李麗敏

上海市食品藥品檢驗研究院

國家藥品監(jiān)督管理局中藥質量控制重點實驗室

曹帥

上海市食品藥品檢驗研究院

國家藥品監(jiān)督管理局中藥質量控制重點實驗室

季申*

上海市食品藥品檢驗研究院

國家藥品監(jiān)督管理局中藥質量控制重點實驗室

隨著人們對中藥安全性的關注，中藥中重金屬及有害元素問題日益受到重視。歷版《中國藥典》已建立了中藥中重金屬及有害元素檢測體系，循序漸進地制訂了不同中藥品種的重金屬及有害元素限量標準，對中藥的種植、加工、生產(chǎn)和市場流通等起到了積極的作用。

本文通過對《中國藥典》有關中藥中重金屬及有害元素檢測方法和限量標準研究制訂過程進行梳理，并結合筆者團隊多年相關課題的研究和監(jiān)管數(shù)據(jù)進行分析，歸納總結在標準實施中取得的成效和發(fā)現(xiàn)的問題，比較國內(nèi)外重金屬及有害元素相關控制體系和限量標準，為合理控制中藥中重金屬及有害元素殘留提出有效的對策及建議。

1 中藥中重金屬及有害元素污染的原因

造成中藥中重金屬及有害元素污染的因素較多，產(chǎn)業(yè)鏈中各環(huán)節(jié)控制措施不當均可能導致重金屬及有害元素殘留或污染，其來源主要包括以下4 個方面。

1.1 土壤、水、空氣等環(huán)境因素導致的污染

土壤、水、空氣等是中藥材生長所必需的環(huán)境條件，土壤污染、工業(yè)廢氣及廢水的不合理排放等均會造成中藥被重金屬及有害元素污染[1-2]，污染程度與環(huán)境中重金屬及有害元素的含量呈正相關。

1.2 化肥、農(nóng)藥的不合理施用導致的污染

化肥、農(nóng)藥中主要含有的重金屬及有害元素包括鉻、鎘、鉛、銅、汞等，其來源于生產(chǎn)過程中的原料（如工業(yè)硫酸、礦石及各類有機質等）和生產(chǎn)工藝控制。因此不合理施用磷礦粉、波爾多液、代森錳鋅等化肥、農(nóng)藥，將會導致土壤中重金屬及有害元素的積累[3-4]，進而造成中藥種植過程中被重金屬及有害元素污染。

1.3 加工炮制不當、不合理的倉儲措施等引入的污染

切制、粉碎等加工不當會導致金屬碎屑殘留[5]；炮制用容器或輔料使用不當導致銅、砷元素污染[6]；采用工業(yè)二氧化硫熏蒸造成砷、汞、鎘元素污染；中藥材干燥及運輸過程為防止藥材蟲害、發(fā)霉等問題，不合理噴灑倉儲熏蒸劑或防護劑，均會導致中藥被重金屬及有害元素污染[7-8]。

1.4 中藥材種屬特異性對重金屬元素的富集作用導致的污染

中藥來源于植物或動物等不同的部位，植物或動物的個體差異以及不同組織器官代謝特性不同，造成某些特定元素在動植物體內(nèi)或特定部位產(chǎn)生蓄積而導致污染[9-11]，如金銀花在高濃度鎘的環(huán)境下仍能正常生長，其對鎘有明顯的富集作用[12]。

2 國內(nèi)外相關重金屬及有害元素標準比較分析

2.1 我國中藥中重金屬及有害元素的標準情況

2.1.1 《中國藥典》元素分析的檢測技術和方法已基本完善

2000年版《中國藥典》元素測定已收載了原子吸收分光光度法（AAS）；2005年版《中國藥典》增訂了電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）；2010年版《中國藥典》增訂了電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICPAES）；2015年版《中國藥典》在電感耦合等離子體質譜法基礎上新增了高效液相色譜-電感耦合等離子體質譜法（HPLC-ICPMS），主要指導元素的形態(tài)分析；2020年版《中國藥典》增訂了X射線熒光光譜法[13]?！吨袊幍洹芬褬嫿巳娴脑貦z測技術方法，并與國際相關標準接軌。

