常 偉 王洛妍 葛 艷

糖尿病是一組以慢性高血糖為特征的復雜代謝紊亂性疾病。糖尿病的病因和發(fā)病機制目前尚不明確，主要是由胰島素分泌不足或胰島素功能障礙或兩者兼有引起的。糖尿病的早期癥狀往往不典型或不存在，患者自己往往無法察覺或忽略，到病程發(fā)展到并發(fā)心血管、腎臟、神經(jīng)等病變時，病情已很嚴重。目前，市場上的糖尿病治療藥物品種越來越多，在漫長的病程中，藥物價格和生命質(zhì)量長期影響著患者的依從性，且不同藥物的經(jīng)濟性各不相同。因此需根據(jù)患者的實際情況，并結合治療藥物的經(jīng)濟性，選擇安全、經(jīng)濟、有效的藥物來降低患者的血糖水平。本文對糖尿病治療藥物經(jīng)濟學研究進展進行如下綜述。

1 國內(nèi)外糖尿病現(xiàn)狀與經(jīng)濟負擔

根據(jù)2015年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計，以20～79 歲的成年人為統(tǒng)計范圍，全球約4.15 億人患有糖尿病[1]。2017年IDF 統(tǒng)計全球約4.25 億人患有糖尿病，其中400 萬人死于糖尿病[2]。2019年IDF統(tǒng)計全球約4.63 億人患有糖尿?。ㄏ啾?017年增加了3 800 萬），其中420 萬人死于糖尿病[3]。預計到2030年患病人數(shù)上升到5.78 億人，到2045年上升到7 億人[4]?？芍悄虿∫殉蔀槿蛐粤餍薪】祮栴}，患者呈逐年增長趨勢，死亡率也在不斷增長，影響著全球人類的健康。從全球分布來看，目前中國患病人數(shù)為1.164 億人，已成為患糖尿病人數(shù)最多的國家。有調(diào)查顯示我國從1980年開始的30年，糖尿病患病率增長率增長約為9.4%，增長較快，患者數(shù)量龐大[5]。導致我國患病人群快速增加的主要因素在于老齡化、肥胖、高血壓以及生活方式改變。2010—2013年美國糖尿病學會（American Diabetes Association,ADA）統(tǒng)計顯示我國的未診斷率并不穩(wěn)定，平均超出60%，明顯低于歐美國家，其中2013年的治療率僅有36.5%[6]?？梢娭袊媾R的糖尿病問題更嚴峻，應提高糖尿病診斷率，改善患者生命質(zhì)量。

糖尿病不僅是影響患者的健康問題，更為患者及社會帶來了醫(yī)療和經(jīng)濟負擔。糖尿病的經(jīng)濟負擔分為直接、間接與無形經(jīng)濟負擔。糖尿病的直接經(jīng)濟負擔是由疾病或并發(fā)癥帶來的直接費用或間接費用。2019年IDF 顯示全球衛(wèi)生支出10%用于糖尿?。? 600 億美元），其中美國最高，約為2 946 億美元，中國位居第二，約為1 090 億美元[7]。中國糖尿病患者最多，平均個人衛(wèi)生資源偏低，直接經(jīng)濟負擔較重。間接經(jīng)濟負擔是目前多數(shù)從社會角度以傷殘調(diào)整壽命年（disability-adjusted life years,DALYs）為指標的疾病負擔，將生命數(shù)量與質(zhì)量綜合考慮。2004年糖尿病占所有DALYs 的1.3%，2010年因糖尿病損失了0.47 億個DALYs，所占比例為1.9%，預測排名將從2014年的第19 位上升至2030年的第10 位[8-9]。無形經(jīng)濟負擔指的是患者與家屬的精神負擔。糖尿病已成為危害人類健康的主要衛(wèi)生問題，給患者和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。

