張永鎮(zhèn) 韓新強(qiáng) 趙夢鵬 王文明

我國人口結(jié)構(gòu)趨向老齡化,相對(duì)高危的老齡化人群對(duì)糖尿病的重視程度不夠,生活水平的提高以及我國的民族文化等因素均導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病率逐年增長。據(jù)統(tǒng)計(jì),中國大陸成年人群中約有超過1.1 億糖尿病患者［1,2］。糖尿病患者受周圍神經(jīng)病變及雙下肢動(dòng)脈供血不足的影響,足部皮膚容易出現(xiàn)潰瘍,一旦治療延誤,極易合并感染,久治不愈,嚴(yán)重影響此類患者的生活質(zhì)量。另外,高昂的醫(yī)療費(fèi)用也給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。最新研究［4,5］數(shù)據(jù)表明,我國50 歲以上的糖尿病患者在病情發(fā)展后期并發(fā)糖尿病足(diabetic foot,DF)的幾率高達(dá)8.1%；世界上每1 分鐘就有3 例糖尿病患者因此而截肢。

內(nèi)科保守治療采取的血糖控制、全身應(yīng)用抗生素、改善循環(huán)以及局部潰瘍傷口換藥等措施不能有效改善病變區(qū)血流動(dòng)力學(xué)的異常,治療效果不佳［6］；而外科手術(shù)治療創(chuàng)傷大,加上此類患者多合并心、腦血管疾病,術(shù)后并發(fā)癥較多,風(fēng)險(xiǎn)較高,尤其對(duì)于膝下動(dòng)脈的處理效果欠佳；介入腔內(nèi)治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快及安全性高的特點(diǎn),可明顯改善患者的術(shù)后生活質(zhì)量,是治療糖尿病足的首選方式。但也有文獻(xiàn)［7］報(bào)道,介入術(shù)后若不采取預(yù)防措施,6 個(gè)月血管再狹窄的發(fā)生率高達(dá)30%,并且二次介入手術(shù)的效果欠佳。近年來,對(duì)糖尿病足的處理趨向于綜合治療,以血管介入為主的多學(xué)科綜合治療技術(shù)有著病死率低、并發(fā)癥少、血管再狹窄率低等優(yōu)點(diǎn),在糖尿病足的治療方面顯示出獨(dú)特優(yōu)勢。本文就糖尿病足的介入綜合治療進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析,通過對(duì)比臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得最佳治療方案。

1 血管再狹窄的主要危險(xiǎn)因素

1.1 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指細(xì)胞內(nèi)氧自由基(如,活性氧、活性氮)供給失衡而引起氧化損傷,損害組織細(xì)胞的正常功能的生理和病理反應(yīng)。介入治療過程中,導(dǎo)管、導(dǎo)絲等進(jìn)出血管均會(huì)造成不同程度的細(xì)胞損傷,致使氧化應(yīng)激標(biāo)志物如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase,iNOS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)等含量在短期內(nèi)升高。國內(nèi)外均有研究［8,9］證實(shí),糖尿病足患者行介入治療會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷致其功能紊亂,直接刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖,加速已經(jīng)開通血管的再度狹窄；損傷的細(xì)胞將產(chǎn)生并蓄積大量活性氧化應(yīng)激物質(zhì),這將導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)亢進(jìn)和抗氧化能力降低,進(jìn)而刺激細(xì)胞凋亡,引起相關(guān)神經(jīng)和微血管損壞,高血糖狀態(tài)同樣加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激。張浩等［10］研究發(fā)現(xiàn),糖尿病足患者的氧化應(yīng)激水平明顯升高會(huì)導(dǎo)致信號(hào)傳遞通路中斷,引起內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。糖尿病足患者在介入手術(shù)前后可應(yīng)用抗氧化應(yīng)激藥物,如噻唑烷二酮類(thiazolidinedione,TZDs)、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)等,以期改善遠(yuǎn)期預(yù)后,降低已開通血管再狹窄的發(fā)生率。

1.2 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) VEGF 可特異性增加血管通透性、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等,是微血管病變的關(guān)鍵因子。VEGF 與其受體Fit-1 協(xié)同作用可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,進(jìn)而促進(jìn)毛細(xì)血管管腔的形成,增加血管的通透性,刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生蛋白和其他的小分子物質(zhì),直接刺激血管平滑肌細(xì)胞增值,加速血管再狹窄的發(fā)生［11］。