2.1.2 《中國藥典》收載的重金屬及有害元素檢測方法適用性廣、可及性強，具有一定的領先性

2005年版《中國藥典》收載的鉛、砷、汞、鎘、銅測定法，分別列出了原子吸收光度法和ICP-MS 兩種方法的分析步驟和參數(shù)選擇，用于中藥材中重金屬及有害元素監(jiān)測。2015年版《中國藥典》收載的中藥中鋁、鉻、鐵、鋇元素測定指導原則，為中藥中非法摻雜和增重提供監(jiān)測手段；另增訂了汞和砷元素形態(tài)及其價態(tài)測定法，用于汞、砷元素的形態(tài)分析。2020年版《中國藥典》進一步完善了元素形態(tài)測定法，增訂了動植物藥中汞、砷元素形態(tài)及價態(tài)分析的前處理參考方法，為合理評估中藥安全性提供檢測技術。

2.1.3 《中國藥典》初步形成了中藥中重金屬及有害元素的限量標準體系

中藥各論品種的限量標準制訂工作持續(xù)推進，目前2020年版《中國藥典》收載中藥材、提取物及中成藥中重金屬及有害元素限量要求的品種已達41 種，并規(guī)定了中藥注射液中鉛、鎘、砷、汞、銅元素的一致限量。另外，首次制訂了朱砂中二價汞以及雄黃中無機砷的元素價態(tài)的限量標準。中藥中重金屬及有害元素的限量標準也在持續(xù)研究和完善，如將植物藥品種的鎘元素限量從原來的0.3mg/kg 調(diào)整到1mg/kg。

2.2 與國際植物藥標準的比較

2.2.1 我國中藥中重金屬及有害元素檢測技術已達到國際植物藥的先進水平

《美國藥典》和《歐洲藥典》均收錄了AAS、ICP-MS 及ICP-AES 等專屬性的元素總量檢測技術[14-15]?！吨袊幍洹烦珍浺陨峡偭繖z測技術外，還收載了HPLC-ICP-MS 聯(lián)用測定元素形態(tài)的檢測技術，為更全面的合理評估中藥中重金屬及有害元素安全提供了充分的技術手段。

《美國藥典》（USP）用于植物藥中鉛、砷（無機砷）、汞、鎘檢測的方法為“〈233〉元素雜質測定”，其中收載ICP-MS 和ICP-AES 兩種多元素檢測方法，并明確每種方法詳細的分析步驟和方法驗證要求。《歐洲藥典》（EP）“2.4.27 草藥和草藥制劑中的重金屬”中檢測方法收載了AAS、ICP-AES 和 ICP-MS，分別列出了砷、鉛、汞、鎘和鎳的分析參數(shù)和步驟，規(guī)定了相應方法驗證內(nèi)容和要求?！吨袊幍洹窓z測方法覆蓋的元素種類較為全面，包括鉛、砷、汞、鎘、銅、鋁、鋇、鐵、鉻等，也納入了汞、砷元素形態(tài)及價態(tài)分析；后續(xù)可參考其他國家和地區(qū)的標準，補充元素分析方法學驗證要求。

2.2.2 國內(nèi)外有關植物藥中重金屬及有害元素限量標準存在較大差異

美國、歐洲等國家和地區(qū)以及世界衛(wèi)生組織（WHO）、國際標準化組織（ISO）等國際組織僅關注植物藥，設置了一致性限量要求[16-18]。但中藥來源廣泛、復雜，包括植物藥、動物藥和礦物藥等，植物類藥材中還包括菌類和海洋類，《中國藥典》未對所有中藥規(guī)定一致性限量，而是根據(jù)品種不同規(guī)定了單獨的限量，并對植物藥列出一致性限量指導值。與不同國家和地區(qū)設定的元素限量相比，我國現(xiàn)有限量標準體系屬于適中偏嚴。

