胡青

上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局中藥質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

孫健

上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局中藥質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

季申*

上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局中藥質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

近年來，隨著人民生活水平和健康意識(shí)逐漸提高，中藥和保健食品因其原料天然性、不良反應(yīng)較化學(xué)藥品少，日益受到公眾青睞。而少數(shù)不法分子為增強(qiáng)其功效、牟取暴利，在中藥、保健食品及普通食品中非法添加化學(xué)藥品，嚴(yán)重危害食品藥品安全。

由此，非法添加化學(xué)藥品行為一直以來是我國(guó)食品藥品監(jiān)管部門嚴(yán)厲打擊的重點(diǎn)。《中共中央 國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[1]明確指出：“強(qiáng)化中成藥質(zhì)量監(jiān)管及合理使用，加強(qiáng)上市產(chǎn)品市場(chǎng)抽檢，嚴(yán)厲打擊中成藥非法添加化學(xué)品違法行為?！蓖瑫r(shí)，我國(guó)《食品安全法》[2]規(guī)定：禁止生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)用非食品原料生產(chǎn)的食品或者添加食品添加劑以外的化學(xué)物質(zhì)和其他可能危害人體健康物質(zhì)的食品；生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的食品中不得添加藥品，但是可以添加按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物質(zhì)。因此，打擊非法添加化學(xué)藥品迫切需要研究其規(guī)律特點(diǎn)，發(fā)展以“發(fā)現(xiàn)問題為導(dǎo)向”的監(jiān)管模式，為監(jiān)管提供“鷹眼”，讓非法添加化學(xué)藥品無所遁形。

本文總結(jié)梳理近20年我國(guó)非法添加化學(xué)藥品的監(jiān)管現(xiàn)狀和技術(shù)發(fā)展，在總結(jié)成效的基礎(chǔ)上，比較國(guó)際相關(guān)監(jiān)管模式和理念，提出與時(shí)俱進(jìn)、堅(jiān)持技術(shù)創(chuàng)新和模式創(chuàng)新、強(qiáng)化科學(xué)的監(jiān)管策略，以應(yīng)對(duì)非法添加化學(xué)藥品的新趨勢(shì)、新問題和新挑戰(zhàn)，全面保障食品藥品安全。

1 非法添加化學(xué)藥品的危害和特點(diǎn)

1.1 非法添加化學(xué)藥品的危害

1.1.1 非法添加化學(xué)藥品對(duì)消費(fèi)者的健康造成重大威脅

非法添加的化學(xué)藥品，其自身具有一定的毒副作用，如果同時(shí)在服用治療藥物，可能會(huì)產(chǎn)生相互作用或作用疊加，危及生命。如減肥類產(chǎn)品中常檢出食欲抑制藥西布曲明、瀉藥酚酞、利尿劑呋塞米、中樞興奮劑芬氟拉明等，其中西布曲明因?yàn)閲?yán)重的心腦血管不良反應(yīng)，已在中國(guó)、美國(guó)、歐盟等國(guó)家和地區(qū)先后退市[3]。

1.1.2 新型結(jié)構(gòu)衍生物具有不可預(yù)知的安全風(fēng)險(xiǎn)

新型結(jié)構(gòu)衍生物通常是在上市藥品的結(jié)構(gòu)上進(jìn)行局部基團(tuán)改造，缺乏全面的毒理和安全性研究，會(huì)帶來不可預(yù)知的安全風(fēng)險(xiǎn)。如西地那非、他達(dá)拉非等PDE-5 抑制劑的衍生物已報(bào)道有100 多種，筆者團(tuán)隊(duì)曾在中藥和食品中檢出了30 余種該類衍生物，其中95%未見安全性研究，將對(duì)消費(fèi)者帶來巨大的未知健康風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 非法添加化學(xué)藥品的特點(diǎn)

