張 亮 黃 海 喬小磊 趙大勇 陸 琳 高登璐 王 宇 李 奎 薛云麗,*

痔瘡是直腸末端黏膜下和肛管皮膚下靜脈叢淤血、擴張、屈曲所形成的柔軟靜脈團，是臨床上最常見的肛腸疾病之一[1-2]。痔瘡的主要癥狀及體征是肛門疼痛墜脹、反復發(fā)作的便血、肛門腫物、便秘、肛周潮濕、瘙癢等。痔瘡患者長期慢性便血可引起貧血；脫出物不能回納則出現嵌頓導致疼痛加重；痔瘡刺激肛門周圍皮膚致分泌物增多，引起肛周濕疹，表現為瘙癢難忍；痔瘡可引起和加重便秘，而便秘可引發(fā)胃腸動力障礙、心絞痛、腦卒中及精神異常等慢性疾病。一項研究結果顯示我國肛腸疾病患病率為50.10%，痔瘡患病率為49.14%，其中痔瘡患病人數占所有肛腸疾病患病人數的98.09%[3]。

槐芩軟膏是國家食品藥品監(jiān)督管理局批準生產的中藥6 類新藥，主要成分為槐角（炒）、赤芍、牡丹皮、當歸、防風、枳殼、黃芩、制川烏，具有清熱止血、消腫止痛功效，用于Ⅰ、Ⅱ期內痔或混合痔兼有內痔Ⅰ、Ⅱ期濕熱下注證，癥見便血、墜痛、局部不適、痔核脫垂。本品于2004年9月經國家食品藥品監(jiān)督管理局批準進行了Ⅱ、Ⅲ期臨床研究[4]。研究結果顯示槐芩軟膏治療內痔濕熱下注證療效顯著且安全性高。本研究從中國醫(yī)療支付方的角度，以目前市場上治療痔瘡的常用中藥品種復方片仔癀痔瘡軟膏作為比較對象，對槐芩軟膏治療內痔進行藥物經濟學評價，為臨床決策，以及國家醫(yī)保目錄的動態(tài)調整和專利藥談判提供一定參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究基于在33 個臨床單位開展的Ⅳ期臨床試驗，隨機選擇1 000 例受試者，對照藥物為目前治療Ⅰ、Ⅱ期內痔的主流藥品之一復方片仔癀痔瘡軟膏，1∶1 隨機分為槐芩軟膏組和復方片仔癀痔瘡軟膏組。

納入標準：1）符合西醫(yī)內痔、混合痔診斷標準[5]，內痔分期為Ⅰ、Ⅱ期，以便血為主要癥狀；2）符合中醫(yī)濕熱下注證辨證標準[6]；3）年齡在18～75 歲；4）自愿參加并簽署了知情同意書。排除標準：1）哺乳期、妊娠期或3 個月內準備妊娠；2）過敏體質及對研究藥物成分過敏；3）合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神疾??；4）明顯排便障礙；5）合并其他肛門疾病并影響本病療效，如肛管直腸腫瘤、肛裂等；6）正在參加其他臨床試驗或近3 個月內參加過其他臨床試驗；7）研究者認為不適宜參與試驗。

1.2 經濟學評價模型

本研究分別選用便血、疼痛、肛門不適、痔黏膜4 個癥狀療效的總顯效率作為效果指標進行成本-效果分析，其中總顯效率=顯效率+臨床痊愈率。同時對1 000 例受試者，使用普適性量表五水平歐洲五維健康量表（EQ-5D-5L）測量了受試者的生命質量，根據中國的積分效用體系[7]，將其轉化為效用值，并以此為基礎，開展成本-效用分析。

本研究采用決策樹模型來模擬內痔（濕熱下注證）患者使用槐芩軟膏或片仔癀痔瘡軟膏后的疾病進展和治療情況。模型結構參考已發(fā)表文獻[8]。內痔（濕熱下注證）患者有兩種治療藥物可供選擇：使用槐芩軟膏（以下簡稱“槐芩軟膏組”）或使用復方片仔癀痔瘡軟膏（以下簡稱“片仔癀組”）來進行治療。治療結果根據臨床療效總顯效率來確定。所有入組患者均采取門診治療，研究時長為用藥療程7 d。見圖1。

圖1 決策樹模型結構

1.3 評價方法

1.3.1 成本-效果分析本研究效果指標分別選用了便血、疼痛、肛門不適、痔黏膜4 個癥狀療效的總顯效率，并對兩組的平均治療成本進行計算，從而計算增量成本-效果比[9]，來評價兩組的經濟性。本研究僅計算直接醫(yī)療成本，包括藥品成本、門診診察成本、實驗室檢查成本以及非顯效患者癥狀改善成本，暫不考慮不良反應成本。