與食品標準相比，我國中藥中重金屬及有害元素限量標準應根據(jù)不同類型基質的重金屬積累特性進行分類設置，并進一步完善無機砷、甲基汞的限量標準。

國內(nèi)外中藥安全性普遍關注的元素是砷、鉛、汞、鎘等，《中國藥典》部分品種限量還考慮了銅元素，主要基于我國土壤及農(nóng)藥中銅元素對中藥材生長的影響。《美國藥典》對植物藥中砷元素限量進行了標注（僅指無機砷），對總汞和甲基汞還分別規(guī)定了限量，其在元素形態(tài)限量制訂方面，值得我國借鑒。

2.3 與國內(nèi)外食品相關標準的比較

重金屬及有害元素屬全球類環(huán)境污染物，國際食品法典委員會（CAC）以及美國分析化學家協(xié)會（AOAC）等國際組織的食品重金屬風險評估和限量制訂體系已較為成熟[19]。國內(nèi)外食品標準限度主要參考CAC 標準并結合各國國情制訂。目前，國內(nèi)外規(guī)定限量的食品種類已達上萬項，主要包括：乳及乳制品、蔬菜及其制品、水果及其制品、谷物及其制品、水產(chǎn)動物及其制品、肉及肉制品、蛋及蛋制品等[20]。元素設定種類涵蓋鉛、鎘、總汞和甲基汞、砷和無機砷、錫、鎳、鉻等，其中無機砷和甲基汞針對部分海洋類、動物類產(chǎn)品規(guī)定了更嚴格的標準。

與食品標準相比，我國中藥中重金屬及有害元素限量標準應根據(jù)不同類型基質的重金屬積累特性進行分類設置，并進一步完善無機砷、甲基汞的限量標準。

3 中藥中重金屬及有害元素防控的成效與存在的問題

3.1 中藥中重金屬及有害元素防控取得初步成效

3.1.1 中藥中重金屬及有害元素污染狀況逐漸得到改善，充分顯示了標準的導向作用

2005年以來，筆者團隊對約300 余種5000 余批次中藥材進行重金屬及有害元素的數(shù)據(jù)積累和監(jiān)測，結果顯示植物類中藥材的重金屬及有害元素殘留的整體情況得到逐年改善。如2009年監(jiān)測23 種百余批中藥材的總體超標率為32%；2011～2015年監(jiān)測130 多種500 余批次中藥材的總體超標率為22%；2017年監(jiān)測上海市場189 種近2000 批中藥材，顯示植物類藥材超標率為15%，監(jiān)測結果表明限量標準的制訂對中藥材質量起到了積極的引導和倒逼作用。近5年通過對《中國藥典》已規(guī)定限量的中藥材品種的監(jiān)測結果顯示，其重金屬及有害元素的合格率接近99.8%，遠高于未規(guī)定限量的中藥材品種。

3.1.2 不斷提升的科研技術儲備為市場監(jiān)管助力

筆者團隊通過完成國家、地方等多次監(jiān)管任務的同時建立了數(shù)據(jù)庫平臺，及時發(fā)現(xiàn)預警重金屬相關安全風險。通過對不同基質類型的29～35 種元素進行監(jiān)測[21-22]，并關注中藥材生長過程中的主要元素，發(fā)現(xiàn)了非法增重等問題。如2009年發(fā)現(xiàn)積雪草、紅花、金銀花、薄荷等11 個品種50 余批次藥材中鋁、鐵、鉻、鋇元素異常偏高，是同類型藥材的數(shù)十倍甚至百倍；同年五味子、僵蠶、紅花、金銀花中鋇元素含量也發(fā)現(xiàn)了異常，高達2911～14190 mg/kg；2013年 開展金銀花專項監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，103 批次樣品中約45%的鋇元素含量超過500 mg/kg；2013年藥品“ 兩打兩建”專項行動中發(fā)現(xiàn)蒲黃、青黛、豬苓等品種鋁元素含量達1000 mg/kg 以上，且批次間數(shù)據(jù)差異顯著。經(jīng)分析，上述情況與非法添加增重化學品硫酸鋇、明礬及不合理使用肥料等有關。

