李佳怡 郭媛媛 毛柳英 陳華

藥品綜合評價是圍繞藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性等方面進(jìn)行定性、定量數(shù)據(jù)整合分析。它是促進(jìn)藥品回歸臨床價值的基礎(chǔ)性工作,是鞏固完善基本藥物制度的重要措施,是健全藥品供應(yīng)保障制度的具體要求［1］。隨著社會大眾對中藥的逐漸認(rèn)可和中成藥在臨床更加廣泛地使用,探索并建立完善公認(rèn)的中醫(yī)藥綜合評價方法體系有著十分重要的意義。開展中成藥的臨床綜合評價,是完善國家藥物政策,指導(dǎo)藥品遴選,促進(jìn)科學(xué)、合理、安全用藥的有效保障。正骨水由九龍川、木香、海風(fēng)藤、土鱉蟲、豆豉姜、大皂角、香加皮、莪術(shù)、買麻藤、過江龍、香樟、徐長卿、降香、兩面針、碎骨木、羊耳菊、虎杖、五味藤、千斤拔、朱砂根、橫經(jīng)席、穿壁風(fēng)、鷹不撲、草烏、薄荷腦、樟腦共26 種中藥組成,具有活血祛瘀,舒筋活絡(luò),消腫止痛的功效,用于跌打扭傷,骨折脫位以及體育運(yùn)動前后消除疲勞。臨床上可用于各種跌打扭傷、骨折、脫臼,消除各種體育運(yùn)動前后的疲勞,對傷后風(fēng)濕痛癥等均有較好療效。本研究參考《中國藥品綜合評價指南參考大綱(第二版)》［2］,以中成藥正骨水為例進(jìn)行包括有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、質(zhì)量、依從性等8 個方面的綜合評價,以期為正骨水的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 有效性評價

1.1 藥理作用及其機(jī)制研究

1.1.1 有效成分的藥理作用 正骨水由九龍川、木香、海風(fēng)藤、土鱉蟲、豆豉姜、大皂角、香加皮、莪術(shù)、買麻藤、過江龍、香樟、徐長卿、降香、兩面針、碎骨木、羊耳菊、虎杖、五味藤、千斤拔、朱砂根、橫經(jīng)席、穿壁風(fēng)、鷹不撲、草烏、薄荷腦、樟腦共26 種中藥組成。

買麻藤所含化學(xué)成分有芪類、生物堿類、揮發(fā)油類、黃酮類等其他化合物?，F(xiàn)代藥理研究表明,試管內(nèi)的買麻藤100%煎劑對甲型鏈球菌等多種細(xì)菌都有不同程度的抑制作用,其有效成分有平喘作用,還具有抗過敏抗炎及抗蛇毒作用［3］,此外,還對心血管系統(tǒng)有影響［4］。海風(fēng)藤,味辛、苦,微溫,歸肝經(jīng),熱板法、棉球肉芽法等建立的炎癥和疼痛模型實驗顯示海風(fēng)藤正丁醇提取物有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用,其發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕作用是通過上調(diào)滑膜組織IκB、下調(diào)滑膜組織核因子κB(NF-κB)、IκK的表達(dá)來實現(xiàn)［5］。木香味辛、苦,溫,歸脾、胃、大腸、三焦、膽經(jīng),具有芳香健胃、行氣止痛之功效,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,木香除具有解除平滑肌痙攣、降壓、抗菌等作用,在抗癌、免疫、抗炎等方面也具有一定的活性［6］。

方中以買麻藤、廣西海風(fēng)藤活血散瘀,續(xù)筋接骨,祛風(fēng)除濕,消腫止痛,共為方中之君藥；以徐長卿、降香、碎骨木、羊耳菊、五味藤、鷹不撲、朱砂根、橫經(jīng)席、豆豉姜、香加皮、土鱉蟲、大皂角、莪術(shù)、過江龍、香樟、兩面針、虎杖、千斤拔、穿壁風(fēng)、九龍川、木香、草烏等能舒筋活絡(luò),祛風(fēng)除濕,消腫止痛,強(qiáng)壯筋骨,促進(jìn)骨痂生長,共為方中之臣藥；以薄荷腦、樟腦祛風(fēng)除濕,消腫止痛,滲透力強(qiáng),共為方中之佐使藥。全方相輔相成,氣血、經(jīng)絡(luò)、筋骨同調(diào),共奏活血祛瘀,舒筋活絡(luò),消腫止痛之功。