非法添加化學(xué)藥品具有情況復(fù)雜、動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)：①同時(shí)添加多種化學(xué)藥品，筆者團(tuán)隊(duì)曾在某宣稱抗風(fēng)濕功效的產(chǎn)品中檢出多達(dá)12 種非法添加的化學(xué)藥品；②同時(shí)添加多種功效類別的化學(xué)藥品，如宣稱抗疲勞類功效產(chǎn)品中檢出壯陽(yáng)、抗炎、麻醉等功效的化學(xué)藥品；③隨意添加化學(xué)藥品，且劑量高低不等；④抗疲勞、減肥、降血糖等功效類別的產(chǎn)品非法添加化學(xué)藥品的檢出率高，部分案件樣品檢出率高達(dá)90%以上。

近年來，非法添加化學(xué)藥品的方式越來越隱蔽，主要以添加標(biāo)準(zhǔn)以外的成份或新型結(jié)構(gòu)衍生物來規(guī)避檢測(cè)，對(duì)監(jiān)管部門快速發(fā)現(xiàn)、精準(zhǔn)打擊不法行為不斷提出新挑戰(zhàn)。

2 我國(guó)非法添加化學(xué)藥品的監(jiān)管現(xiàn)狀

2.1 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)體系基本形成

2.1.1 形成以藥品、食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法為主的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)體系

針對(duì)中成藥和保健食品檢測(cè)，我國(guó)陸續(xù)出臺(tái)了10 余項(xiàng)藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，涵蓋了9 種功效、90 余種化學(xué)藥品，包括：增強(qiáng)性功能抗疲勞、減肥、降血糖、降血壓、鎮(zhèn)靜安神改善睡眠、解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕、止咳平喘、抗抑郁、抗癲癇類。上述標(biāo)準(zhǔn)適用范圍僅針對(duì)中成藥和保健食品，檢測(cè)基質(zhì)、化合物較少，主要采用薄層色譜法、高效液相色譜法等檢測(cè)技術(shù)。

2.1.2 食品領(lǐng)域已出臺(tái)10余項(xiàng)相關(guān)食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法

涉及增強(qiáng)性功能抗疲勞、減肥降脂、解熱鎮(zhèn)痛、降血糖和α-受體阻斷劑等5 類功效，共計(jì)233 種化合物。相較于藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法類別較少，但每類檢測(cè)的化合物種類大大增加，采用的檢測(cè)技術(shù)也以液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用為主。

2.2 打擊非法添加化學(xué)藥品行為取得成效

2.2.1 開展多次專項(xiàng)加強(qiáng)非法添加監(jiān)督抽檢和整治

2013年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局開展打擊保健食品“四非”專項(xiàng)行動(dòng)，在全國(guó)范圍內(nèi)形成打擊保健食品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)違法違規(guī)行為的高壓態(tài)勢(shì)，對(duì)保健食品市場(chǎng)進(jìn)行整治、懲處、規(guī)范，促進(jìn)保健食品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)秩序的好轉(zhuǎn)。專項(xiàng)行動(dòng)中筆者團(tuán)隊(duì)共收檢643 批樣品，檢出不合格261 批，不合格率高達(dá)40.6%。此外，國(guó)家和地方監(jiān)管部門還開展了藥品“兩打兩建”專項(xiàng)行動(dòng)、GNC 專項(xiàng)、315 涉嫌非法宣傳功效專項(xiàng)、壓片糖果專項(xiàng)、匹可硫酸鈉專項(xiàng)、暗示功效專項(xiàng)等整治行動(dòng)。

2.2.2 逐步鼓勵(lì)開展非標(biāo)物質(zhì)篩查及新型可疑添加物的探索性研究

2019年起國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局連續(xù)兩年組織食品保健食品非法添加和虛假宣傳專項(xiàng)整治抽檢監(jiān)測(cè)工作。筆者團(tuán)隊(duì)通過廣譜高通量篩查和結(jié)構(gòu)確證，發(fā)現(xiàn)2 批宣稱抗疲勞功效的咖啡中添加新型那非類衍生物3- 羥丙基去甲他達(dá)拉非；2020年發(fā)現(xiàn)1 批宣稱減肥功效的壓片糖果中添加利尿劑托拉塞米。