1）藥品成本 本研究通過查詢藥智網，槐芩軟膏在各省最新的中標價格為105 元/盒。復方片仔癀痔瘡軟膏為OTC 藥品，其最新零售價格為59.80 元/支。根據試驗規(guī)定的用法用量，計算復方片仔癀痔瘡軟膏療程費用。槐芩軟膏組與片仔癀組療程費用見表1。

表1 槐芩軟膏組與片仔癀組療程費用

2）門診及實驗室等檢查成本 由于兩種研究藥物均為外用藥物，門診處方即可獲得，因此本研究還納入了其他門診成本，包括門診診察費用、實驗室等檢查成本。根據公式：門診診察費用=門診診察單價×療程內診療次數、實驗室等檢查成本=∑實驗室等各項檢查項目單價×療程內檢查次數計算得門診診察費用、實驗室等檢查成本。門診診察費、實驗室等檢查費用單價來源于醫(yī)療機構抽樣數據，為抽樣地區(qū)平均門診診察單價和實驗室檢查項目單價。療程內診察次數和實驗室等檢查次數根據臨床試驗獲得。門診診察費為12.76 元，實驗室檢查費用合計為91.69 元。見表2。

表2 門診診察和實驗室檢查費用

對于非顯效患者，在使用槐芩軟膏或者復方片仔癀痔瘡軟膏后，其癥狀沒有得到明顯改善，需要進一步治療痔瘡，改善癥狀。本研究假設治療后非顯效患者會進行一次門診訪視，并繼續(xù)采用原治療方案進行再次治療，治療1 個療程。在使用槐芩軟膏或復方片仔癀痔瘡軟膏后各組的癥狀改善費用見表3，單項癥狀的改善費用見表4。

表3 非顯效患者癥狀改善費用(元)

表4 單項癥狀改善費用(元)

1.3.2 成本-效用分析常用的效用指標為質量調整生命年（quality-adjusted Life Years,QALYs），常用的評級指標為增量成本-效用比。本研究的效用數據來源于臨床試驗研究，試驗采用EQ-5D-5L 對1 000 例受試者經槐芩軟膏組或片仔癀組治療后進行了生命質量調查，并采用中國效用積分體系轉換至效用值[7]。便血、疼痛、肛門不適和痔黏膜的轉換效用值結果如下表5。

表5 患者效用值

1.3.3 敏感性分析本研究將對槐芩軟膏組和片仔癀組的藥品成本、門診診察費用、實驗室檢查費用、非顯效狀態(tài)癥狀改善成本、各指標的總顯效概率參數上下變動20%，獲得單因素敏感性分析的參數值，并繪制龍卷風圖來展示單因素敏感性分析的結果。在概率敏感性分析部分，本研究將采用二階蒙特卡洛模擬進行10 000 次迭代抽樣進行概率敏感性分析，預估在3 倍人均國內生產總值（gross domestic product,GDP）水平下，槐芩軟膏組具有成本-效果優(yōu)勢的概率。

1.3.4 療效參數本研究療效參數來源于槐芩軟膏與復方片仔癀痔瘡軟膏的臨床試驗數據。臨床主要療效指標有便血、疼痛、肛門不適、痔黏膜，采用最后一次隨訪時的顯效率（%）=（顯效例數+臨床痊愈例數）/總例數×100%作為結果評價指標。

癥狀療效評定標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則2002》[10]《22 個專業(yè)95 個病種中醫(yī)診療方案，2010》[11]制定。1）便血：臨床痊愈，便血停止；顯效，便血癥狀量化程度降低2 個等級；有效，便血癥狀量化程度降低1 個等級；無效，未減少。2）疼痛：臨床痊愈，疼痛消失，視覺模擬評分法（VAS）評分為0 分；顯效，明顯減輕，疼痛癥狀量化程度降低2 個等級；有效，有所緩解，疼痛癥狀量化程度降低1 個等級；無效，無改善。3）肛門不適：臨床痊愈，肛門不適癥狀消失；顯效，明顯減輕，肛門不適癥狀量化程度降低2 個等級；有效，有所緩解，肛門不適癥狀量化程度降低1 個等級；無效，無好轉。4）痔黏膜：臨床痊愈，痔黏膜恢復正?；蜉p度纖維化；顯效，痔黏膜癥狀量化程度降低2 個等級；有效，痔黏膜癥狀量化程度降低1 個等級；無效，未好轉。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0 軟件分析，安全性選用安全性數據集進行分析，療效分析分別選用全分析集和符合方案集的數據進行分析。