2 國內(nèi)外糖尿病治療藥物經(jīng)濟學

糖尿病已經(jīng)成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題，給患者的家庭、社會乃至國家?guī)砹顺林氐慕?jīng)濟負擔。因此，有必要對糖尿病治療藥物進行經(jīng)濟學研究。藥物經(jīng)濟學的產(chǎn)生是為了使有限的醫(yī)療資源發(fā)揮最大的效益。在我國，系統(tǒng)總結糖尿病治療藥物研究進展的文獻相對較少，更多的是對某類藥物或聯(lián)合用藥的經(jīng)濟學評價。這是由于我國藥物經(jīng)濟學研究起步較晚，1993年開始研究，2000年左右逐漸開始重視藥物經(jīng)濟學研究。朱彩蓉[10]對于2004年前在研究過程中暴露的諸多問題作出總結，主要為研究目的、數(shù)據(jù)來源、試驗對照、成本計算、治療方案、成本效果、研究方法、研究人員不專業(yè)等問題。在2011年前國內(nèi)沒有藥物經(jīng)濟學評價指南，藥物經(jīng)濟學研究進展緩慢。

為了規(guī)范藥物經(jīng)濟學研究，2011年制訂了《中國藥物經(jīng)濟學評價指南（2011 版）》[11]，在2015年進行了部分修改。影響藥物經(jīng)濟學評價的兩個指標為質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years,QALYs）與增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）[12]。傳統(tǒng)的醫(yī)藥經(jīng)濟學評價采用ICER來評價結果，而效果通常采用QALYs 為指標。得到ICER 后，通過與界值比較來評判衛(wèi)生技術的經(jīng)濟性。何旭等[12]為代表的研究人員于2012—2014年參照2011 版中國指南，指出大多數(shù)的文獻缺乏對指南的具體落實，并沒有嚴格按照指南進行藥物經(jīng)濟學評價。2017年陳彥瑾[13]對我國藥物經(jīng)濟學研究作出評價，認為質(zhì)量層次不齊，有待提高。主要問題是研究人員、研究機構、研究角度、時間、成本考慮不周全，缺少部分數(shù)據(jù)（ICER 值、貼現(xiàn)計算），僅考慮單因素等問題。藥物經(jīng)濟學的研究還處于起步階段，研究者在研究過程中需要增加對評價指南的使用，規(guī)范評價研究。

與我國藥物經(jīng)濟學起步較晚相比，國外對于藥物經(jīng)濟學的研究更早。國外對衛(wèi)生經(jīng)濟學評價的重視較早，1992年澳大利亞政府發(fā)布了《藥物經(jīng)濟學評價指南》，是新藥進入醫(yī)保體系前第一個要求進行藥物經(jīng)濟學評價的國家。此后各國（英國、美國、法國等國家）相繼制定了藥物經(jīng)濟學評價指南，其應用也因國情、醫(yī)療體系、醫(yī)藥政策和政策制定者的不同而不同[14]。雖然目前藥物經(jīng)濟學指南已較為完善，但對于成本的界定、貼現(xiàn)率收集、敏感性分析、模型的選擇等仍有分歧[15]。國外對糖尿病治療藥物經(jīng)濟學研究的影響深遠，1998年英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）作為規(guī)模最大、時間最長的隨機對照糖尿病臨床研究，對糖尿病保健具有世界性影響，是2 型糖尿病治療中具有里程碑意義的研究，影響了全世界的護理標準和治療指南，為糖尿病治療藥物經(jīng)濟學評價后續(xù)發(fā)展提供了依據(jù)[16]。

3 糖尿病治療藥物的經(jīng)濟性比較

藥物是治療糖尿病的基礎，糖尿病治療藥物可分為雙胍類降糖藥、胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）、促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類）、α-葡萄糖苷酶抑制劑、新靶點藥物二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑、胰島素類共8 大類。從藥物經(jīng)濟學角度出發(fā)，合適的費用獲得最佳的治療效果，所以費用不是唯一的參考標準。其中雙胍類藥物是治療2 型糖尿病的基石，可與其他7 類聯(lián)合用藥達到更好效果，一般新型靶點藥物DPP-4 抑制劑、SGLT-2 抑制劑、GLP-1 受體激動劑這3 類與二甲雙胍聯(lián)合用藥的效果更好，不良反應發(fā)生率更低，但不一定為成本-效果比最好的方案，所以醫(yī)師在選擇治療方案時要綜合考慮方案。