2.2.3 非法添加化學(xué)藥品檢出率大幅降低，由系統(tǒng)性高發(fā)性向偶發(fā)性隱蔽性轉(zhuǎn)變

2004年筆者團(tuán)隊(duì)在“非法濫用藥物調(diào)研”摸底檢測(cè)工作中，檢測(cè)207 批樣品，檢出陽(yáng)性樣品（含新型化合物結(jié)構(gòu)推測(cè)）197 件，合格率僅為5%；2008年檢測(cè)的相關(guān)產(chǎn)品544 件（不含案件），檢出陽(yáng)性樣品（含新型化合物結(jié)構(gòu)推測(cè)）82 件，合格率上升至85%；2020年共檢測(cè)相關(guān)產(chǎn)品410 件（不含案件），合格率達(dá)到98%。多年嚴(yán)格監(jiān)管，經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)上市的正規(guī)中藥和保健食品中非法添加化學(xué)藥品行為得到了有效控制。

2.3 實(shí)現(xiàn)全面監(jiān)管尚有差距

2.3.1 標(biāo)準(zhǔn)體系有待擴(kuò)充完善

目前，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的功效種類還存在空白，如“聰明藥”中涉嫌添加中樞興奮類藥物[4]?；|(zhì)適用范圍方面，藥品標(biāo)準(zhǔn)和食品標(biāo)準(zhǔn)的基質(zhì)適用范圍互不兼容，尤其是無批準(zhǔn)文號(hào)產(chǎn)品難以認(rèn)定基質(zhì)類型。檢測(cè)化合物方面，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)僅針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)指定的化合物檢測(cè)列表進(jìn)行靶向檢測(cè)，且更新不及時(shí)，造成對(duì)新型非法添加化學(xué)藥品的監(jiān)管滯后。

2.3.2 判定標(biāo)準(zhǔn)亟須增加和更新

《保健食品中可能非法添加的物質(zhì)名單（第一批）》[5]僅包括藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法中部分化合物。而食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法僅為檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢出結(jié)果無法直接判定。因此，相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn)亟須增加和更新以符合非法添加化學(xué)藥品的發(fā)展趨勢(shì)。

2.3.3 檢測(cè)新方法新技術(shù)有待進(jìn)一步推廣應(yīng)用

面對(duì)非法添加化學(xué)藥品復(fù)雜性的特點(diǎn)，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法局限于薄層色譜、高效液相色譜和三重四極桿質(zhì)譜法，而高分辨質(zhì)譜法應(yīng)用較少，應(yīng)對(duì)多成份、多功效類別、含量隨意等情況傳統(tǒng)檢驗(yàn)效率低下，且質(zhì)譜定性信息不夠精確豐富，不利于新型非法添加化學(xué)藥品的結(jié)構(gòu)鑒定。

2.3.4 新型非法添加化學(xué)藥品等檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)未包括的化合物有待監(jiān)管重視

由于缺乏非靶向高通量篩查的檢測(cè)理念，檢測(cè)方法多以靶向檢測(cè)為主，難以發(fā)現(xiàn)新型非法添加化學(xué)藥品，且缺乏發(fā)現(xiàn)新型非法添加化學(xué)藥品后的處置規(guī)則，執(zhí)法監(jiān)管依賴《保健食品中可能非法添加的物質(zhì)名單（第一批）》，名單之外的非法添加化學(xué)藥品難以及時(shí)處置。

2.4 新技術(shù)儲(chǔ)備為監(jiān)管提供支撐

2.4.1 開發(fā)自建方法彌補(bǔ)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的局限性和滯后性

近年來，國(guó)內(nèi)外報(bào)道越來越多地關(guān)注四級(jí)桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜（Q-TOF）[6-8]、 離子阱- 飛行時(shí)間質(zhì)譜（IT-TOF）[9]、四級(jí)桿/靜電場(chǎng)軌道阱質(zhì)譜（Q-Orbitrap）[10]等高分辨質(zhì)譜建立高通量篩查方法，涉及抗疲勞、解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕、減肥、抗痛風(fēng)、降血壓等功效，結(jié)果表明上述方法可監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)外的非法添加化學(xué)藥品情況。