1.1.2 正骨水全方的藥理效應(yīng)及作用機(jī)制 正骨水可促進(jìn)局部血液循環(huán),加快新陳代謝對受損傷組織的細(xì)胞和滲出物吸收排除,促使骨折部位的成骨細(xì)胞生長,加速骨折的痊愈等作用。

動物試驗結(jié)果表明,正骨水對骨折有促進(jìn)愈合作用,并能促進(jìn)淤血吸收,對外擊傷引起的淤血水腫也有明顯的治療作用,對角叉菜膠引起的炎癥也有明顯的抗炎作用,對醋酸引起的疼痛也有鎮(zhèn)痛作用,提示正骨水具有活血、散淤、接骨、消炎、止痛等功效。

1.2 適應(yīng)證

1.2.1 說明書適應(yīng)證有效性研究 正骨水適應(yīng)證為跌打扭傷,骨折脫位以及體育運(yùn)動前后消除疲勞。中醫(yī)：活血祛瘀,舒筋活絡(luò),消腫止痛。

上市前的臨床研究及驗證：正骨水原名駁骨水,系陳善文先生于1951 年獻(xiàn)出的祖?zhèn)鞯蛎胤?1953 年經(jīng)廣西衛(wèi)生廳批準(zhǔn),1954 年批量生產(chǎn)。為驗證正骨水的功效及考察對人體的安全性,由廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院牽頭,于2000 年對正骨水進(jìn)行了臨床試驗。

臨床試驗共觀察了500 例患者,其中急性扭挫傷250 例,給藥方法：用藥棉蘸藥液適量輕搽患處,搓揉,3 次/d(早、中、晚),療程為5 d；外傷性骨折250 例,給藥方法：用藥液浸濕棉墊(以棉墊浸濕為度),濕敷患處1 h,3 次/d,療程為4 周。

結(jié)果顯示,正骨水治療急性扭挫傷臨床痊愈率為68.4%,顯效率為26.0%,總有效率為98.4%；治療外傷性骨折臨床痊愈率為64.0%,顯效率為28.0%,總有效率為97.2%。在臨床觀察期間未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)及毒副作用。

1.2.2 超適應(yīng)證用藥說明書 正骨水臨床上常用于治療跌打扭傷、骨折脫位以及消除體育運(yùn)動前后的疲勞。此外,還有一些超說明書用法。有文獻(xiàn)報道正骨水可用于預(yù)防凍瘡［10］；黃國燕［11］將正骨水用于減輕化療外滲后的疼痛,發(fā)現(xiàn)正骨水能有效減輕患者化療外滲后的疼痛。李真等［12］將正骨水用于治療輸液后靜脈炎,發(fā)現(xiàn)療效較好；楊福勤等［13］將正骨水用于治療麻風(fēng)潰瘍,發(fā)現(xiàn)其療效較好。

2 安全性評價

藥品安全性評價包括藥品概況和藥品安全性信息兩部分。

2.1 藥品概況

2.1.1 藥學(xué)部分 正骨水為外用酊劑,其每次使用劑量不能準(zhǔn)確計算。用法用量為用藥棉蘸藥液輕搽患處；重癥者用藥液濕透藥棉敷患處1 h,2～3 次/d。本品每1 ml相當(dāng)于飲片1.08 g,含薄荷腦57.7 mg、樟腦57.7 mg。規(guī)格為每瓶裝12 ml、30 ml、45 ml 或88 ml。

2.1.2 企業(yè)部分 藥品生產(chǎn)廠家為廣西玉林制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司,正骨水中使用的中藥,草烏為道地藥材,其他藥味均為適宜產(chǎn)區(qū)。所購買的藥材均非源于GAP 基地,本公司具有中藥飲片資質(zhì),采購原藥材,經(jīng)凈制、切片、炮制等工序后進(jìn)行投料生產(chǎn)；原藥材購進(jìn)、使用均有記錄。

2.2 藥品安全性信息

2.2.1 藥品上市前的安全性信息

2.2.1.1 原料藥的安全性 據(jù)調(diào)查,正骨水中的原材料部分具有毒性。馮曉明［14］發(fā)現(xiàn)草烏具有腎毒性。此外,王呈諭等［15］發(fā)現(xiàn)虎杖具有肝細(xì)胞毒性。