2 結果

2.1 療效比較

槐芩軟膏組療效較片仔癀組在便血、疼痛、肛 門不適、痔黏膜改善方面更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 槐芩軟膏組和片仔癀組療效比較[例(%)]

2.2 成本-效果分析

分別以便血、疼痛、肛門不適和痔黏膜為主要結果指標時，與片仔癀組相比，槐芩軟膏組費用分別降低26.07 元、63.98 元、45.48 元、40.22 元，顯效率分別提高7.34%、21.71%、14.55%、11.96%，槐芩軟膏組均具有成本-效果優(yōu)勢。見表7。

表7 槐芩軟膏組和片仔癀組成本-效果比較

2.3 成本-效用分析

分別以便血、疼痛、肛門不適、痔黏膜為主要結果指標，結合槐芩軟膏組與片仔癀組成本、質量調整生命天（QALDs）、質量調整生命年（QALYs）指標，進行成本-效用分析。與片仔癀組相比，槐芩軟膏組費用分別降低26.07 元、63.98 元、45.48 元、40.22元，分別可以多獲得0.06、0.16、0.12、0.05 QALDs，還分別可多獲得0.000 16、0.000 44、0.000 34、0.000 12 QALYs，槐芩軟膏組具有成本-效用優(yōu)勢。見表8。

表8 槐芩軟膏組和片仔癀組成本-效用比較

2.4 敏感性分析

2.4.1 單因素敏感性分析本研究在基礎分析的結果之上，對槐芩軟膏組和片仔癀組的藥品成本、門診診察費用、實驗室檢查費用、非顯效狀態(tài)癥狀改善成本、便血/疼痛/肛門不適/痔黏膜顯效概率進行單因素敏感性分析，變動幅度為±20%，其中顯效概率的最高值取100%。當以便血為主要結果指標時，結果顯示，對兩組成本差值影響較大的前4 個因素分別是片仔癀組的藥品成本、槐芩軟膏組的藥品成本、片仔癀組和槐芩軟膏組便血顯效的概率（圖2）。當以疼痛為主要結果指標時，結果顯示，對兩組成本差值影響較大的前4 個因素分別是片仔癀組的藥品成本、槐芩軟膏組的藥品成本、片仔癀組和槐芩軟膏組疼痛顯效的概率（圖3）。當以肛門不適為主要結果指標時，結果顯示，對ICER 影響較大的前4 個因素分別是片仔癀組的藥品成本、槐芩軟膏組的藥品成本、槐芩軟膏組和片仔癀組肛門不適顯效的概率（圖4）。當以痔黏膜為主要結果指標時，結果顯示，對ICER 影響較大的前3 個因素分別是片仔癀組的藥品成本、槐芩軟膏組的藥品成本、槐芩軟膏組痔黏膜顯效的概率（圖5）。

圖2 單因素敏感性分析龍卷風圖-便血

圖3 單因素敏感性分析龍卷風圖-疼痛

圖4 單因素敏感性分析龍卷風圖-肛門不適

圖5 單因素敏感性分析龍卷風圖-痔黏膜

2.4.2 概率敏感性分析當研究中有多個不確定性參數時，每個參數的分布及各參數之間的關系可能比較復雜難以用單因素敏感性分析進行處理，因此需要采用概率敏感性分析來模擬多個因素同時變化時，不同單位健康產出意愿支付值下研究方案經濟的概率。本研究主要對臨床數據、成本數據、效用數據進行了概率敏感性分析。

在閾值為3 倍全國人均GDP 水平下，分別以便血、疼痛、肛門不適、痔黏膜為結果指標時，槐芩軟膏組具有成本-效用優(yōu)勢的概率分別為66.81%、75.74%、80.08%、65.63%，概率敏感性分析結果見圖6～9。