2.4.2 創(chuàng)新發(fā)展非法添加化學(xué)藥品發(fā)現(xiàn)技術(shù)為監(jiān)管提供強(qiáng)有力支撐

經(jīng)過多年努力，筆者團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了30 余套涉及多個(gè)功效類別的定性定量方法[11-28]，并基于高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜法形成了廣譜高通量篩查平臺(tái)，覆蓋化合物近千種。轉(zhuǎn)化制訂了食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法5 項(xiàng)。通過非靶向廣譜篩查在監(jiān)督抽檢、標(biāo)準(zhǔn)制訂、應(yīng)急保障、案件處置、技術(shù)服務(wù)等方面發(fā)揮了重要作用。

3 國(guó)內(nèi)外非法添加化學(xué)藥品監(jiān)管對(duì)比

3.1 國(guó)內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的比較

3.1.1 我國(guó)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)體系處于國(guó)際領(lǐng)先

我國(guó)發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)涉及的功效類別和化合物均為國(guó)際上最多，共200 余種化合物，為監(jiān)管提供了有力的依據(jù)。在國(guó)際上，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)方法較少，多為各國(guó)和地區(qū)實(shí)驗(yàn)室自建方法，《美國(guó)藥典》通則〈2251〉[29]是較為明確的非法添加化學(xué)藥品的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，其中對(duì)增強(qiáng)性功能類列出64 種檢測(cè)化合物。

3.1.2 我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)采用的主要技術(shù)與國(guó)際接軌

藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法中薄層色譜、高效液相色譜等方法較多，輔以質(zhì)譜法確證，檢測(cè)化合物種類受到限制。近些年制訂的食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，三重四極桿質(zhì)譜法得到普及，可測(cè)化合物種類和靈敏度得到極大提升。而國(guó)外相關(guān)實(shí)驗(yàn)室自建方法技術(shù)手段以高效液相色譜法、高效液相色譜-質(zhì)譜法和氣相色譜-質(zhì)譜法為主，《美國(guó)藥典》通則〈2251〉[29]附錄A 列出增強(qiáng)性功能類化合物的6 種定性檢測(cè)方法包括：高效液相色譜-紫外法、高效液相色譜-質(zhì)譜法、高效薄層色譜法、原位電離質(zhì)譜法、核磁共振法和生物測(cè)定法。

3.2 國(guó)內(nèi)外監(jiān)管模式的比較

3.2.1 國(guó)際上非法添加化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)較為全面，或不依賴標(biāo)準(zhǔn)，未標(biāo)注的化學(xué)成份均屬監(jiān)管范圍

與我國(guó)較為類似的新加坡等國(guó)家和地區(qū)，植物類產(chǎn)品可作為藥品，也可作為保健食品管理，新加坡法規(guī)Poisons Act中[30]列出了非法添加物質(zhì)列表，注明西地那非、他達(dá)拉非、西布曲明等常見非法添加物的活性衍生物均不得添加。而美國(guó)等國(guó)家和地區(qū)多作為膳食補(bǔ)充劑進(jìn)行管理，如美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局通過上市后監(jiān)管來識(shí)別膳食補(bǔ)充劑中不安全或未標(biāo)注的化學(xué)成份，包括審查不良事件報(bào)告和消費(fèi)者投訴、檢查生產(chǎn)企業(yè)和篩查進(jìn)口產(chǎn)品等措施[31-33]。

3.2.2 我國(guó)對(duì)非法添加化學(xué)藥品主要依賴檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

中藥和保健食品均采取全產(chǎn)業(yè)鏈監(jiān)管模式，上市前均需經(jīng)監(jiān)管部門審批或備案，生產(chǎn)過程需符合GMP 管理要求，較國(guó)外膳食補(bǔ)充劑監(jiān)管更加嚴(yán)格；而普通食品監(jiān)管則與國(guó)外膳食補(bǔ)充劑較為類似。但各類產(chǎn)品上市后針對(duì)非法添加化學(xué)藥品的監(jiān)管存在主要依賴檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)未覆蓋的化合物添加關(guān)注仍有不足。