2.2.1.2 毒理學(xué)研究 急性毒性試驗：取大鼠并分為完整皮膚組和破損皮膚組。用正骨水進(jìn)行了皮膚給藥的急性毒性試驗,結(jié)果大鼠在24 h 內(nèi)接觸正骨水原液達(dá)15 ml/kg(如按人每次用量1 ml,3 次/d 計,則相當(dāng)于臨床每日用量的300 倍),大鼠一般活動、食欲、精神、大小便等均未見異常,體重未見下降,也未見動物死亡。表明正骨水皮膚用藥無明顯急性毒性表現(xiàn)。

長期毒性試驗：取SD 大鼠為試驗對象,分為高劑量組、中劑量組、低劑量組,并分別通過皮膚給予劑量為5、2.5、1.25 ml/kg 原液的正骨水(如按人每次用量1 ml,3 次/d 計,則相當(dāng)于臨床每日用量的100、50、25 倍),連續(xù)皮膚給藥91 d,觀察動物的一般狀況、血液學(xué)指標(biāo)、血液生化指標(biāo)、臟體系數(shù)、組織病理學(xué)等。結(jié)果顯示正骨水高劑量組、中劑量組、低劑量組在以上各觀測指標(biāo)與空白對照組及溶媒對照組比較,均未見有明顯的異常改變。大鼠長期毒性試驗結(jié)果表明,按擬定的臨床劑量、給藥途徑和療程應(yīng)用正骨水應(yīng)是安全的。

除此之外,對正骨水進(jìn)行了家兔皮膚刺激試驗及豚鼠皮膚過敏試驗。家兔皮膚刺激性試驗表明,正骨水對正常皮膚無刺激性反應(yīng),與溶媒對照組比較,正骨水對破損皮膚未見刺激性增強(qiáng)。但實驗中破損皮膚單次或多次接觸正骨水均見動物有抖背反應(yīng),出現(xiàn)痂皮下出血,提示應(yīng)避免破損皮膚傷口直接接觸正骨水。豚鼠皮膚過敏性試驗未見有皮膚過敏性反應(yīng)。

2.2.1.3 上市前臨床研究的安全性評價 驗證正骨水的功效及考查對人體的安全性,由國家藥品臨床研究基地廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院牽頭,根據(jù)《新藥審批辦法》和參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》,廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、廣西玉林市中醫(yī)院、廣西玉林市骨科醫(yī)院等5 家醫(yī)院聯(lián)合,于2000 年5～11 月對正骨水進(jìn)行了臨床試驗,共觀察了500 例。結(jié)果顯示,正骨水治療急性扭挫傷臨床痊愈率為68.4%、顯效率為26.0%、總有效率為98.4%；治療外傷性骨折臨床痊愈率為64.0%、顯效率為28.0%,總有效率為97.2%。

研究對近410 例患者進(jìn)行了血、尿常規(guī)及心、肝、腎功能檢查,均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)和毒副作用,提示本品臨床使用安全可靠。觀察也發(fā)現(xiàn)有15 例患者出現(xiàn)了接觸性皮炎,提示正骨水中具有致敏成分存在,故過敏體質(zhì)患者在使用時應(yīng)加以注意。

研究結(jié)果表明,正骨水外用對骨折有促進(jìn)愈合作用,同時能促進(jìn)瘀血吸收,對外力擊傷、撞傷、急性扭挫傷所引起的瘀血水腫療效顯著、證據(jù)充分,且安全可靠。

2.2.2 藥品上市后的不良事件及不良反應(yīng) 正骨水為外用制劑,1990 年曾有文獻(xiàn)報道一例用藥差錯事件：誤內(nèi)服?；颊邽?0 歲男性,誤內(nèi)服外用正骨水8～10 ml,服后明顯頭昏、輕微頭痛、口舌麻木,約1 h 后出現(xiàn)心悸,無嘔吐、暈厥及昏迷。既往無心臟病。查體：意識清楚、血壓正常15/9 kPa(112/66 mm Hg,1 mm Hg=0.133 kPa),瞳孔無改變,雙肺清,心界不大,心率為110 次/min,無雜音,聞及早搏8～12 次/min,腹部陰性。心電圖提示竇性心動過速、頻發(fā)交界性早搏、偶發(fā)室性早搏、電軸不偏。心肌酶學(xué)正常。經(jīng)住院部洗胃、輸液利尿,輔以極化液、肌苷針、維生素C 等靜脈滴注治療；未用抗心律失常藥。密切觀察2 d 后心電圖為竇性早搏、偶發(fā)房性早搏、室性早搏,1 周后心電圖正常,自覺癥狀消失出院。

