康鶴遙，楊永秀，安靜，邢義涓

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病，PCOS患者在月經(jīng)異常的女性中占70%～80%，它對(duì)女性健康產(chǎn)生了各種不良影響，如月經(jīng)失調(diào)、體內(nèi)雄激素過(guò)量、心血管疾病發(fā)病率增加以及子宮內(nèi)膜惡變風(fēng)險(xiǎn)增加等[1]，尤其嚴(yán)重?fù)p害了育齡期婦女的生育功能。然而，PCOS的危害不僅局限于患者本身，還使她們的子代在胎兒期、出生后生長(zhǎng)發(fā)育各時(shí)期的健康狀態(tài)受到損害，其機(jī)制也值得引起關(guān)注和探究。本文就相關(guān)問(wèn)題的研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

一、PCOS在圍妊娠期的影響

(一)孕前影響

具有高雄激素水平的PCOS患者往往發(fā)生卵巢增大、多囊性卵巢和卵泡膜間質(zhì)增生的病理性改變[2]。一項(xiàng)關(guān)于產(chǎn)前暴露于過(guò)量雄激素對(duì)子宮影響的研究發(fā)現(xiàn)高雄激素暴露使子宮表現(xiàn)出增生的形態(tài)：子宮總厚度和子宮內(nèi)膜厚度增加、子宮腺體分布改變[3]。高雄激素還可誘導(dǎo)子宮發(fā)生氧化應(yīng)激，高胰島素也具有促炎作用[4]。卵巢和子宮的病理性變化增加了成功妊娠的難度。

(二)孕期子代經(jīng)歷的風(fēng)險(xiǎn)

1.胎盤形成受抑制：在各動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)過(guò)量的雄激素會(huì)通過(guò)不同機(jī)制最終導(dǎo)致胎盤形成受抑制和胎兒生長(zhǎng)受限。在模擬PCOS母親產(chǎn)前子宮暴露于過(guò)量雄激素的動(dòng)物模型中，觀察到胎盤功能障礙、胎盤重量減輕、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、轉(zhuǎn)錄激活因子蛋白表達(dá)增加[5]，這些改變可能導(dǎo)致關(guān)鍵的胎盤氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的激活，加上胎盤血管病變[6]，共同組成了高雄激素暴露導(dǎo)致的胎盤病理性改變，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。在另一個(gè)產(chǎn)前雄激素過(guò)量暴露動(dòng)物模型的子宮組織里發(fā)現(xiàn)了豐富表達(dá)的蛋白激酶B(AKT)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)[3]，AKT、ERK在細(xì)胞存活、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖等過(guò)程中起重要作用，它們過(guò)量表達(dá)可致胎盤絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖受到抑制，并使其凋亡略有增強(qiáng)；研究人員也發(fā)現(xiàn)雄激素過(guò)量暴露的子宮組織里細(xì)胞周期抑制劑表達(dá)增加，胎盤組織里細(xì)胞增殖相關(guān)的基因表達(dá)顯著降低[7]。

2.胎盤組織中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子下降：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)能促進(jìn)胎盤發(fā)育，足夠的BDNF水平對(duì)妊娠的正常發(fā)展至關(guān)重要。PCOS女性妊娠期胎盤絨毛中BDNF蛋白、mRNA表達(dá)水平顯著下降，這種變化與PCOS母親分娩的新生兒臍帶血中BDNF水平降低的改變相一致[7]。BDNF水平下降可能引起胎兒大腦發(fā)育異常，并增加胎兒患心血管疾病、新陳代謝綜合征和神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

3.胎盤內(nèi)分泌功能和營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)移功能受損：胎盤不僅供給胎兒發(fā)育所需要的所有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還分泌維持妊娠所需的關(guān)鍵激素。PCOS孕母胎盤中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLUT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體3(GLUT3)表達(dá)下降，人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)分泌減少[7]。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)是胎盤營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要組成部分，關(guān)鍵激素缺乏及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常將直接導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限及發(fā)育異常。

4.孕母PCOS狀態(tài)損害胎兒保護(hù)機(jī)制：有研究證實(shí)孕期性激素結(jié)合蛋白和胎盤芳香化酶的增加可防止母體雄激素水平過(guò)高，為胎兒提供一定程度的保護(hù)，而這種保護(hù)機(jī)制在PCOS孕母體內(nèi)可能受到損害，并造成胎兒生長(zhǎng)發(fā)育異常[9]。也有研究指出母體PCOS狀態(tài)與胎兒生長(zhǎng)受限沒(méi)有明顯的相關(guān)性[10]。不同研究結(jié)論可能受到諸多因素的影響，尚需更多的研究澄清。