3.3 國(guó)際檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和理念的啟示

《美國(guó)藥典》通則〈2251〉[29]提出非靶向篩查和定期增加檢測(cè)化合物名單的理念，建議檢測(cè)時(shí)首先使用非靶向方法發(fā)現(xiàn)可疑化合物，然后再用靶向方法確認(rèn)，并通過不斷更新方法和化合物名單將非靶向方法轉(zhuǎn)換為靶向方法。筆者團(tuán)隊(duì)制訂的食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法《食品中那非類物質(zhì)的測(cè)定》[34]引入了高分辨質(zhì)譜法，為非靶向模式的應(yīng)用提供了技術(shù)基礎(chǔ)。除此以外，國(guó)內(nèi)其他標(biāo)準(zhǔn)采用的三重四極桿低分辨質(zhì)譜靶向檢測(cè)，僅局限于標(biāo)準(zhǔn)中列出的化合物，難以發(fā)現(xiàn)非標(biāo)化合物。

此外，鑒于非法添加化學(xué)藥品的復(fù)雜性和標(biāo)準(zhǔn)的滯后性，建議遇到檢出標(biāo)準(zhǔn)外的非法添加化學(xué)藥品時(shí)，緊急情況下，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室在對(duì)自建方法確認(rèn)的前提下，出具非標(biāo)化合物的檢測(cè)報(bào)告。

4 非法添加化學(xué)藥品呈現(xiàn)的新趨勢(shì)

筆者團(tuán)隊(duì)基于千余種化合物的廣譜高通量篩查平臺(tái)及非靶向模式監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)了非法添加化學(xué)藥品呈現(xiàn)出一些新問題新趨勢(shì)，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，主要包括以下幾點(diǎn)。

4.1 隱蔽添加新型結(jié)構(gòu)衍生物

非法添加新型結(jié)構(gòu)衍生物以規(guī)避檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。如減肥類化合物西布曲明出現(xiàn)N-單去甲基西布曲明、N,N-雙去甲基西布曲明、芐基西布曲明、豪莫西布曲明、氯代西布曲明等結(jié)構(gòu)衍生物；抗疲勞類化合物西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非等更是出現(xiàn)了上百種結(jié)構(gòu)衍生物，近三年來國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)就報(bào)道了羥基卡巴地那非[35]、3-羥丙基去甲他達(dá)拉非[36]、N-芐基他達(dá)拉非[37]、去甲基哌嗪基丙氧基西地那非[38]、二硫代丙基卡巴地那非[39]、二甲基硫代卡巴地那非[40]、2-三乙基甲基他達(dá)拉非[41]、丙氧苯基去甲紅地那非[42]、二乙氨基前他達(dá)拉非[43]等多種衍生物。這些衍生物結(jié)構(gòu)新穎，變化多端，發(fā)現(xiàn)和鑒定的難度大。

4.2 利用藥物新適應(yīng)癥或副作用等新功效隱蔽添加

規(guī)避化學(xué)藥品的臨床常用功效，以發(fā)揮化學(xué)藥品新增加的適應(yīng)癥或副作用為目的進(jìn)行非法添加。筆者團(tuán)隊(duì)采用非靶向廣譜高通量掃描技術(shù)結(jié)合精確質(zhì)譜信息匹配，發(fā)現(xiàn)了以下情況：抗抑郁藥物氟西汀，具有中樞興奮的作用，可抑制食欲，添加于減肥產(chǎn)品中；利尿劑托拉塞米、降血脂藥物泛硫乙胺，添加于減肥產(chǎn)品中；降血壓藥物普萘洛爾，用于對(duì)抗其他藥物產(chǎn)生的心血管副作用，添加于各種功效類型產(chǎn)品中。

4.3 膠囊殼、贈(zèng)品等新的產(chǎn)品部位中隱蔽添加

將化學(xué)藥品添加到常規(guī)檢測(cè)中不關(guān)注的產(chǎn)品部位是目前非法添加化學(xué)藥品的新趨勢(shì)。如膠囊劑的常規(guī)檢測(cè)多針對(duì)膠囊內(nèi)容物，對(duì)膠囊殼關(guān)注較少。由筆者團(tuán)隊(duì)開發(fā)的專屬前處理技術(shù)，多次在膠囊殼中發(fā)現(xiàn)非法添加諾氟沙星、環(huán)丙沙星等情況。此外，通過全方位的產(chǎn)品篩查，還發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)品正品中無添加化學(xué)藥品但贈(zèng)品有添加、同一包裝中僅個(gè)別片劑或膠囊有添加等多種隱蔽方式。