3 經(jīng)濟(jì)性評價

藥物的綜合評價除了考慮其有效性與安全性外,還需要考慮藥物的經(jīng)濟(jì)性。本研究將正骨水與同類藥品治療費(fèi)用進(jìn)行對比。藥品單價來源于北京招標(biāo)網(wǎng)(bidcenter.com.cn)檢索到的最新藥品中標(biāo)價格。

正骨水與同類藥品治療費(fèi)用對比：正骨水為外用酊劑,其每次使用劑量不能準(zhǔn)確計算。根據(jù)北京招標(biāo)網(wǎng)最新中標(biāo)價格可知,正骨水的價格為37 元,其規(guī)格為88 ml,折合0.42 元/ml。根據(jù)《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(簡稱《醫(yī)保目錄》)和《國家基本藥物目錄》(簡稱《基藥目錄》),本研究分別選取云南白藥氣霧劑、正紅花油、跌打萬花油和展筋活血散與其進(jìn)行對比。正骨水0.42 元/ml,云南白藥氣霧劑0.35 元/g,正紅花油0.50 元/ml,跌打萬花油0.44 元/ml,展筋活血散0.27 元/mg。見表1。正骨水雖然總價格較高,但均價略低,經(jīng)濟(jì)性較高。此外,目前尚未有關(guān)于正骨水經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的相關(guān)文獻(xiàn)報道。

表1 藥品費(fèi)用

4 質(zhì)量評價

4.1 質(zhì)量控制

4.1.1 原材料的質(zhì)量控制 正骨水中使用的草烏為道地藥材,九龍川、木香、海風(fēng)藤、土鱉蟲、豆豉姜、莪術(shù)、兩面針等25 味藥均來自適宜產(chǎn)區(qū),所購買的中藥材均非源于GAP 基地。但該公司具有中藥飲片資質(zhì),其原料藥的購進(jìn)、使用均有記錄,且原料藥均經(jīng)凈制、切片、炮制等一系列工序后才進(jìn)行投料生產(chǎn)。

4.1.2 藥品的質(zhì)量控制 公司占地面積33.34 萬平方米,擁有4 個生產(chǎn)車間和1 個生產(chǎn)基地及機(jī)修、質(zhì)檢、辦公樓等相關(guān)配套設(shè)施,擁有良好的技術(shù)裝備,主要設(shè)備近千臺(套),其中國外引進(jìn)的先進(jìn)設(shè)備50 臺(套),是國內(nèi)同行業(yè)中引進(jìn)技術(shù)和設(shè)備最早、最多的企業(yè)之一。在引進(jìn)技術(shù)裝備的同時,對公司現(xiàn)有質(zhì)檢大樓進(jìn)行精密儀器室改擴(kuò)建,不斷滿足產(chǎn)品進(jìn)行新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化建設(shè)的需要。

公司在仁厚縣設(shè)立了生產(chǎn)基地,目前建設(shè)了中藥前處理及提取車間并投入使用,引進(jìn)具有國內(nèi)先進(jìn)的自動化中藥提取濃縮備,顯著提高生產(chǎn)效率。藥渣自動收集處理,大量減少人工操作。通過智能化自動化的生產(chǎn)設(shè)備實現(xiàn)生產(chǎn)管理智能化、信息化,進(jìn)一步提升公司的信息化管理水平。

玉林制藥集團(tuán)的生產(chǎn)設(shè)備較為先進(jìn),人員配備齊全。該公司質(zhì)量管理部門QC 組共22 人,均為相關(guān)專業(yè)本科及以上學(xué)歷,其中執(zhí)業(yè)藥師15 人,高級工程師2 人。各個檢驗室的人員配備齊全,均能勝任質(zhì)量檢驗的工作。

質(zhì)量控制實驗室布局合理,功能齊全,其中設(shè)有微生物限度實驗室、理化室、天平室、精密儀器室、留樣觀察室等。檢驗儀器有電子天平、紅外光譜儀、雙光束紫外可見分光光度計、分析天平、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計、原子熒光分光光度計、薄層色譜掃描儀、奧林巴斯顯微鏡、穩(wěn)定性試驗箱、消解儀、浮游空氣菌采樣器、激光塵埃粒子計數(shù)器等設(shè)備。所有儀器均有使用、維修、校驗記錄,并有專人負(fù)責(zé)保養(yǎng)；標(biāo)準(zhǔn)品、對照品、檢定菌、滴定液有專人負(fù)責(zé)保管和發(fā)放。質(zhì)量控制實驗室在廣西區(qū)屬于先進(jìn)水平,能滿足藥品生產(chǎn)全過程的物料、中間產(chǎn)品、成品的檢測要求。