3.1 雙胍類降糖藥

二甲雙胍作為雙胍類代表性降糖藥始終保持一線的地位，無論單獨使用還是聯(lián)合用藥都有良好的療效、安全性、衛(wèi)生經(jīng)濟學效益證據(jù)，以及預防心血管并發(fā)癥等方面明確的臨床證據(jù)。因此，它已成為全球防治糖尿病的重要藥物[17]。UKPDS 第51 項研究證明了二甲雙胍不僅可以節(jié)約成本，還能延長患者的生命。這個結論使得二甲雙胍逐漸成為2 型糖尿病患者尤其是超重2 型糖尿病患者的首選藥物[18]?！吨袊? 型糖尿病防治指南（2016年版）》[19]中提到2 型糖尿病首選治療藥物是二甲雙胍。若無禁忌證，二甲雙胍應一直保留在糖尿病的治療方案中。二甲雙胍可能在中短期內(nèi)節(jié)約成本，也可能在短期內(nèi)節(jié)約成本[20]。就長期而言預算影響分析顯示，通過實施二甲雙胍緩釋制劑作為二甲雙胍速釋制劑替代品，在3年內(nèi)節(jié)省了1 962 335 歐元的費用[21]。

3.2 胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）

胰島素增敏劑唑烷二酮類藥物以馬來酸羅格列酮鈉和羅格列酮鈉為例，雖然馬來酸羅格列酮鈉降低血糖效果更好，但藥物經(jīng)濟學比較，在4、8、12 周成本-效果分析結果中，馬來酸羅格列酮鈉單位效果所花費的醫(yī)療成本高于羅格列酮鈉，所以對于大多數(shù)患者而言，使用羅格列酮鈉取得成本-效果更佳[22]。將羅格列酮鈉與同為胰島素增敏劑的二甲雙胍進行藥物經(jīng)濟學比較，羅格列酮鈉相對于二甲雙孤的ICER為50 983.08 元/QALY 大于意愿支付（WTP）閾值（12 000 元/年），對于治療2 型糖尿病二甲雙胍更具成本-效果優(yōu)勢[23]。

3.3 促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類）

磺脲類是目前應用最廣泛的促胰島素分泌劑，但會出現(xiàn)低血糖不良反應。格列奈類較于磺脲類降糖藥更加安全，有效[24]。對格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲和格列美脲這5 種藥物進行藥物經(jīng)濟學評價，單獨使用格列吡嗪的經(jīng)濟性最好[25]。在聯(lián)合用藥時，研究不同磺脲類藥物與二肽基肽酶抑制劑、α-糖苷酶抑制劑、GLP-1 受體激動劑、格列奈類、噻唑烷二酮類、胰島素的經(jīng)濟學比較，結果是磺脲類藥物與二甲雙胍聯(lián)用成本-效益更佳，以格列美脲聯(lián)合二甲雙胍的經(jīng)濟性更佳。國產(chǎn)的格列美脲單用還是聯(lián)合用藥經(jīng)濟性都優(yōu)于進口格列美脲[26]。對溶解率進行比較，格列美脲聯(lián)合噻唑烷二酮類的羅格列酮療效最佳[27]。

我國兩類藥物經(jīng)濟性比較較少，加拿大研究者通過對從磺脲類降糖藥轉為瑞格列奈的患者研究表明，服用瑞格列奈的成本-效益比（2001年每QALY＜1 000 美元）高于繼續(xù)磺脲類治療[28]。由于研究中的問題或治療組之間缺乏統(tǒng)計學上的顯著差異，分析結果存在一定的差距。到目前為止，還沒有對瑞格列奈進行前瞻性經(jīng)濟分析與設計的臨床試驗。此外，所有的分析都是在美國或加拿大進行的，由于成本、臨床實踐等因素的不同，各國的經(jīng)濟分析難以一概而論[28]。