4.4 添加天然活性物質(zhì)

具有功效活性的部分天然化合物在中藥和保健食品中常被檢出。這種情況判定其為處方成份或是人為非法添加難度較大。如宣稱減肥功效的樣品中檢出咖啡因，宣稱抗疲勞功效的樣品中檢出育亨賓，宣稱解熱鎮(zhèn)痛功效的樣品中檢出羅通定、青藤堿，宣稱止咳平喘功效的樣品中檢出茶堿，宣稱改善睡眠功效的樣品中檢出褪黑素，宣稱降血脂功效的樣品中檢出煙酸、洛伐他汀等。

添加標(biāo)簽中未標(biāo)注的植物成份用以增強(qiáng)功效。如宣稱減肥功效的產(chǎn)品中添加番瀉葉、大黃、決明子，增強(qiáng)瀉下作用；宣稱抗疲勞功效的產(chǎn)品中添加淫羊藿，增強(qiáng)壯陽(yáng)作用；宣稱解熱鎮(zhèn)痛功效的產(chǎn)品中添加延胡索，增強(qiáng)止痛作用。

4.5 無批準(zhǔn)文號(hào)產(chǎn)品呈現(xiàn)非法添加化學(xué)藥品高發(fā)態(tài)勢(shì)

無批準(zhǔn)文號(hào)產(chǎn)品是非法添加化學(xué)藥品監(jiān)管薄弱區(qū)。該類產(chǎn)品銷售渠道多為網(wǎng)購(gòu)、講座、旅游等推銷手段，為監(jiān)管薄弱地帶。其中非法添加化學(xué)藥品呈現(xiàn)添加化合物多、功效不定、含量隨意等特點(diǎn)更加突出。此外，普通食品不似中成藥和保健食品需審批后方可上市銷售，近年來也出現(xiàn)了非法添加化學(xué)藥品的行為，并通過暗示功效吸引眼球并作為銷售賣點(diǎn)。如在暗示減肥功效的話梅、酵素等食品中檢出瀉藥匹可硫酸鈉。

5 應(yīng)對(duì)新趨勢(shì)的策略建議

5.1 發(fā)展以“發(fā)現(xiàn)問題為導(dǎo)向”的監(jiān)管模式

5.1.1 鼓勵(lì)以問題為導(dǎo)向的探索性研究，改變按標(biāo)準(zhǔn)判定的狀態(tài)

《中國(guó)藥典》2020年版凡例[44]中規(guī)定“任何違反GMP 或有未經(jīng)批準(zhǔn)添加物質(zhì)所生產(chǎn)的藥品，即使符合《中國(guó)藥典》或按照《中國(guó)藥典》未檢出其添加物質(zhì)或相關(guān)雜質(zhì)，亦不能認(rèn)為其符合規(guī)定。”新趨勢(shì)下僅按補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和《保健食品中可能非法添加的物質(zhì)名單（第一批）》 等標(biāo)準(zhǔn)判定不合格樣品，已不能完全滿足監(jiān)管需求，需要鼓勵(lì)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)問題、監(jiān)管部門針對(duì)問題制訂新標(biāo)準(zhǔn)新措施。

5.1.2 廣泛采用非靶向篩查模式發(fā)現(xiàn)問題

對(duì)于非法添加化學(xué)藥品，不能采用常規(guī)思路檢測(cè)，需要加強(qiáng)非靶向篩查。筆者團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用非靶向篩查質(zhì)譜技術(shù)鎖定可疑化合物，再通過總結(jié)歸納質(zhì)譜裂解規(guī)律，尋找共性和差異離子碎片，預(yù)測(cè)新型衍生物結(jié)構(gòu)，輔以對(duì)照品比對(duì)或核磁等手段進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，發(fā)現(xiàn)并鑒定了30 余個(gè)那非類新型結(jié)構(gòu)衍生物，如國(guó)際首次發(fā)現(xiàn)的抗疲勞類新型結(jié)構(gòu)衍生物羥基卡巴地那非[35]。

5.1.3 監(jiān)管部門有待針對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)明確風(fēng)險(xiǎn)處置規(guī)則