廣西玉林制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司于2019 年8 月再次通過2010 年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)認(rèn)證,中藥前處理和提取車間于2016 年9 月通過2010 年版GMP 認(rèn)證。公司亦接受美國FDA 檢查和澳大利亞TGA 檢查。最近一次美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)現(xiàn)場檢查時間是2016 年9 月。2018 年12 月通過澳大利亞藥物管理局(TGA)認(rèn)證檢查并獲得澳大利亞衛(wèi)生部食品藥品監(jiān)督局頒布的GMP 證書,是公司連續(xù)10 次通過TGA 認(rèn)證。

4.1.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 正骨水的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為《中國藥典》2020 年版一部,檢驗項目有：性狀、鑒別(降香、丹皮酚、兩面針、樟腦、薄荷腦)、乙醇量、含量測定(揮發(fā)油、丹皮酚)、裝量、微生物限度。

4.1.4 藥品保存 正骨水的貯藏條件為：密封,置陰涼處。該公司在溫度(30±2)℃,相對濕度(RH)：(65±5)條件下對本品進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察,考察結(jié)果穩(wěn)定。

4.2 質(zhì)量抽查 正骨水于2018～2020 年被多家單位進(jìn)行抽查。2018 年,正骨水分別被玉林市藥監(jiān)局、廣西區(qū)藥檢所和貴州省安順市藥檢所進(jìn)行抽查,其批號分別為1806114、1807160、1808192、1807155、1808219、213205,抽查結(jié)果均為合格。2019 年,其分別被廣西區(qū)藥檢所、揭陽市藥檢所進(jìn)行抽查,其批號分別為1905103、1902052、1905098、213270,其抽查結(jié)果均為合格。2020 年,其分別被廣西區(qū)藥檢所、南寧市藥檢所、柳州市質(zhì)量檢驗檢測研究中心、蘭州市藥檢所抽查,其生產(chǎn)批號分別為1910133、2006060、2007096、1807177、1801008、1803075,其抽查結(jié)果均為合格。

在3 年的日常監(jiān)督跟蹤檢查中,玉林市藥監(jiān)局于2018 年4 月4日和2019 年7月5日發(fā)現(xiàn)其具有一般缺陷,令其整改。2018 年3 月28 日、2020 年4 月8 日和2020 年7 月7 日的檢查結(jié)果均為合格。

5 依從性評價

藥品的依從性主要從影響患者用藥依從性因素和影響醫(yī)務(wù)人員給藥依從性因素兩方面進(jìn)行評價。

5.1 影響患者用藥依從性的因素 影響患者用藥順應(yīng)性的因素包括藥物的劑型、計量單位、外觀性狀、包裝、用藥方法難易程度、療程、價格、不良反應(yīng)、起效快慢、藥品說明書、用藥期間限制條件及注意事項、藥品廣告、供應(yīng)是否充足、是否導(dǎo)致成癮、有無特殊攜帶與保存條件、藥品方便攜帶程度等方面內(nèi)容。

正骨水為外用酊劑,藥物起效快,生物利用度高,不良反應(yīng)明確且輕微；使用方便,易于攜帶；該藥品為OTC 產(chǎn)品,醫(yī)院藥房和零售藥店均可購買,不短缺,無季節(jié)性供應(yīng)特點；藥品說明書簡潔清晰,通俗易懂,從而能增加患者的用藥依從性。

在2017 年做的正骨水消費(fèi)者調(diào)研中,在市場大眾消費(fèi)者中,有26%的消費(fèi)者認(rèn)知玉林正骨水；在外用鎮(zhèn)痛藥消費(fèi)者中,有51%的消費(fèi)者認(rèn)知玉林正骨水。在調(diào)研時間過去6 個月有24%的消費(fèi)者曾經(jīng)購買過玉林正骨水,最近一次購買玉林正骨水比例是15%,采用指數(shù)達(dá)到64%。2016年正骨水由國家衛(wèi)計委(現(xiàn)衛(wèi)健委)直屬《健康報》社和《大眾健康》雜志聯(lián)合主辦的第12 屆百姓安全合理用藥調(diào)查與促進(jìn)活動正式發(fā)布“百姓合理用藥安全目錄”。

