)展。