圖6 閾值為3 倍全國人均GDP 時ICUR 概率分布 散點圖-便血

3 討論

一項于2013—2014年開展的對我國大陸地區(qū)21 個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）城市居民常見肛腸疾病流行病學調查結果顯示，城市居民肛腸疾病患病率為51.14%，其中以痔瘡的患病率最高，占50.28%[12]。一項對上海市奉賢區(qū)5 個農村社區(qū)18～80 歲居民的流行病學調查結果顯示，痔瘡的總患病率為40.27%，其中男性32.30%，女性46.22%，女性患病率明顯高于男性[13]。寧夏地區(qū)痔瘡總患病率為52.4%[14]。而基于奧地利人群的研究結果顯示在2008—2009年參加結直腸癌篩查全民健康計劃的成年人中，38.93%患有痔瘡[15]。韓國患者自報的痔瘡總患病率為14.4%，經醫(yī)生診斷的痔瘡總患病率為7.2%[16]。美國的流行病學調查結果顯示，痔瘡的患病率為4%～55%，每年就診人數接近400 萬，45～65 歲人群患痔瘡的風險最高[17]。在美國痔瘡是第三常見的門診胃腸道疾病診斷，每年有近400 萬的痔瘡患者于門診和急診科就診，造成了巨大的經濟損失和個人痛苦[18]。2014年，140 萬的美國痔瘡患者花費了7.70 億美元，包括3.22 億美元的醫(yī)師費用報銷、3.61 億美元的門診設施消耗報銷和8 800 萬美元的處方藥報銷。痔瘡 是韓國成年人最常見的肛門疾病[19]。韓國國民健康保險公司報道，痔瘡手術是第二常見的手術，約22 萬人在2012年接受了手術來治療痔瘡，在國民健康保險公司報銷中占有很大比例，總計1 823 億韓元[17]。痔瘡的治療目的重在消除、減輕癥狀。消除痔瘡的癥狀較改變痔瘡的大小更具有意義，應將痔瘡的癥狀（如便血、疼痛等）的消除和減輕視為評價治療效果的標準。

圖7 閾值為3 倍全國人均GDP 時ICUR 概率分布 散點圖-疼痛

圖8 閾值為3 倍全國人均GDP 時ICUR 概率分布 散點圖-肛門不適

圖9 閾值為3 倍全國人均GDP 時ICUR 概率分布 散點圖-痔黏膜

從成本-效果分析結果來看，當以便血為主要結果指標時，與片仔癀組相比，費用低26.07 元，顯效率高7.34%，槐芩軟膏組具有成本-效果優(yōu)勢。當以疼痛為主要結果指標時，與片仔癀組相比，槐芩軟膏組費用低63.98 元，顯效率高21.71%，槐芩軟膏組具有成本-效果優(yōu)勢。當以肛門不適為主要結果指標時，與片仔癀組相比，槐芩軟膏組費用低45.48 元，顯效率高14.55%，槐芩軟膏組具有成本-效果優(yōu)勢。當以痔黏膜為主要結果指標時，與片仔癀組相比，槐芩軟膏組費用低40.22 元，顯效率高11.96%，槐芩軟膏組具有成本-效果優(yōu)勢。綜上，與片仔癀組相比，槐芩軟膏組的成本更低、效果更好。

從成本-效用分析結果來看，當以便血為主要結果指標時，與片仔癀組相比，槐芩軟膏組費用低26.07 元，且可以多獲得0.06 QALDs，增量QALYs 為0.000 16，槐芩軟膏組具有成本-效用優(yōu)勢。當以疼痛為主要結果指標時，與片仔癀組相比，槐芩軟膏組費用低63.98 元，且可以多獲得0.16 QALDs，增量QALYs 為0.000 44，槐芩軟膏組具有成本-效用優(yōu)勢。當以肛門不適為主要結果指標時，與片仔癀組相比，槐芩軟膏組費用低45.58 元，且可以多獲得0.12 QALDs，增量QALYs為0.000 34，槐芩軟膏組具有成本-效用優(yōu)勢。當以痔黏膜為主要結果指標時，與片仔癀組相比，槐芩軟膏組費用低40.22 元，且可以多獲得0.05 QALDs，增量QALYs 為0.000 12，槐芩軟膏組具有成本-效用優(yōu)勢。與片仔癀組相比，槐芩軟膏組的成本更低，且可以多獲得0.05～0.06 QALDs，因此槐芩軟膏是優(yōu)勢方案。

從單因素敏感性分析結果來看，對兩組成本差值影響較大的前4 個因素分別是片仔癀組的藥品成本、槐芩軟膏組的藥品成本、槐芩軟膏組和片仔癀組顯效的概率。從概率敏感性分析結果來看，在閾值為3 倍全國人均GDP 水平下，槐芩軟膏組具有成本-效用優(yōu)勢的概率在65.63%～80.08%。

綜上所述，與片仔癀組相比，槐芩軟膏組的成本更低、效果更好，因此槐芩軟膏是優(yōu)勢方案。