2015年版《中國藥典》增訂了中藥中鋁、鉻、鐵、鋇元素測定指導原則，為監(jiān)控違法行為提供技術支撐。2017年189 種千余批藥材的監(jiān)測結果顯示，五味子、紅花、金銀花等藥材中僅1批樣品鋇含量出現(xiàn)異常，表明標準的執(zhí)行能夠較好地促進市場監(jiān)管，引導市場良性發(fā)展。

3.1.3 部分企業(yè)對中藥中重金屬及有害元素施行全產(chǎn)業(yè)鏈控制

隨著檢測方法和限量標準的不斷完善，部分企業(yè)開始重視中藥材基原調(diào)研和產(chǎn)地考察，實施嚴格的管理程序，逐步建立可追溯體系，如明確規(guī)定肥料的施用品種及方法，進行小樣試驗和原料品質檢驗等[23]。中藥材中重金屬殘留動態(tài)監(jiān)測體系的建立，實現(xiàn)了種植、生產(chǎn)、流通等全過程的重金屬及有害元素控制。

3.2 中藥中重金屬及有害元素控制存在的問題

3.2.1 全產(chǎn)業(yè)鏈中基層人員的相關防控和檢測技術薄弱

中藥的種植、生產(chǎn)、流通涉及多行業(yè)、多部門，從基層技術人員到各級監(jiān)管技術人員，其中基層人員理論基礎、技術水平相對落后，更缺乏相關的技術能力和理念。

3.2.2 中藥材種植環(huán)境的評估和管理有待完善

除大宗品種外，多數(shù)中藥材種植缺乏GAP 種植的有效管理。不同種類、不同產(chǎn)地中藥材中重金屬及有害元素污染的程度和種類不同，部分中藥材品種的重金屬及有害元素超標率普遍偏高，可能與生長過程受到產(chǎn)地環(huán)境如土壤、空氣、灌溉用水以及工業(yè)發(fā)展等存在相關性。

3.2.3 中藥材限量標準相對較少，生藥粉投料中成藥的安全性控制存在不足

目前，2020年版《中國藥典》僅規(guī)定了28 種中藥材及6 個中成藥中重金屬及有害元素限量，品種監(jiān)控范圍有待擴大。中成藥中重金屬及有害元素的控制不容忽視，特別是生藥粉投料的中成藥更值得關注。

3.2.4 動物類、海洋類中藥材的元素形態(tài)及限量研究有待加強

動物藥及海洋藥是一類特殊的藥物，某些特定元素進入動物藥和海洋藥體內(nèi)后易產(chǎn)生蓄積，經(jīng)生物代謝后，部分元素如砷、汞發(fā)生形態(tài)轉化，導致毒性風險亦發(fā)生較大變化。因此，應加大對動物藥和海洋藥中元素的研究和評價，進一步針對不同來源不同類型的中藥材進行合理控制。

3.2.5 主要成份為重金屬元素的礦物藥，應科學合理地與外源性重金屬及有害元素區(qū)別研究

礦物藥是中醫(yī)用藥的一大特色，來源多為天然礦石，本身含有的砷、汞、鉛等元素是礦物藥的重要組成部分，如朱砂、雄黃、黃丹等[24-26]。此類礦物藥應以獨特的炮制方法、合理的臨床配伍發(fā)揮藥效，并防止有毒有害的價態(tài)元素產(chǎn)生[27-28]，以保證臨床使用的安全有效。另外，不同產(chǎn)地礦物藥的質量不同，其帶有的有害伴生元素應加以控制。此外，礦物藥不能簡單以砷、汞元素的總量評判其安全性。