目前未查詢到直接評價患者使用正骨水依從性研究的文獻(xiàn)報道。

5.2 影響醫(yī)務(wù)人員給藥依從性的因素 影響醫(yī)務(wù)人員給藥依從性的因素包括藥名、療效、給藥間隔、用藥禁忌、不良反應(yīng)、藥物作用個體差異、藥物相互作用、對患者的培訓(xùn)、用藥監(jiān)測、配置難易程度、藥師給藥難易程度、藥品儲存條件、高風(fēng)險藥品、隨訪和復(fù)查周期、其他技術(shù)和管理要求、醫(yī)療保險報銷限制、宣傳與促銷、藥品說明書、藥師醫(yī)生獲得藥品信息程度、政策的影響程度等內(nèi)容。

正骨水臨床療效確切,安全性較高,其不良反應(yīng)較輕微；藥物使用方便,無需按特殊給藥時間發(fā)藥或配制；藥品有明確的用藥禁忌：孕婦禁用、血虛無瘀者禁用；該藥為醫(yī)保乙類,價格合理；藥品包裝體積小、無需冰箱保存、質(zhì)量穩(wěn)定、有效期48 個月,從而增加醫(yī)護(hù)人員的用藥依從性。

目前未查詢到直接評價醫(yī)護(hù)人員使用正骨水依從性研究的文獻(xiàn)報道。

6 信息服務(wù)評價

6.1 法定的藥品信息評價 法定的藥品信息包括藥品說明書、藥品標(biāo)簽和包裝的信息。

藥品說明書是藥品情況說明重要來源之一,也是醫(yī)師、藥師、護(hù)師和患者治療用藥時的科學(xué)依據(jù),是選用藥品的法定指南。規(guī)范的說明書和標(biāo)簽對臨床安全合理用藥具有十分重要的意義。本小節(jié)參照《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》［16］、《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則》、《藥品包裝、標(biāo)簽規(guī)范細(xì)則(暫行)》［17］、《中國藥品綜合評價指南參考大綱(第二版)》等規(guī)定對正骨水的法定藥品信息進(jìn)行評價。

6.1.1 說明書規(guī)范性評價 正骨水說明書為國家語言文字工作委員會公布的規(guī)范化漢字,文字清晰易辨,標(biāo)識清楚醒目,無印字脫落或者粘貼不牢等現(xiàn)象,沒有以粘貼、剪切、涂改等方式進(jìn)行修改或者補(bǔ)充,符合規(guī)定要求。

說明書中的藥品名稱“正骨水”符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的藥品通用名稱和商品名稱的命名原則,并與藥品批準(zhǔn)證明文件的內(nèi)容一致。名稱在說明書上三分之一范圍,位置顯著、突出；字體、字號和顏色均符合要求。

正骨水為OTC 產(chǎn)品,OTC 說明書中包含藥品名稱(包括通用名稱、漢語拼音)、成份、性狀、功能主治、規(guī)格、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、藥物相互作用、貯藏、包裝、有效期、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號、說明書修訂日期、生產(chǎn)企業(yè)等,各條目內(nèi)容規(guī)范且文字表述容易理解。該說明書雖都包含藥品安全性、有效性相關(guān)的結(jié)論信息,但沒有重要的科學(xué)數(shù)據(jù)支撐,應(yīng)予以補(bǔ)充。

正骨水的藥品說明書由國家FDA 予以核準(zhǔn),其修改日期為2007 年3 月21 日。OTC 說明書只標(biāo)識了說明書修訂日期,該說明書更新時間距今14 年以上,時效性可能偏低,應(yīng)適當(dāng)予以更新。

6.1.2 藥品標(biāo)簽、包裝規(guī)范性評價 正骨水的內(nèi)標(biāo)簽包含藥品通用名稱、規(guī)格、用法用量、產(chǎn)品批號、有效期、生產(chǎn)企業(yè)等內(nèi)容、外標(biāo)簽包含了說明書中的大多數(shù)主要內(nèi)容,符合要求。內(nèi)外標(biāo)簽沒有超出說明書的范圍,沒有暗示療效、誤導(dǎo)使用和不適當(dāng)宣傳產(chǎn)品的文字和標(biāo)識。藥品包裝標(biāo)注了國家規(guī)定的相關(guān)條碼,未夾帶其他任何介紹或者宣傳產(chǎn)品、企業(yè)的文字、音像及其他資料。