(三)不良妊娠結(jié)局

Hart[11]觀察到PCOS孕母流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更高，她們的流產(chǎn)住院率是非PCOS孕母的2倍；另一些報(bào)道則稱二者之間并無(wú)強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[10，12]。一個(gè)基于大量樣本的人口分析[13]發(fā)現(xiàn)，PCOS孕母更易發(fā)生胎膜早破、胎盤早剝，手術(shù)分娩率更高，且更易發(fā)生母體感染。還需注意的是，一部分PCOS婦女需要誘導(dǎo)排卵才能受孕，促排卵是多胎妊娠的主要原因之一，這部分孕母發(fā)生與多胎妊娠相關(guān)的不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)則更高[14]。

二、PCOS婦女新生兒并發(fā)癥和異常生理狀態(tài)

PCOS女性的后代患先天性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中先天性心血管疾病(先心病)和泌尿生殖系統(tǒng)畸形較為常見(jiàn)[15]。一項(xiàng)關(guān)于母親PCOS和新生兒先心病之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)母親PCOS與子代某些特殊類型先心病的發(fā)生有關(guān)，與房間隔缺損[PR=1.52，95%CI(1.13，2.04)]、異常肺靜脈回流[PR=3.32，95%CI(1.22，9.05)]之間的聯(lián)系尤其顯著[16]，但與其它類型先心病可能無(wú)關(guān)；其原因包括母親糖尿病、母親肥胖、輔助生殖技術(shù)等，PCOS患者本身的低生育力也與子代出生缺陷的發(fā)病率增加有關(guān)[15]。

通過(guò)測(cè)定PCOS婦女和正常婦女的新生兒在出生時(shí)臍動(dòng)/靜脈中血清抗苗勒管激素(AMH)水平與睪酮水平，發(fā)現(xiàn)PCOS婦女的子代在出生時(shí)已經(jīng)有較高的AMH水平和睪酮水平[17]。AMH水平增高提示子代在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中可能發(fā)生性發(fā)育異常，如兩性畸形等[18]。

PCOS母親的女性嬰兒的杜波維茲評(píng)分里總分和行為分量表得分顯著較低[7]，表明PCOS母親的子代在出生時(shí)可能已經(jīng)存在某些先天性器質(zhì)性疾病、內(nèi)分泌異常甚至精神異常，并且與女性子代聯(lián)系更為密切。

三、孕期PCOS狀態(tài)對(duì)子代出生后各生長(zhǎng)發(fā)育期的影響

1.子代肥胖風(fēng)險(xiǎn)：在一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究[19]中，對(duì)4 098名母親的4 949名子代的生長(zhǎng)指標(biāo)進(jìn)行了分析后發(fā)現(xiàn)，PCOS女性的子代在3歲時(shí)的體重、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與正常女性的子代相比均無(wú)顯著性差異。然而，一項(xiàng)多變量線性回歸分析結(jié)果提示，PCOS患者孕前BMI與子代6～8歲時(shí)的BMI呈顯著正相關(guān)關(guān)系[20]；在一個(gè)大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)胎兒期暴露于大量雄激素的子代大鼠成年后體重明顯增加[21]。這些研究提示隨著子代年齡增長(zhǎng)，母體孕期PCOS狀態(tài)對(duì)子代產(chǎn)生著越來(lái)越明顯的體重增加效應(yīng)。

部分PCOS患者孕期使用了二甲雙胍，有研究發(fā)現(xiàn)她們的子代在4歲時(shí)均有較高的體重，且超重和肥胖的比例更高[22]。除了母體PCOS狀態(tài)的影響之外，可能的原因包括二甲雙胍對(duì)宮內(nèi)環(huán)境的影響、二甲雙胍相關(guān)的內(nèi)分泌異常以及二甲雙胍通過(guò)抑制線粒體呼吸鏈對(duì)子代的直接影響[23]。