3.4 α-葡萄糖苷酶抑制劑

最常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑有阿卡波糖和米格列醇。阿卡波糖是臨床上廣泛用于治療糖尿病的藥物，能有效地控制患者的血糖，并明顯提高胰島素的敏感性。在2 型糖尿病的治療中，國產(chǎn)阿卡波糖的藥物經(jīng)濟學價值高于進口阿卡波糖，是一種經(jīng)濟、有效的治療方法，可作為2 型糖尿病首選治療方案[29]。服用國產(chǎn)阿卡波糖治療后空腹血糖及餐后2 h 血糖比服用進口的更低，不良反應發(fā)生率更低，總成本對比分析，國產(chǎn)組總成本明顯低于進口組，國產(chǎn)阿卡波糖適合大多數(shù)患者使用[30]。另一α-葡萄糖苷酶抑制劑米格列醇降低空腹血糖、餐后2 h 血糖及糖化血紅蛋白療效的C/E(C 為直接成本)均低于阿卡波糖，說明產(chǎn)生相同的治療效果，米格列醇的治療成本更低，經(jīng)濟性更好。因此，對于2 型糖尿病初期患者而言，使用米格列醇相比于阿卡波糖是一種更好的選擇[31]。

3.5 DPP-4 抑制劑

不同類別的降糖藥物聯(lián)合使用比單一藥物的最大劑量更能有效降低血糖水平，DPP-4 以葡萄糖依賴的方式發(fā)揮雙重降糖作用。作為新型治療藥物之一，DPP-4 抑制劑與其他藥物聯(lián)用增加了治療費用[32]。DPP-4 抑制劑主要用于治療2 型糖尿病，可降低餐后2 h 胰島素和血糖水平，雖降低未治療患者的糖化血紅蛋白方面效果不如二甲雙胍，但減少了對胃腸道的刺激性，其中DPP-4 抑制劑的效果比較顯示，使用西他列汀糖化血紅蛋白降幅最高[33]。以維格列汀為例的DPP-4 抑制劑與磺脲類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮這4 類常見降糖藥比較，在治療時對體重有益，低血糖等不良反應發(fā)生率也較低[34]。此外，由于胰島素在控制血糖方面的重要性，兩者之間不宜直接進行經(jīng)濟性比較。傳統(tǒng)藥物的不良反應、GLP-1 受體激動劑類似物注射的不便性和DPP-4抑制劑可以控制并發(fā)癥帶來的額外費用，為DPP-4抑制劑帶來優(yōu)勢，尤其是DPP-4 抑制劑對不良反應的作用受到重視，其提高了QALYs，成為具有經(jīng)濟性的選擇[35-36]。這也增加了DPP-4 抑制劑發(fā)展的可能性，因此認為DPP-4 抑制劑在未來的發(fā)展會更有前景，不良反應更少，價格更低，對糖尿病的治療產(chǎn)生更為深遠的影響。

3.6 GLP-1 受體激動劑

目前，與腸促胰素相關的藥物有DPP-4 抑制劑和GLP-1 受體激動劑兩大類，所以研究兩者藥物經(jīng)濟學的研究較多。GLP-1 受體激動劑治療2 型糖尿病效果優(yōu)于DPP-4 抑制劑，治療后血糖能得到更好的控制[37]，不但能明顯改善患者的各項血糖指標，且安全性較高[38]。張殷然[39]以我國不同DPP-4 抑制劑與GLP-1 受體激動劑的實際藥品價格作為成本指標進行短期經(jīng)濟性評價，對這兩類藥物做出的總結較為具體。研究結果顯示，GLP-1 受體激動劑雖然臨床療效更好，但藥費更高，相比DPP-4 抑制劑并不具備明顯經(jīng)濟性，例如利拉魯肽較維格列汀多獲得1%糖化血紅蛋白的健康效果需多支付1 904.22 元。患者治療后不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，而GLP-1 受體激動劑需皮下注射給藥，每天需注射1～2 次，部分患者可能會出現(xiàn)注射部位紅腫等現(xiàn)象，影響依從性，且價格昂貴，使其臨床使用受限[40]。與胰島素、噻唑烷二酮類和磺脲類藥物相比，在大多數(shù)綜述研究中，較新的抗糖尿病藥物被發(fā)現(xiàn)具有成本-效益[41]。