1.3 糖脂代謝指標(biāo) 由于基礎(chǔ)病的存在,糖尿病足患者代謝水平失衡,血流動(dòng)力學(xué)改變,加速了血管壁的再狹窄。其中,總膽固醇(total cholesterol,TC)水平升高是介入術(shù)后血管再狹窄的高危險(xiǎn)因素。李湘等［12］研究發(fā)現(xiàn),糖尿病足患者行介入手術(shù)前后TC、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、MDA 的濃度與血管再狹窄呈正相關(guān)。多因素Logistic 回歸分析顯示,高TC是導(dǎo)致糖尿病足患者術(shù)后血管再狹窄的唯一危險(xiǎn)因素,余宏建等［13］、蘇榮斌等［14］研究也證實(shí)了這一結(jié)論。因此,對(duì)于糖尿病足患者進(jìn)行介入治療后,要嚴(yán)格低糖低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食,改變生活習(xí)慣,控制患者機(jī)體的TC 水平,降低血管再狹窄發(fā)生。

2 介入聯(lián)合多學(xué)科綜合治療方法

2.1 高壓氧(hyperbaric oxygen,HBO)聯(lián)合介入治療最新的糖尿病足介入綜合診治臨床指南［15］中推薦HBO 可以作為促進(jìn)開放創(chuàng)面愈合的有效輔助治療。HBO 治療通過提高糖尿病足患者組織氧分壓、增大有效血氧彌散距離和面積,促進(jìn)氧氣與機(jī)體組織物理溶解,提高血氧含量及氧儲(chǔ)備,可有效地改善患肢閉塞血管遠(yuǎn)端組織的缺氧狀態(tài)［16］。HBO 治療后患肢周圍血管明顯舒張,毛細(xì)血管阻力降低,促進(jìn)了受損血管外組織滲液的重吸收,減輕了損傷的周圍神經(jīng)組織的水腫,有利于促進(jìn)糖尿病足潰瘍的愈合。

HBO 不但對(duì)中度缺血潰瘍創(chuàng)面的愈合效果較好［15］,對(duì)于預(yù)防糖尿病足介入術(shù)后再狹窄亦有臨床價(jià)值。張紹梅等［17］研究發(fā)現(xiàn),觀察組(介入治療+HBO)治療6 個(gè)月后血清VEGF 及其受體Fh-1 水平明顯低于對(duì)照組(介入治療),且觀察組血清抗氧化超氧陰離子自由基活力(Anti-2-)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平明顯高于術(shù)前,MDA 和總一氧化氮酶(nitric oxide synthase,NOS)水平明顯低于術(shù)前,以上變化均有效降低了血管再狹窄的幾率。但兩組患者基礎(chǔ)用藥(阿司匹林、前列素E1、甲鈷胺等)種類多,實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否受其影響有待研究,并且HBO 治療環(huán)境要求高,每次治療需依托于設(shè)有高壓氧倉的醫(yī)療機(jī)構(gòu),耗用資源多,同時(shí)由于個(gè)體差異及操作等原因容易引起氧中毒和氣壓性損傷,存在一定的風(fēng)險(xiǎn)性。

2.2 負(fù)壓封閉引流術(shù)(vacuum sealing drainage,VSD)聯(lián)合介入治療 VSD 是通過創(chuàng)面與環(huán)境的負(fù)壓隔離,避免交叉感染,通過生物半透膜和負(fù)壓裝置［18］,持續(xù)的負(fù)壓吸引,可有效促進(jìn)液化壞死組織和創(chuàng)面分泌物加速滲出,有利于創(chuàng)面愈合及組織修復(fù)。通過保障創(chuàng)面皮膚汗腺的正常分泌,以實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面的清創(chuàng)工作,最大程度上降低了污染的危險(xiǎn)系數(shù),具有較高的治療有效率,對(duì)預(yù)防介入術(shù)后遠(yuǎn)期再狹窄亦有幫助。黃智勇等［19］研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組(介入+VSD 組)總有效率優(yōu)于單純介入組和VSD 組(96.7% VS 76.7%、96.7% VS 63.3%,P＜0.05),復(fù)發(fā)率低于介入組和VSD 組(3.3% VS 53.3%、3.3% VS 20.0%,P＜0.05)。但該療法需要患者長期臥床,加之糖尿病病史,容易出現(xiàn)壓瘡、墜積性肺炎及肌肉萎縮等并發(fā)癥,需要加強(qiáng)護(hù)理及預(yù)防工作。