2.子代內(nèi)分泌特點(diǎn)：母體PCOS狀態(tài)不僅通過(guò)改變宮內(nèi)環(huán)境使子代在胎兒期就表現(xiàn)出內(nèi)分泌異常，也持續(xù)損害子代出生后各生長(zhǎng)發(fā)育期的內(nèi)分泌健康。在綿羊PCOS模型中發(fā)現(xiàn)胎兒期暴露于過(guò)量雄激素的雌性子代(暴露組)，其胰島素敏感性低于未暴露組綿羊的雌性子代(對(duì)照組)，且這種較低的胰島素敏感性存在于整個(gè)生育期[24]，持續(xù)的胰島素代謝紊亂將進(jìn)一步造成血糖代謝紊亂。Jackson等[25]發(fā)現(xiàn)妊娠期母羊暴露于高雄激素會(huì)使胎兒胰腺β細(xì)胞凋亡增加，并使雌性子代在成年前表現(xiàn)出β細(xì)胞大小顯著增加、胰島中β細(xì)胞比例增加及胰島素分泌增加的特點(diǎn)。這種胰腺β細(xì)胞的代償性增加可能是為了克服胰島素抵抗，若成年后出現(xiàn)胰島素抵抗，則表明發(fā)揮過(guò)代償作用的β細(xì)胞正在走向衰竭[25]?？紤]到一部分PCOS婦女孕期使用了二甲雙胍，追蹤她們的子代發(fā)現(xiàn)這些兒童在8歲時(shí)已經(jīng)有了較高的血糖水平[26]。

總之，無(wú)論孕期是否使用調(diào)節(jié)胰島素抵抗的藥物，與總體研究人群相比，PCOS女性的子代更易發(fā)生胰島素和血糖代謝的紊亂。

3.子代心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)：PCOS通過(guò)多種機(jī)制影響著子代的心臟健康，使其表現(xiàn)出不同程度的心血管系統(tǒng)異常。Manti等[27]發(fā)現(xiàn)，胎兒期暴露于過(guò)量雄激素可導(dǎo)致雌性子代小鼠長(zhǎng)期處于心臟重塑的狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致左心室肥厚；參與心肌肥大的關(guān)鍵基因新候選腫瘤抑制基因SLC8A2在這些子代中表達(dá)上調(diào)，還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的活性下調(diào)。在產(chǎn)前雄激素過(guò)量暴露的模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)過(guò)量的雄激素會(huì)通過(guò)增加收縮壓和舒張壓以及降低心率對(duì)心血管功能產(chǎn)生負(fù)面影響，也發(fā)現(xiàn)腸道微生物區(qū)系的改變(與類固醇激素、不飽和短鏈脂肪酸合成相關(guān)的細(xì)菌分度增加)會(huì)影響大鼠的血壓和心臟代謝功能[21]。

Schmidt等[16]研究表明，PCOS母親的子代體內(nèi)甘油三酯濃度顯著增加，且在女性子代中更明顯；參與脂肪酸代謝和甘油三酯水解的膽固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白1(SREBP1)和脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)的表達(dá)也發(fā)生了變化，脂質(zhì)代謝異常將增加子代心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。在模擬PCOS高雄激素水平的小鼠模型[28]中發(fā)現(xiàn)抗前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)在血液、肝臟和卵巢中的異常高表達(dá)可能通過(guò)影響脂質(zhì)代謝和卵巢功能參與PCOS的發(fā)病過(guò)程，而抑制PCSK9能部分逆轉(zhuǎn)PCOS的病理進(jìn)程。

4.子代精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)：Chen等[29]研究了既往無(wú)精神病史PCOS婦女所分娩第一個(gè)子代的精神狀況，發(fā)現(xiàn)母親PCOS狀態(tài)與子代精神疾病的發(fā)生相關(guān)，包括睡眠障礙、注意力缺陷、多動(dòng)障礙、抽動(dòng)障礙、智力殘疾、自閉癥譜系障礙、精神情緒障礙以及其它行為情緒障礙，且精神疾病的發(fā)生在子代中沒(méi)有顯著的性別差異；母親BMI分層分析顯示，重度肥胖PCOS母親的子女患精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)比正常體重PCOS母親的子女高；排除圍產(chǎn)期并發(fā)癥的影響，與非PCOS母親的子代相比，PCOS母親的子代患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)仍然增加。在嚙齒動(dòng)物模型[30]中發(fā)現(xiàn)母體妊娠晚期暴露于雄激素會(huì)增加雌性子代的焦慮樣行為，而雄性子代的焦慮樣行為較少，這可能歸因于性別間杏仁核中激素受體的表達(dá)不同。