正骨水標(biāo)簽及包裝均符合現(xiàn)行規(guī)定。

6.2 非法定的藥品信息的評價 非法定的藥品信息包括廠商藥品推廣資料,廠商網(wǎng)站和藥品廣告的信息。

正骨水的藥品信息與國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品信息相一致；廣西玉林制藥相關(guān)網(wǎng)站關(guān)于本藥品的宣傳內(nèi)容與說明書內(nèi)容一致；藥品廣告信息無絕對的、夸大的內(nèi)容；藥品信息沒有忽視、貶低競爭對手或其他方式誤導(dǎo)讀者。

6.3 指南推薦 正骨水為廣西玉林制藥集團(tuán)獨家生產(chǎn)的產(chǎn)品,執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為《中國藥典》2020 年版一部,且該公司參與了該國家標(biāo)準(zhǔn)的制定。除此之外,正骨水及其升級版在港澳地區(qū)、新加坡、馬來西亞、印度尼西亞、美國FDA、澳大利亞、加拿大等地區(qū)均有注冊或備案。

7 創(chuàng)新性

7.1 理論創(chuàng)新 跌打扭傷、骨折、脫臼皆因外力所致,皮肉筋骨受損,傷及經(jīng)脈氣血,氣血瘀滯、局部出現(xiàn)腫脹疼痛。按祛瘀生新的治療原則,本方從外治入手,調(diào)節(jié)損傷局部之氣血,以達(dá)到治療之目的。方中以買麻藤、廣西海風(fēng)藤共為方中之君藥,有活血散瘀,續(xù)筋接骨,祛風(fēng)除濕,消腫止痛的功效；以徐長卿、降香、碎骨木、羊耳菊、五味藤、鷹不撲、朱砂根、橫經(jīng)席、豆豉姜、香加皮、土鱉蟲、大皂角、莪術(shù)、過江龍、香樟、兩面針、虎杖、千斤拔、穿壁風(fēng)、九龍川、木香、草烏等共為方中之臣藥,有舒筋活絡(luò),祛風(fēng)除濕,消腫止痛,強(qiáng)壯筋骨,促進(jìn)骨痂生長的功效；以薄荷腦、樟腦共為方中之佐使藥,有祛風(fēng)除濕,消腫止痛,滲透力強(qiáng)的功效。全方相輔相成,氣血、經(jīng)絡(luò)、筋骨同調(diào),共奏活血祛瘀,舒筋活絡(luò),消腫止痛之功。

全方寒、溫并用,涼而不寒,溫而不燥,氣血、經(jīng)絡(luò)、筋骨同調(diào),共奏活血祛瘀,舒筋活絡(luò),消腫止痛之功。具有活血祛瘀、舒筋活絡(luò)、鎮(zhèn)痛消腫,促進(jìn)局部血液循環(huán),加快新陳代謝對受損傷組織的細(xì)胞和滲出物吸收排除,促使骨折部位的成骨細(xì)胞生長,加速骨折的痊愈等作用。適用于各種跌打扭傷、骨折、脫臼,可消除各種體育運(yùn)動前后的疲勞,對傷后風(fēng)濕痛癥等均有較好療效。

7.2 創(chuàng)新成果 2007 年2 月,正骨水“活血化瘀、舒筋活絡(luò)和消腫止痛的中藥組合物及制法”取得國家知識產(chǎn)權(quán)局頒發(fā)的專利證書,專利號為：ZL 200410035008.2；2017 年,該專利獲得國家知識產(chǎn)權(quán)局“中國優(yōu)秀專利”獎；2019 年8 月,正骨水“指紋圖譜的構(gòu)建方法及檢測方法”取得國家知識產(chǎn)權(quán)局頒發(fā)的專利證書,專利號為：ZL 201710835098.6。

8 可及性

藥品的可及性是指藥品以及服務(wù)體系能力滿足患者需求的程度,通常用5 個維度衡量：可獲得性、可負(fù)擔(dān)性、可接近性、便利性、可接受性［18］。

正骨水為OTC 產(chǎn)品,醫(yī)院、藥店均可獲得。據(jù)統(tǒng)計,2020 年,正骨水的年銷售額為9500 萬元,占據(jù)骨科系統(tǒng)用藥零售市場約1.3%,覆蓋較廣,藥品在市場中供應(yīng)充足,能夠保障產(chǎn)品的可獲得性。正骨水日均費(fèi)用與其他同類藥品相比價格適中,且該藥上市前后不良反應(yīng)較輕微,從而減少了患者的治療成本,使更多患者能夠在自己的經(jīng)濟(jì)能力范圍內(nèi)承受起治療費(fèi)用,增加患者對藥物的可負(fù)擔(dān)性。正骨水為骨科用藥,起效快,療效較好,安全性較高。以上有助于提高患者的用藥依從性,從而增加藥品的可及性。