2.3 自體外周血干細(xì)胞局部注射聯(lián)合介入治療 外周血干細(xì)胞在一定條件下直接分化為血管細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞,分泌血管生成因子,促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成。將干細(xì)胞輸注與腔內(nèi)治療技術(shù)聯(lián)合的綜合治療方法經(jīng)過大量的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)證明可有效改善患者下肢血液循環(huán)［20-22］。

高雪等［23］研究表明,干細(xì)胞源性新生血管量及其供給組織的持久有效的血流灌注量是主導(dǎo)和完善缺血組織二次血流重建效應(yīng)的主要生物學(xué)機(jī)制。張會(huì)峰等［24］認(rèn)為,人體自身的骨髓干細(xì)胞和外周血干細(xì)胞移植在治療糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞癥時(shí),獲得的療效基本無差異。顧露等［25］研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組(介入+自體外周血干細(xì)胞移植)術(shù)后1 年經(jīng)皮氧分壓(transcutaneous oxygen pressure,TcPO2)與跛行距離均明顯高于對(duì)照組(介入治療),患者術(shù)后生活質(zhì)量提高。由于患者自身因素的影響,提取干細(xì)胞相對(duì)困難,且治療費(fèi)用相對(duì)昂貴,臨床推廣存在一定局限性。

2.4 中西醫(yī)結(jié)合治療 《內(nèi)經(jīng)》曰：“脈道以通,血?dú)饽诵小?、“疏其血?dú)?令其通暢”。即傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“血瘀證”是介入術(shù)后再狹窄的的主要因素,因此活血化瘀是其治療原則,主要有內(nèi)服和外洗兩種方式。崔玉志［26］研究發(fā)現(xiàn),觀察組(介入+低分子肝素鈣+蛭芪膠囊)再狹窄率和出血率均低于對(duì)照組(介入+低分子肝素鈣)(3.33% VS 30.00%、6.67% VS 20.00%,P＜0.05)。說明蛭芪膠囊的使用不但能有效預(yù)防介入術(shù)后再狹窄,而且在出血風(fēng)險(xiǎn)方面要優(yōu)于單純使用低分子肝素鈣,具有抗血栓及溶栓的功效。

外洗則以中藥沐足為主,劉文導(dǎo)等［27］研究發(fā)現(xiàn),在常規(guī)腔內(nèi)治療的基礎(chǔ)上,治療組中藥內(nèi)服配合沐足(大黃、烏梅、五倍子),對(duì)照組常規(guī)處理,治療組治愈率、總有效率均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05),再狹窄率明顯降低(P＜O.05)。由于糖尿病足患者容易并發(fā)周圍神經(jīng)的病變,四肢感覺敏感度降低,在沐足時(shí)容易出現(xiàn)水溫高而患者不自知,從而引起燙傷甚至感染等病變。中西醫(yī)結(jié)合療法既快速解決患者下肢的缺血,又運(yùn)用中藥益氣活血法能夠有效減少糖尿病足術(shù)后再狹窄發(fā)生的幾率。該法為新興診療方案,尚需加大宣傳力度及對(duì)相關(guān)臨床醫(yī)生的培養(yǎng)。