BDNF和神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)作為人體內(nèi)重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)大腦發(fā)育至關(guān)重要，二者缺乏將導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)及行為障礙[31]。如前所述，BDNF mRNA水平在PCOS母體胎盤絨毛中顯著降低，研究也發(fā)現(xiàn)胎兒臍帶血中NGF水平有所下降[7]，這對(duì)子代的神經(jīng)發(fā)育和行為活動(dòng)有長(zhǎng)期負(fù)面影響；還有研究發(fā)現(xiàn)PCOS母親的女性子代在青春期時(shí)海馬區(qū)和下丘腦區(qū)神經(jīng)元通路發(fā)生了明顯的變化[31]。不可忽視的是PCOS女性自身的精神疾病發(fā)病率就高于正常婦女，且這些精神障礙表現(xiàn)為中度到高度可遺傳[32]，在分析母體PCOS和子代精神障礙之間的聯(lián)系時(shí)可能會(huì)受到遺傳因素的干擾。此外，與母親PCOS相關(guān)的家庭、社會(huì)因素(如獲得醫(yī)療保健、尋求醫(yī)療保健的行為)也可能影響其子代是否會(huì)主動(dòng)接受精神疾病相關(guān)的診斷。所以，需要進(jìn)一步的研究將產(chǎn)前雄激素暴露對(duì)子代的影響從一些混雜因素(即遺傳和/或環(huán)境因素)中分離出來(lái)。

5.子代具有PCOS的表型傾向及生殖系統(tǒng)異常：PCOS母親的女性子代宮內(nèi)發(fā)育期間暴露于雄激素會(huì)導(dǎo)致青春期和成年期的生殖障礙、月經(jīng)不規(guī)則或無(wú)月經(jīng)周期、卵泡發(fā)育異常，并使子宮對(duì)生育相關(guān)關(guān)鍵激素的反應(yīng)減弱[33]。通過(guò)增加懷孕小鼠體內(nèi)AMH水平模擬PCOS孕婦高AMH狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)懷孕小鼠體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌驅(qū)動(dòng)的睪酮水平過(guò)高、胎盤中睪酮向雌二醇的代謝減弱，導(dǎo)致雌性胎兒雄性化，成年后表現(xiàn)出類似PCOS的生殖和神經(jīng)內(nèi)分泌表型[34]；在綿羊中進(jìn)行產(chǎn)前雄激素暴露的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組中雌性子代綿羊的卵巢形態(tài)改變，并在成年后發(fā)生排卵異常[35]。

炎癥已被證實(shí)與PCOS的發(fā)生相關(guān)，在高雄激素誘導(dǎo)的大鼠PCOS模型中，實(shí)驗(yàn)組大鼠的卵巢中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)的表達(dá)顯著高于對(duì)照組[36]；Notch信號(hào)通路在卵泡生長(zhǎng)中起重要作用，HEY2基因是參與Notch信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵基因，其在產(chǎn)前雄激素暴露的雌性子代的卵巢中表達(dá)減少，這或與雌性子代發(fā)生排卵減少或無(wú)排卵相關(guān)[37]。

以上這些通路和代謝過(guò)程的異常使子代在成年后表現(xiàn)出PCOS相關(guān)的生殖功能障礙和病理性發(fā)展[35]。進(jìn)一步研究母體PCOS對(duì)雄性子代生殖功能的影響，大鼠PCOS模型中雄性子代在生命早期就存在生殖細(xì)胞數(shù)量減少的現(xiàn)象，成年后精子數(shù)量和射精量減少，這可能是由胰島素抵抗、高脂血癥引起的[38]。

PCOS不僅關(guān)系到母體能否成功孕育子代，且持續(xù)影響子代從胎兒期到出生后生長(zhǎng)發(fā)育各階段的健康狀態(tài)。雖然PCOS孕母的女性子代發(fā)生生殖功能異常、精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于男性子代，但男性子代在這些方面的風(fēng)險(xiǎn)也同樣值得關(guān)注。追蹤其機(jī)制，巴克假說(shuō)提出兒童的健康狀態(tài)和發(fā)育情況直接受到胎兒期子宮內(nèi)環(huán)境的影響[39]；產(chǎn)前高雄激素暴露、炎癥反應(yīng)扮演了主要角色；基因水平的改變[37]和遺傳因素[15]也可能是造成長(zhǎng)期并發(fā)癥的重要原因。但不排除一些因認(rèn)知有限而未加以研究和驗(yàn)證的機(jī)制存在，因此需要在這個(gè)方向上進(jìn)行更多的臨床研究和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。綜合系統(tǒng)地分析這些具有臨床指導(dǎo)意義的研究后，我們認(rèn)為臨床工作不僅要關(guān)注PCOS作為生殖內(nèi)分泌疾病對(duì)母體產(chǎn)生的各種有害影響，更要眼光長(zhǎng)遠(yuǎn)地預(yù)見(jiàn)其子代在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中可能經(jīng)歷的各種風(fēng)險(xiǎn)。加強(qiáng)對(duì)PCOS婦女的管理和治療是第一步，其次還應(yīng)對(duì)她們的子代進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)給予有效干預(yù)。當(dāng)然，這很大程度依賴于我們臨床醫(yī)生全面的健康建議、知識(shí)普及和公眾健康意識(shí)的進(jìn)步。