呂秋菊

（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥劑科，江蘇 蘇州 215000）

鼻出血（nasal bleeding）是耳鼻喉科常見急癥之一，可發(fā)生于任何年齡，且兒童發(fā)病率高于成人[1]。中醫(yī)稱其為“鼻衄”“鼻紅”“鼻洪”“倒經(jīng)”[2]，輕者僅見涕中帶血，伴或不伴有頭暈、乏力等癥狀，重者可引起失血性休克而危及生命。目前西醫(yī)常用鼻孔鼻腔填塞法、血栓栓塞術(shù)等治療該疾病，但存在價(jià)格昂貴、患者依從性差等弊端。中醫(yī)治療具有經(jīng)濟(jì)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。因此，研究中藥治療鼻出血具有很大的臨床價(jià)值[3-5]。國家復(fù)方專利中藥多為醫(yī)生或民間用藥的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，歷經(jīng)長期臨床實(shí)踐的考驗(yàn)，具備較強(qiáng)的科學(xué)性和適用性。本研究擬通過挖掘中藥復(fù)方專利治療鼻出血的用藥規(guī)律，以期為臨床治療鼻出血提供新的用藥參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 以國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索及分析系統(tǒng)為數(shù)據(jù)信息來源，“高級(jí)查詢”中選擇“發(fā)明授權(quán)”與“發(fā)明公布”，限定分類號(hào)為“A61P”，以“鼻出血”“鼻血”“鼻衄”“鼻洪”“鼻紅”“倒經(jīng)”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限為自建庫至2022年4月10日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 治療鼻出血的中藥復(fù)方專利；含有中藥提取物的復(fù)方專利；專利項(xiàng)目名稱未說明，但內(nèi)容涉及到鼻出血的專利。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 飲料、食品、營養(yǎng)類專利；中藥外用、貼敷專利；單味中藥、中西藥復(fù)方專利；治療病種出現(xiàn)合并的專利；預(yù)防性疾病專利。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范 藥品名稱參照2020版《中華人民共和國藥典》或按照《中華本草》《中藥大辭典》進(jìn)行規(guī)范，若均未收載，則保留原名稱；組成相同、劑型、制法、用法等不同，處方僅錄入1次；四氣為寒、涼、溫、熱、平，將“微寒”“大寒”歸為“寒”，“微溫”“大熱”分別歸為“溫”“熱”；五味按照辛、甘、酸、苦、咸、澀、淡進(jìn)行歸類。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法 應(yīng)用Excel進(jìn)行用藥頻次及藥性分析；應(yīng)用SPSS Modeler18.0對(duì)頻次≥5的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為2，支持度≥5%，置信度≥80%，得出藥物配伍規(guī)律，應(yīng)用Cytoscape 3.9.0對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行可視化，構(gòu)建中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖，并進(jìn)行拓?fù)浞治?，得出degree值較高的核心藥物，degree值越大節(jié)點(diǎn)越大、顏色越深；中藥共現(xiàn)強(qiáng)度越高連線顏色越深；應(yīng)用SPSS 22.0對(duì)中藥頻次≥10的中藥進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 單味藥頻次分析 本研究共納入專利156個(gè)，涉及434味中藥，總頻次1576次，涉及的中藥品種眾多，而代表性中藥和配伍關(guān)系較集中，而暴馬子、筆筒草等用藥頻次＜5的藥物雖種類較多，但大多為地方特色藥，臨床不常使用，高頻藥物（頻次≥20）功效歸類為清熱藥、止血藥與補(bǔ)虛藥，頻次最高的前5味為白茅根、地黃、甘草、黃芩、側(cè)柏葉，見表1。

表1 鼻出血中藥復(fù)方專利中高頻藥物及其功效分類

表1 鼻出血中藥復(fù)方專利中高頻藥物及其功效分類

2.2 單味藥性味與歸經(jīng)分析 分析頻次≥5藥物的性味歸經(jīng)，結(jié)果顯示，治療鼻出血的中藥藥性多為寒（63.36%），味多為苦、甘（36.57%、35.64%），歸肝、肺、胃經(jīng)（21.14%、19.52%、13.60%），見圖1。