風(fēng)險(xiǎn)處置規(guī)則應(yīng)包括新型非法添加物處置規(guī)則、非法添加物質(zhì)“黑名單”定期或應(yīng)急修訂規(guī)則、天然活性化合物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估規(guī)則、網(wǎng)絡(luò)和講座等銷售渠道產(chǎn)品抽檢規(guī)則、產(chǎn)品基質(zhì)類型無現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)適用的檢驗(yàn)規(guī)則等，這些規(guī)則的制訂對(duì)于基層檢測(cè)、執(zhí)法更具可行性。

5.2 推行廣譜篩查、精準(zhǔn)檢測(cè)的模式和理念

5.2.1 推廣普及高分辨質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)

目前食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法中多采用三重四極桿質(zhì)譜法，僅針對(duì)相應(yīng)功效類別的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢測(cè)的化合物，檢驗(yàn)耗費(fèi)對(duì)照品等資源較多，數(shù)據(jù)處理效率低下。高分辨質(zhì)譜具有精確性和智能化優(yōu)勢(shì)，通過與預(yù)先建立的化合物質(zhì)譜庫(kù)精準(zhǔn)匹配，大大提升靶向檢測(cè)的檢驗(yàn)效率；采用非靶向模式時(shí)，可快速鎖定可疑化合物，有助于鑒定新型非法添加化學(xué)藥品。

5.2.2 倡導(dǎo)先非靶向廣譜篩查、后針對(duì)性精準(zhǔn)定量的檢測(cè)理念

先進(jìn)行非靶向廣譜篩查，充分發(fā)揮高分辨質(zhì)譜定性準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)，篩查檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)中化合物種類及初步定量，捕獲檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)外跨功效添加化合物，鑒定新型結(jié)構(gòu)衍生物。而后再針對(duì)檢出的化合物精準(zhǔn)檢測(cè)，充分發(fā)揮三重四極桿質(zhì)譜定量精準(zhǔn)的優(yōu)勢(shì)。前后兩種檢測(cè)方式各自發(fā)揮最大優(yōu)勢(shì)，節(jié)約檢驗(yàn)資源，提升檢驗(yàn)效率。

5.3 健全非法添加物質(zhì)“黑名單”

5.3.1 盡快制定更全面的非法添加物質(zhì)“黑名單”并定期更新

2012年發(fā)布《保健食品中可能非法添加的物質(zhì)名單(第一批)》，該名單僅包括部分藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法中的化合物，已不能滿足監(jiān)管需求。按照《食品安全法》規(guī)定，凡是在中藥和保健食品，乃至普通食品中檢出合成藥物及其衍生物，均應(yīng)判定為不合格產(chǎn)品。但實(shí)際監(jiān)管中，受限于食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法非限量標(biāo)準(zhǔn)，往往難以做出判定。針對(duì)此問題，應(yīng)加快制訂非法添加物質(zhì)“黑名單”，將現(xiàn)行藥品、食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法中涉及的化合物納入；建立非法添加化學(xué)藥品數(shù)據(jù)庫(kù)，匯總統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)各檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的新非法添加物，應(yīng)急或定期修訂非法添加物質(zhì)“黑名單”，全面圍堵安全風(fēng)險(xiǎn)。

5.3.2 針對(duì)天然活性化合物非法添加，需精準(zhǔn)定量結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)研判

筆者團(tuán)隊(duì)在某靈芝膠囊中檢出煙酸13.5～52.4 mg/kg，與其原料赤芝浸膏粉含量相當(dāng)，綜合判定為天然來源；在食品保健食品非法添加和虛假宣傳專項(xiàng)整治抽檢監(jiān)測(cè)工作中檢出4 批樣品含咖啡因，含量接近于臨床藥物含量，且其標(biāo)簽成份均未見有含咖啡因，綜合判定為人為非法添加。

5.4 制定更嚴(yán)格、全面檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

5.4.1 盡可能擴(kuò)大化合物庫(kù)監(jiān)測(cè)安全風(fēng)險(xiǎn)，將技術(shù)儲(chǔ)備不斷落地為法定標(biāo)準(zhǔn)，使監(jiān)管和檢驗(yàn)有法可依、有標(biāo)可用

