楊磊 張正鳳 王大榛 婁長杰

食管癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，居全球惡性腫瘤發(fā)病率的第7位，死亡率的第6位。在中國，食管癌的死亡率位居所有瘤種死亡率的第4位[1-2]。我國90%以上食管癌的病理類型為食管鱗狀細胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)，其發(fā)病主要由吸煙和飲食過熱等引起[3]。晚期ESCC可分為局部晚期和遠處轉(zhuǎn)移不同情況，傳統(tǒng)方案治療效果欠佳[4-5]。基于近年來多項臨床研究結(jié)果及相關(guān)指南的發(fā)布，免疫治療聯(lián)合化療方案已普遍用于晚期ESCC的一線治療。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，在真實世界中缺乏關(guān)于晚期ESCC一線聯(lián)合治療研究數(shù)據(jù)的證據(jù)支持，真實世界研究(Real world study，RWS)是指醫(yī)生在實際臨床崗位上根據(jù)治療患者的真實用藥及治療效果、副作用進行統(tǒng)計分析的一種不同于隨機對照試驗的研究，它的開展地點以實際條件為真實的臨床場景，不對受試者采取嚴格的干預(yù)，可作為臨床對照研究的補充[6]，因此本研究將在真實世界中探索晚期ESCC一線化療聯(lián)合程序性細胞死亡蛋白-1(Programmed cell death-1，PD-1)抑制劑與單純化療兩種模式對比下的療效、不良反應(yīng)情況、患者的疾病緩解及進展情況，并且通過基因檢測、免疫組化和實驗室檢查結(jié)果探究患者預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性收集單中心真實世界病例資料。納入2018年1月—2020年12月期間在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診的未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期ESCC患者107例。根據(jù)治療方案分為聯(lián)合化療組(56例)和單純化療組(51例)。納入標準：(1)病理診斷為鱗癌；(2)局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移；(3)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分：0～2分；(4)有隨訪生存數(shù)據(jù)。排除標準：(1)缺乏完整病例記錄；(2)合并其他活動性腫瘤；(3)無可測量病灶。本研究方案已經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(倫理批號：KY2022-14)。

1.2 治療方案

聯(lián)合化療組：TP方案(紫杉醇+鉑類)聯(lián)合PD-1抑制劑PD-1抑制劑的選擇包括卡瑞利珠單抗(6例)、信迪利單抗(15例)、特瑞普利單抗(10例)；單純化療組：TP方案；接受至少2個化療周期。并且完成1次全身療效評價。聯(lián)合化療組中僅有11例患者檢測程序性死亡配體(Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)的表達水平，其綜合陽性評分(Combined positive score，CPS)≥1的陽性患者9例。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料 臨床資料包括患者性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、首次確診時間、病灶部位及轉(zhuǎn)移情況、實驗室檢查(血常規(guī)、肝功能、腎功能)、影像學(xué)檢查及基因檢測報告、既往放化療及手術(shù)史、腫瘤進展時間、不良事件、出院后診治情況和生存情況等。

1.3.2 療效評價標準 療效評價按照實體瘤療效評價標準1.1版進行[7]；若聯(lián)合化療組經(jīng)評估后出現(xiàn)可能假性進展情況需按照免疫治療療效評價標準再評。療效評價結(jié)果可分為完全緩解(Complete response，CR)、部分緩解(Partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)和疾病進展(Progressive disease，PD)；不良事件根據(jù)美國國立癌癥研究院通用常見不良反應(yīng)評價標準5.0版進行判定；客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為CR+PR患者的比例；疾病控制率(Disease control rate，DCR)為經(jīng)治療后獲得緩解(CR+PR)和SD的病例數(shù)占可評價例數(shù)的百分比。療效評價結(jié)果至少應(yīng)維持4周。

1.4 傾向評分匹配

采用Stata 15.0軟件進行傾向評分匹配(Propensity score matching，PSM)，應(yīng)用1∶1比例對兩組病例進行匹配，匹配容差為0.02。

1.5 隨訪

隨訪方式為電話隨訪，末次隨訪時間截至2021年10月。無進展生存期(Progression-free survival，PFS)定義為一線治療開始至疾病進展或死亡的時間。隨訪時間范圍為患者末次用藥時間至末次隨訪時間/死亡時間，中位隨訪時間為9.32個月。截止到末次隨訪時間，疾病進展情況：55例患者疾病進展或死亡，另7例患者未進展；死亡情況：38例患者死亡，24例患者存活。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)(百分數(shù))描述，組間比較采用χ2檢驗連續(xù)性校正χ2檢驗和Fisher精確檢驗；Kaplan-Meier方法用于繪制生存曲線，并通過Log-rank檢驗進行比較；Cox風(fēng)險回歸模型進行影響因素分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料分析

根據(jù)治療方案將107例晚期ESCC患者分為聯(lián)合化療組(56例)和單純化療組(51例)。在進行PSM之前，兩組患者ECOG評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，而性別、年齡、吸煙史等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。進行PSM后，共獲得62份有效病例樣本(聯(lián)合化療組31例，單純化療組31例)，兩組ECOG情況無統(tǒng)計學(xué)差異，其他情況也無統(tǒng)計學(xué)差異，表明經(jīng)過PSM控制混雜因素后，兩組病例具有良好的可比性(表1)。