圖1 單味藥性味與歸經(jīng)分析頻率分布圖（頻次≥5）

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 對(duì)頻次≥5的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對(duì)組合見表2?；谒帉?duì)組合關(guān)聯(lián)規(guī)律，運(yùn)用Cytoscape 3.9.0構(gòu)建中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖（圖2），其中地黃、白茅根、甘草節(jié)用藥頻次較高；地黃與白茅根、黃芩、牡丹皮聯(lián)系較為緊密，而白茅根與甘草、仙鶴草、黃芩聯(lián)系較為緊密，推測白茅根、地黃、黃芩等為治療鼻出血的核心藥物。

圖2 中藥共線網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 聚類分析 運(yùn)用SPSS 22.0對(duì)頻次≥10的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，設(shè)置Pearson相關(guān)性度量區(qū)間距離，共聚為5類，聚類1由知母、石膏、熟地黃組成，具有清胃熱、滋腎陰的功效；聚類2由黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、墨旱蓮、阿膠、大黃、黃連、牛膝、赭石組成，具有健脾益氣、降逆止衄的功效；聚類3由甘草、薄荷、赤芍、菊花、桑葉、梔子、蘆根組成，具有清肺泄熱、涼血止血的功效；聚類4由藕節(jié)、白芍、白茅根、仙鶴草、黃芩、地榆、地黃、牡丹皮、麥冬、玄參、側(cè)柏葉組成，具有清熱養(yǎng)陰，涼血止血功效；聚類5由血余炭、大薊、白及、茜草組成，具有涼血、化瘀、收斂止血功效，聚類分析結(jié)果見圖3。

圖3 鼻出血中藥復(fù)方專利聚類分析

3 討論

“鼻出血”多稱為“鼻衄”，屬中醫(yī)“血證”范疇。《瘍科心得集·卷上》云：“鼻衄者，或心火、或肺火、或胃火……有因六淫之邪……有因七情所傷……有因過食膏粱積熱而致者”，闡明鼻出血多由火熱迫血妄行，正氣虧虛，飲食不節(jié)所致，涉及心、肺、胃等[6-8]。現(xiàn)代醫(yī)家在古人研究的基礎(chǔ)上對(duì)其病因病機(jī)進(jìn)行了補(bǔ)充和完善?，F(xiàn)臨床將鼻出血分為肺經(jīng)熱盛、胃火熾盛、肝火上炎、陰虛火旺、脾不統(tǒng)血6種證型。在治療方面，王雷等[9]將《丹溪心法附余》記載的“治崩三法”用于不同分期的鼻出血治療，“初用止血以塞其流，中用清熱涼血以澄其源，末用補(bǔ)血以還其舊”，即急性加重期，治當(dāng)采用“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，選擇止血、清熱、化瘀等藥物，穩(wěn)定期治當(dāng)采用“先止血，后補(bǔ)虛”的治療原則，以扶正為主，選擇止血、補(bǔ)虛等藥物，因此，治療鼻出血應(yīng)注重辨證論治。

本研究頻次分析結(jié)果顯示，高頻藥物主要為清熱藥、止血藥、補(bǔ)虛藥3類，該結(jié)果與該疾病血熱出血或正虛的核心病因一致，亦與其“治崩三法”不同分期辨證施治的治則相和。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治鼋Y(jié)果顯示，白茅根、地黃、黃芩等為治療鼻出血的核心藥物。分析認(rèn)為，白茅根具有涼血止血、清熱利尿的功效，其止血作用與內(nèi)源性、外源性凝血酶和內(nèi)外源共同途徑有關(guān)[10]；地黃具有清熱涼血，養(yǎng)陰生津的功效，研究顯示[11]，地黃不僅能改善血熱出血大鼠異常的血液流變學(xué)和凝血系統(tǒng)指標(biāo)，還能縮短小鼠出血和凝血時(shí)間；黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效[12]。本研究藥物性味歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，治療鼻出血的藥物藥性以苦寒為主，輔之以甘；歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，肺經(jīng)、胃經(jīng)次之?？嗪敌?，甘能補(bǔ)益，該結(jié)果與《景岳全書》中“治當(dāng)清降”及《類證治裁》中“照虛損治”的治則一致。歸肝、肺、胃經(jīng)亦符合中醫(yī)基礎(chǔ)理論?！案尾匮北砻鞲闻c血息息相關(guān)，不論是肝火上炎等實(shí)證還是肝陰不足等虛證，均會(huì)生熱動(dòng)血。《外科正宗》云：“鼻中出血，乃肺經(jīng)火旺，迫血妄行，而從鼻竅出”，闡明了鼻出血與肺經(jīng)火邪的相互關(guān)系?！秹凼辣Ｔ酚校骸棒撸侵谐鲅?，陽熱沸郁，致動(dòng)胃經(jīng)，胃火上烈，則血妄行，故衄也。”以上結(jié)果不僅體現(xiàn)了鼻出血的病因病機(jī)，更揭示了中醫(yī)藥辨證施治、對(duì)癥下藥的特點(diǎn)。