3 血管腔內(nèi)介入技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用

3.1 斑塊旋切術(shù)(debulking atherectomy,DA)聯(lián)合藥物涂層球囊(drug-coated balloon,DCB) 過去對(duì)糖尿病足下肢動(dòng)脈的介入治療主要有球囊擴(kuò)張及金屬支架植入,雖近期可有效改善患肢缺血癥狀,但相關(guān)研究［28-30］報(bào)道,糖尿病足患者經(jīng)球囊擴(kuò)張術(shù)后1 年再狹窄率可達(dá)50%,對(duì)長段病變行球囊擴(kuò)張并金屬支架植入術(shù)后更容易出現(xiàn)血管內(nèi)膜增生,血管再狹窄幾率增加。隨著醫(yī)學(xué)及醫(yī)療器械的發(fā)展,DA 因其可直接消除斑塊,使血管內(nèi)充分減容,癥狀緩解立桿見影,被廣泛應(yīng)用于臨床,但DA 技術(shù)可刺激內(nèi)膜增生并繼發(fā)動(dòng)脈血栓形成,是再狹窄和(或)閉塞的危險(xiǎn)因素［29,31］。DCB 利用球囊表面的抗炎、抗增殖藥物直接接觸動(dòng)脈管壁,抑制內(nèi)膜增生,預(yù)防腔內(nèi)再狹窄的發(fā)生［32,33］。但單獨(dú)行DCB 治療仍存在血管腔回縮及動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)。DA與DCB 聯(lián)合可起到優(yōu)勢互補(bǔ)的作用,姜國忠等［34］研究發(fā)現(xiàn),觀察組(DA 聯(lián)合DCB)術(shù)后12 個(gè)月行走距離明顯長于對(duì)照組(普通球囊擴(kuò)張聯(lián)合支架植入)；吳斐等［32］研究證實(shí),DA 聯(lián)合DCB 術(shù)后患者術(shù)后 6、12 個(gè)月靶血管一期通暢率分別達(dá)到 84.37%、68.75%。雖然DA 聯(lián)合DCB 預(yù)防再狹窄有效,但DCB 是否影響患者的遠(yuǎn)期病死率目前尚存在爭議［35,36］。

3.2 經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)聯(lián)合經(jīng)皮動(dòng)脈穿刺導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)(port-catheter system,PCS) 糖尿病足介入治療后常規(guī)用藥如阿司匹林、貝前列素鈉等對(duì)預(yù)防中遠(yuǎn)期血管的再狹窄效果欠佳,其主要原因是藥物的耐受量及半衰期等限制因素難以在特定部位維持持續(xù)有效的劑量。經(jīng)皮動(dòng)脈穿刺導(dǎo)管PCS 通過經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈,利用導(dǎo)絲導(dǎo)引將導(dǎo)管遠(yuǎn)端置于靶血管附近,將導(dǎo)管近端與埋置于下腹壁的藥盒相連,進(jìn)行持續(xù)性動(dòng)脈灌注化療,實(shí)現(xiàn)靶器官局部持續(xù)高濃度給藥。王東盛等［37］研究發(fā)現(xiàn),通過PCS 持續(xù)輸注凱時(shí)、丹參等藥物擴(kuò)張血管,不但能起到抑制血小板聚集、刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogenactivator,t-PA)溶栓［38］的作用,還能抗血管痙攣、減輕細(xì)胞氧化損傷,從而改善組織血液供應(yīng)。

PTA 聯(lián)合PCS 進(jìn)一步改善糖尿病足患者下肢局部血液循環(huán),可有效預(yù)防介入術(shù)后再狹窄；但PCS 技術(shù)易出現(xiàn)氣胸、血腫、化療藥物滲漏、導(dǎo)管移位、動(dòng)脈栓塞、藥盒皮膚感染及傷口愈合延遲等并發(fā)癥,該療法仍然處于初步探索階段。

4 小結(jié)

糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,若處理不當(dāng)會(huì)嚴(yán)重致殘甚至截肢、死亡,已然成為一個(gè)急需解決的公共衛(wèi)生問題。傳統(tǒng)療法由于存在種種問題已被摒棄,PTA 能有效使病變的血管再通,為缺血性糖尿病足的創(chuàng)面愈合及下肢保全贏得機(jī)會(huì)；但隨著時(shí)間的延長,仍面臨血管再狹窄及癥狀反復(fù)等問題。糖尿病患者血糖調(diào)控及合理飲食是預(yù)防糖尿病足術(shù)后血管再狹窄的關(guān)鍵,常規(guī)介入術(shù)后輔以多種手段綜合治療方案對(duì)預(yù)防血管再狹窄、提高遠(yuǎn)期通暢率臨床效果明顯。但其仍然存在一定問題,尚需臨床綜合考慮患者自身情況制定相應(yīng)的診療方案。