綜上所述,正骨水符合國家基本藥物“突出基本、防治必需、保障供應(yīng)、保證質(zhì)量、降低負(fù)擔(dān)”的定位,能夠充分保障產(chǎn)品的可及性。

9 綜合評價結(jié)果與展望

9.1 藥品療效確切,證據(jù)充足,高質(zhì)量研究有待補(bǔ)充正骨水具有活血祛瘀、舒筋活絡(luò)、消腫止痛的功效。正骨水的藥效雖然已經(jīng)有文獻(xiàn)進(jìn)行報道,但相關(guān)文獻(xiàn)資料較少,樣本量較低,證據(jù)級別較低,如果要拓展疾病治療范圍,還需要進(jìn)行大量相關(guān)實驗和臨床研究以證明其安全性和有效應(yīng)。此外,中藥復(fù)方是通過多成分、多靶點、多通路協(xié)同發(fā)揮藥效作用,建議繼續(xù)對正骨水的潛在活性成分和藥效作用機(jī)制進(jìn)行深入探討。

9.2 藥品不良反應(yīng)明確,較輕微,完全性高 正骨水中具有致敏成分,可導(dǎo)致過敏體質(zhì)患者出現(xiàn)接觸性皮炎,其不良反應(yīng)非常明確,其說明書中也做了提醒,且高藥品上市前后安全性相關(guān)研究較多,證據(jù)較為充足。雖然如此,企業(yè)依舊不能放松對不良反應(yīng)信息的收集。

9.3 多方面補(bǔ)充藥物經(jīng)濟(jì)性證據(jù),使成本-效果最優(yōu)正骨水為醫(yī)保乙類藥品,且與其他指南推薦的同類藥品相比,其價格適中。但正骨水在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的研究較少,考慮到有效性研究的廣泛應(yīng)用和研究時效性要求,建議利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價工具輔助尋找相對最有價值的治療方案和優(yōu)先拓展方向。

9.4 劑型優(yōu)勢明顯,生物利用度高 正骨水為外用酊劑,與內(nèi)服用藥相比,患者舒適度高,起效快,方便易攜帶。正骨水在體內(nèi)藥學(xué)特性方面的研究并不多,在多組分藥代動力學(xué)、藥物的代謝方式與途徑、代謝酶、藥物相互作用等方面都應(yīng)該補(bǔ)充研究。

9.5 藥品順應(yīng)性推測較好,相關(guān)研究證據(jù)不足 正骨水為顆酊劑,生物利用度高,療效確切,不良反應(yīng)輕微,服用和攜帶方便,推測患者和醫(yī)務(wù)人員的均愿意使用該藥品,但未見直接評價藥品依從性的相關(guān)資料和文獻(xiàn),有待進(jìn)一步研究補(bǔ)充。

9.6 說明書條目規(guī)范,宣傳內(nèi)容詳實 正骨水為OTC,該藥品的說明書、標(biāo)簽和包裝的信息標(biāo)注通俗易懂且內(nèi)容規(guī)范,符合現(xiàn)行規(guī)定。但其中一些條目待完善和補(bǔ)充,且說明書有待修訂更新。

9.7 企業(yè)社會責(zé)任強(qiáng),可更多參與公益活動 ①對地方與政府的就業(yè)、稅收做出了巨大的貢獻(xiàn),促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展,對社會也有著舉足輕重的影響力。②仁厚基地建設(shè)投資10 億元,致力于加大制藥的生產(chǎn)建設(shè),做大做強(qiáng)民族藥品。③公司發(fā)展中藥材產(chǎn)業(yè)推廣種植項目,與種植農(nóng)戶簽訂保價收購合同,解決了農(nóng)戶的銷路問題。④公司積極響應(yīng)“一帶一路”倡議,融合及貫徹國家政策,產(chǎn)品銷售已覆蓋全國(臺灣地區(qū)除外)。⑤玉林制藥作為一個有責(zé)任的企業(yè),在遵紀(jì)守法經(jīng)營的同時,熱心參與社會公益事業(yè)。綜上所述,玉林制藥集團(tuán)是一個社會責(zé)任較強(qiáng)的企業(yè),可繼續(xù)保持并發(fā)揚(yáng)光大。