據(jù)關(guān)聯(lián)分析及網(wǎng)絡(luò)分析，白茅根、地黃、黃芩等為核心治療藥物。從配伍來看，功效基本為清熱止血、滋陰涼血、清肺止血，適用于血熱鼻衄、陰虛鼻衄、肺熱鼻衄。如：“仙鶴草-黃芩=＞白茅根”具有涼血止血的功效，適用于血熱出血；玄參-麥冬=＞地黃”具有滋陰涼血的功效，適用于陰虛火旺出血；“桑葉-梔子=＞側(cè)柏葉”具有清肺涼血的功效，適用于肺熱出血。聚類分析結(jié)果共聚為5類：①“知母，石膏，熟地黃”：為玉女煎加減，適用于胃熱陰虛，虛火上炎導(dǎo)致的鼻出血；石膏清泄胃火，熟地黃滋腎補(bǔ)陰，二藥合用，清火而滋水，虛實(shí)兼顧，知母助石膏清胃火；②“黃芪，白術(shù)，當(dāng)歸，墨旱蓮，阿膠，大黃，黃連，牛膝，赭石”：適用于脾虛之鼻衄；方中黃芪、當(dāng)歸，具有益氣生血之功，白術(shù)益氣健脾，加強(qiáng)脾統(tǒng)血作用，墨旱蓮養(yǎng)陰清熱，阿膠止血補(bǔ)血，以上藥物共湊氣血雙補(bǔ)之效；大黃、黃連取自大黃黃連瀉心湯之意，大黃通腑泄熱，黃連善清心、脾胃之火，胃氣下瀉，心火則消；代赭石和牛膝均可助火下行；此外，大黃、黃連等性味苦寒，當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)，性甘溫，能一定程度上調(diào)和苦寒之弊，保護(hù)脾胃；③“甘草，薄荷，赤芍，菊花，桑葉，梔子，蘆根”：為桑菊飲加減，適用于肺熱型出血；方中薄荷、菊花、桑葉辛涼清透，宜散風(fēng)熱，甘草宣降肺氣，利咽止咳，蘆根清熱生津，赤芍涼血止血，梔子清泄三焦郁火，導(dǎo)熱下行；④“藕節(jié)，白芍，白茅根，仙鶴草，黃芩，地榆，地黃，牡丹皮，麥冬，玄參，側(cè)柏葉”：該組方為止衄飲加減，適用于陰虛內(nèi)熱、迫血妄行之出血證；方中玄參、麥冬、地黃組成增液湯，是滋陰潤燥代表方劑；此外，黃芩清熱，白茅根、牡丹皮涼血，藕節(jié)、仙鶴草、側(cè)柏葉、地榆止血，白芍滋陰；⑤“血余炭，大薊，白及，茜草”：適用于各種出血證；方中血余炭化瘀止血，白及收斂止血，大薊、茜草涼血化瘀止血。綜上，聚類結(jié)果涉及的處方：玉女煎、大黃黃連瀉心湯、桑菊飲、止衄飲、增液湯等，均可用于治療不同證型的鼻出血。

本研究通過國家專利數(shù)據(jù)庫對(duì)鼻出血的中藥復(fù)方專利進(jìn)行挖掘，獲得了一些用藥規(guī)律，為臨床用藥及新藥研發(fā)提供了一定的參考依據(jù)。鼻出血的致病因素很多，虛實(shí)皆可致病，治療方法無外乎清熱涼血，滋陰降火，補(bǔ)氣攝血。臨床診療時(shí)，需對(duì)其病因病機(jī)進(jìn)行辨證，針對(duì)主要證候，優(yōu)化配伍，靈活運(yùn)用。