4 中藥中重金屬及有害元素控制的建議

4.1 建立和完善專業(yè)化的人才隊伍，形成主動防控的理念

重點加強中藥材種植、生產(chǎn)企業(yè)、檢驗檢測機構相關技術人員的專業(yè)培訓。種植方面：應加強對種植環(huán)境評估、農(nóng)藥施用、田間管理等環(huán)節(jié)的專業(yè)培訓，合理評估及控制種植環(huán)境的重金屬殘留風險，嚴格控制水、肥、農(nóng)藥等來源的重金屬污染。生產(chǎn)加工方面：應嚴防加工、輔料、包裝、貯存、運輸過程中引入的重金屬及有害元素污染，包括切制或粉碎過程中引入的金屬碎屑殘留、炮制輔料使用不當?shù)?。干燥及貯存方面：防止不合理使用煤炭干燥或硫黃熏蒸等方式導致的砷、鎘、鉛等重金屬的污染。監(jiān)管方面：應加強相關監(jiān)管人員的技術培訓，提高開發(fā)新方法的能力，以合理應對遇到的新問題，為科學管理和有效決策提供強有力的支撐。

4.2 加強產(chǎn)業(yè)鏈源頭的監(jiān)控和管理

嚴控農(nóng)藥、肥料等產(chǎn)品質量，及時監(jiān)測種植環(huán)境中的重金屬殘留。加強產(chǎn)業(yè)鏈前端監(jiān)測和研究，包括種植或養(yǎng)殖基地的選址、水質及大氣環(huán)境的監(jiān)測、已污染土壤的修復等；防止劣質農(nóng)藥、肥料造成的重金屬二次污染。建議多部門開展聯(lián)合監(jiān)管，防止在已污染的土地上種植中藥，穩(wěn)步推進已污染區(qū)域的治理與修復，從源頭降低重金屬的污染及殘留風險。

改進中藥材干燥方式，規(guī)范管理中藥材產(chǎn)地加工。避免使用不合理干燥方式，如煤炭烘烤等引入的鎘等有害元素。建議采用科學的加工技術，防止人為因素造成的污染。

4.3 加大風險評估與限量制訂的研究力度

建議立足我國國情，結合中藥的實際消費使用量，借鑒食品風險評估模式和經(jīng)驗，制訂科學合理的限量標準。建議基于每日允許攝入量（ADI）、參考劑量（RfD）等國際上成熟的風險評估模型和方法，以真實世界的中藥長期、短期攝入量為基礎，依據(jù)風險評估數(shù)據(jù)、監(jiān)測數(shù)據(jù)等，開展風險評估結果與風險因子的相關性分析，發(fā)現(xiàn)和聚焦重點風險因子，為制訂符合我國國情的中藥重金屬及有害元素限量提供科學依據(jù)。

4.4 加強動物藥、海洋藥中重金屬及有害元素殘留的研究

加強高風險品種以及砷、汞等元素形態(tài)及價態(tài)的研究，合理評估安全風險。受生物習性、養(yǎng)殖方式、飼料等因素影響，部分動物類、海洋類中藥材如地龍、水蛭、蛇類、全蝎、海藻等品種的安全風險較高。建議研究高風險品種中重金屬及有害元素的蓄積特點和規(guī)律，從外部污染、自身富集兩種角度探究相關重金屬及有害元素的主要來源，避免砷、鎘、汞等重金屬及有害元素的污染。加強動物藥及海洋藥中元素形態(tài)及價態(tài)的檢測研究，科學區(qū)分某些中藥材中的元素形態(tài)，合理評判安全風險。

5 結語

隨著中藥安全性理念和意識的提高，以《中國藥典》為主體的標準體系不斷得到發(fā)展和完善，中藥中重金屬及有害元素殘留污染已有了較明顯的改觀，但還需進一步加強對中藥全產(chǎn)業(yè)鏈中重金屬及有害元素的控制和指導，以期實現(xiàn)中藥中重金屬及有害元素的全面控制。