3.7 SGLT-2 抑制劑

SGLT-2 抑制劑通過抑制腎臟重吸收達到降糖作用，同時有降低血壓、減輕體重等作用。達格列凈作為國內(nèi)首個上市SGLT-2 抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)達格列凈與格列美脲相比較提高了1.01 QALYs，節(jié)省了49 065 元人民幣的成本[34]。在單用二甲雙胍治療2 型糖尿病不理想時，使用達格列凈聯(lián)合二甲雙胍比磺脲類降糖藥或DPP-4 抑制劑聯(lián)合二甲雙胍以QALY為指標的健康產(chǎn)出結果更高，綜合成本-效果達格列凈組的ICER 低于各國意愿支付閾值，有更好的經(jīng)濟性優(yōu)勢[42]。5 mg 達格列凈聯(lián)合二甲雙胍ICER 為41 259.17 元/QALY，與10 mg 相比更具成本-效用優(yōu)勢[43]。達格列凈如果進入醫(yī)保，到2022年藥品費用醫(yī)療保險基金總支出將會不斷增加，不良事件醫(yī)療保險基金總支出將會不斷減少，最終將節(jié)省未來的藥品費用醫(yī)療保險基金總支出[44]。表明達格列凈具有良好的應用前景，在我國2 型糖尿病患者較多的背景下，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍可能成為未來在聯(lián)合治療2 型糖尿病時的重要選擇。

3.8 胰島素類降糖藥

作為第一個基因工程藥物，胰島素從1921年被發(fā)現(xiàn)距今已99年，對于1 型糖尿病患者只能使用胰島素進行治療，30%～40%的2 型糖尿病患者最終需要使用胰島素，可見其在糖尿病治療中的作用無可替代[45]。但由于胰島素單支劑量大，且重復注射，若使用不規(guī)范時會發(fā)生低血糖，因此需要很高的依從性和使用規(guī)范性。有研究發(fā)現(xiàn)胰島素泵持續(xù)皮下輸注比多次皮下注射在短期并不占優(yōu)勢，在長期治療中已證明能有效控制血糖水平，減少長期治療帶來的并發(fā)癥，更具成本-效用比和ICER[46]。胰島素中地特胰島素、甘精胰島素和中性魚精蛋白鋅胰島素3 種，綜合考慮其成本和療效，若是進行長期的胰島素治療，3 種胰島素的優(yōu)先順序為首選地特胰島素，其次甘精胰島素，最后魚精蛋白鋅胰島素[47]。

4 展望

中國已成為糖尿病流行最為廣泛的國家，面對沉重的衛(wèi)生經(jīng)濟負擔，對于糖尿病及其并發(fā)癥的治療應展開經(jīng)濟學評價，醫(yī)師在擬訂治療方案時需要綜合考慮有效、安全、經(jīng)濟的方案，節(jié)省衛(wèi)生支出為患者延續(xù)生命，并提高患者生命質(zhì)量。目前傳統(tǒng)的降糖藥以二甲雙胍為代表，與傳統(tǒng)降糖藥聯(lián)合或與新型降糖藥聯(lián)合均較為安全、經(jīng)濟、有效，而新型降糖藥成本較高，療效一般比傳統(tǒng)藥物好，且不良反應低，未來發(fā)展可在制造成本上進行研究，為新型降糖藥發(fā)展提供更大空間。