筆者團(tuán)隊(duì)在前期的自建方法體系基礎(chǔ)上，通過風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)了抗疲勞、減肥、降血糖等類別非法添加的新情況，及時(shí)將技術(shù)儲(chǔ)備轉(zhuǎn)化落地，制訂了食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法《食品中西布曲明等化合物的測(cè)定》《食品中去甲基他達(dá)拉非和硫代西地那非的測(cè)定》《食品中那非類物質(zhì)的測(cè)定》和《食品中二甲雙胍等非食品用化學(xué)物質(zhì)的測(cè)定》，健全了非法添加檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)體系。

5.4.2 應(yīng)對(duì)突發(fā)安全風(fēng)險(xiǎn)，建立法定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)急制修訂制度

2018年筆者團(tuán)隊(duì)在協(xié)助廣西-東盟食品檢驗(yàn)檢測(cè)中心在重大案件中發(fā)現(xiàn)2-羥丙基去甲他達(dá)拉非，應(yīng)急制定了食品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法《食品中那非類物質(zhì)的測(cè)定》。2021年《食品中那非類物質(zhì)的測(cè)定》根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)情況再次修訂，計(jì)劃納入筆者團(tuán)隊(duì)和國(guó)內(nèi)其他檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)新發(fā)現(xiàn)的3-羥丙基去甲他達(dá)拉非、羥基卡巴地那非等化合物。

5.4.3 加強(qiáng)頂層設(shè)計(jì)，制訂標(biāo)準(zhǔn)發(fā)揮倒逼和震懾作用，使監(jiān)管走在風(fēng)險(xiǎn)前面

不法分子規(guī)避監(jiān)管意識(shí)較強(qiáng)，添加標(biāo)準(zhǔn)外的化學(xué)藥品，而標(biāo)準(zhǔn)研制和批準(zhǔn)耗時(shí)較長(zhǎng)，可能會(huì)導(dǎo)致檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)滯后。因此需提升檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的超前思維，盡可能扎牢法網(wǎng)，關(guān)注潛在可能的安全風(fēng)險(xiǎn)，使倒逼作用更加全面。筆者團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)急制訂《食品中那非類物質(zhì)的測(cè)定》時(shí)，納入了市場(chǎng)上可能添加的90 種那非類化合物，倒逼生產(chǎn)企業(yè)真正樹立“零添加”意識(shí)，震懾絕大多數(shù)違法行為，對(duì)凈化市場(chǎng)發(fā)揮了重大作用。

5.5 保持高壓態(tài)勢(shì)打擊不法行為

5.5.1 加強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)、講座、旅游等銷售渠道監(jiān)管力度

當(dāng)前監(jiān)督抽檢對(duì)商超等正規(guī)渠道關(guān)注較多，而無批準(zhǔn)文號(hào)產(chǎn)品往往流入網(wǎng)絡(luò)、講座、旅游等銷售渠道，屬于監(jiān)管相對(duì)薄弱的環(huán)節(jié)。需監(jiān)管部門應(yīng)克服抽樣難、取證難等困難因素，持續(xù)開展專項(xiàng)整治行動(dòng)，進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)管。

5.5.2 加強(qiáng)行刑銜接，密切配合公安機(jī)關(guān)偵辦案件

公安部門案件樣品來源更加復(fù)雜，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)需充分發(fā)揮技術(shù)優(yōu)勢(shì)，完成公安部門委托檢驗(yàn)項(xiàng)目的同時(shí)，采用非靶向廣譜篩查方法全面鑒定可疑化合物，盡可能為公安部門偵辦案件提供線索和證據(jù)。

5.5.3 對(duì)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展技術(shù)培訓(xùn)，強(qiáng)化公眾科普教育

通過培訓(xùn)推廣非法添加化學(xué)藥品檢驗(yàn)新技術(shù)，倡導(dǎo)非法添加檢測(cè)新理念，提升非法添加化學(xué)藥品監(jiān)管的全面性。對(duì)公眾開展科普教育，闡明危害性，引導(dǎo)公眾拒絕夸大誘惑，形成良好的共治局面。