表1 晚期ESCC患者的一般特征比較

2.2 療效分析

匹配后兩組療效評價結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組PR為12例、SD為18例、PD為1例，ORR為38.7%(12/31)，DCR為96.8%(30/31)。單純化療組PR為6例、SD為22例、PD為3例，ORR為19.4%(6/31)，DCR為90.3%(28/31)。兩組療效評價均無CR的患者。聯(lián)合化療組的ORR高于單純化療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.818，P=0.093)；兩組DCR比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.612)(表2)。

表2 兩組患者的療效情況分析

2.3 晚期ESCC患者PFS的影響因素分析

本研究結(jié)果達到了主要研究終點PFS，聯(lián)合化療組和單純化療組的中位PFS為11.87個月和7.70個月。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示化療方案以及ESCC患者腫瘤病灶位置與PFS相關(guān)(表3)。相對于聯(lián)合化療組，單純化療組是危險因素；對于原發(fā)病灶位置，下段為危險因素。生存曲線分析結(jié)果示聯(lián)合化療組的PFS顯著優(yōu)于單純化療組(χ2=7.235，P=0.001)(圖1)；原發(fā)腫瘤病灶部位為上中段的ESCC患者的PFS較下段ESCC患者更長(χ2=5.938，P=0.002)(圖2)。

表3 晚期ESCC患者PFS的影響因素分析

圖1 聯(lián)合化療組和單純化療組患者的PFS曲線

圖2 ESCC病灶位置為上中段和下段兩組的PFS曲線

2.4 兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)比較

兩組患者在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及免疫相關(guān)不良事件(Immune-related adverse events，irAEs)的總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討論

近年來，隨著免疫治療在惡性腫瘤中的不斷探索，發(fā)現(xiàn)免疫檢查點抑制劑對多種惡性腫瘤有效[8-9]?；贙EYNOTE-590研究、CheckMate-649研究和ESCORT-1st研究等多項研究，免疫治療展現(xiàn)出了在晚期食管癌一線治療中的重大作用[10-13]。本研究根據(jù)中國食管癌以鱗癌為主的特點，研究入組食管鱗癌患者，在用藥方面聯(lián)合化療組與單純化療組的選擇也很多樣，這樣導(dǎo)致兩組數(shù)據(jù)也可能存在一些混雜因素，應(yīng)用PSM對兩組病例進行匹配后，基線特征差異得到控制，其得出的研究結(jié)果更具有說服力，因此其真實療效數(shù)據(jù)可以為臨床醫(yī)生實際治療方案選擇提供參考。

國內(nèi)發(fā)起的一項Ⅲ期臨床試驗(ESCORT-1st)，研究結(jié)果顯示聯(lián)合化療組的總生存期為15.3個月，中位PFS為6.9個月；單純化療組的總生存期為12.0個月，中位PFS為5.6個月[13]。本研究與ESCORT-1st臨床研究相比，相較于單純化療組，聯(lián)合化療組顯示出同樣明顯的PFS延長。但本研究的聯(lián)合化療組中位PFS(11.87個月)較單純化療組(7.7個月)延長了4.17個月，與ESCORT-1st研究延長的1.3個月有所不同，這可能是因為臨床實際治療中用藥不是過于嚴格，包括化療藥物種類選擇、樣本量也與隨機對照研究有所差別，因此后期可以增加患者病例數(shù)和評價指標，以便深入研究。

關(guān)于此項研究的TRAEs數(shù)據(jù)，在查閱文獻過程中發(fā)現(xiàn)另一項關(guān)于晚期食管癌的KEYNOTE-590研究，其聯(lián)合免疫化療組的TRAEs發(fā)生率為72%[11]。將兩項研究對比發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率接近，本研究中患者的TRAEs情況均可耐受或經(jīng)治療后緩解。因此未出現(xiàn)因TRAEs而停藥的情況。而且在本研究中與單純化療組相比，聯(lián)合化療組增加PD-1抑制劑雖然出現(xiàn)irAEs或其他毒副作用，但并未影響PFS，且irAEs亦可耐受或經(jīng)藥物治療緩解，無因不良反應(yīng)而影響化療或免疫治療藥物的應(yīng)用。

研究表明，免疫治療為很多惡性腫瘤患者帶來益處，但并非所有患者均適合免疫治療[14]。因此為了尋找適合應(yīng)用免疫治療的人群，應(yīng)尋找有效的免疫療效生物標志物。PD-L1表達水平、錯配修復(fù)蛋白缺失突變或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定、腫瘤突變負荷和腫瘤浸潤性淋巴細胞均為消化道腫瘤可能預(yù)測療效的生物標志物[15-23]。本研究中因病例數(shù)經(jīng)PSM后，聯(lián)合化療組中僅有11例患者進行PD-L1表達水平的檢測，其中9例患者CPS≥1，2例患者CPS<1，數(shù)據(jù)量過少，不具有說服力，因此未進行PD-L1表達水平與應(yīng)用PD-1抑制劑治療食管鱗癌的預(yù)后是否存在相關(guān)性的統(tǒng)計分析。

綜上所述，真實世界晚期ESCC的一線治療中，根據(jù)臨床實際情況多有變化，免疫檢查點抑制劑的選擇和用藥劑量應(yīng)貼合患者實際情況，具有良好的療效和安全性。由于免疫檢查點抑制劑用于治療晚期食管癌時間尚短，因此未記錄到總生存期，但仍可為后續(xù)研究提供數(shù)據(jù)參考，期待未來開展大樣本、前瞻性隨機對照研究進一步驗證。