楊 濤，李天望

1.湖北省中醫(yī)院脾胃病科（武漢 430061）

2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院脾胃病科（武漢 430061）

3.湖北省中醫(yī)藥研究院（武漢 430061）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流至食管，引起反酸、胸骨后燒灼感、胸痛等，部分不典型癥狀患者可能累及至咽喉部或肺，主要表現(xiàn)為咽部異物感、聲音嘶啞、哮喘、慢性咳嗽。GERD全球發(fā)病率高達20%，北美地區(qū)患病率為18.1%～27.8%，歐洲為8.8%～25.9%，東亞為2.5%～7.8%，中東為8.7%～33.1%[1]。我國GERD患病率為17.3%[2]，由于國內(nèi)GERD流行病學(xué)調(diào)查并不完善，實際患病率可能被低估。近年來，GERD患病率呈逐年上升趨勢，但該病發(fā)病機制尚未完全明確，若不及時治療，易對患者生活質(zhì)量和身心健康造成較大影響。本文對近年GERD的病因、發(fā)病機制、中西醫(yī)結(jié)合診療的研究進展作一綜述，以期為GERD的防治提供參考。

1 西醫(yī)對胃食管反流病發(fā)病機制的研究

GERD分型包括反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）、非糜爛性食管炎（non-erosive reflux disease，NERD）和 Barrett食管（Barrett esophagus，BE）三類。GERD發(fā)病機制尚未完全明確，研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、各種原因所致的食管黏膜細胞間隙擴大，以及食管受刺激后中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常反應(yīng)都與GERD相關(guān)[3]。食管上皮滲透性改變導(dǎo)致食管黏膜屏障功能降低，內(nèi)臟高敏感性、迷走神經(jīng)紊亂、食管裂孔疝、化學(xué)刺激與物理損傷、消化道微生態(tài)以及部分藥物（如鈣離子通道抑制劑、多巴胺、地西泮等）均可能導(dǎo)致GERD的發(fā)生[4-6]。腫瘤、食管憩室、賁門失弛緩癥、全身性疾病如糖尿病等可繼發(fā)GERD，風濕性關(guān)節(jié)炎與GERD具有雙向關(guān)聯(lián)性[7]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)患者的精神心理因素與GERD密切相關(guān)[8-9]，RE患者焦慮、抑郁患病率分別為36%、34%，NERD患者則分別為51%、45%[10]，難治性GERD、NERD患者的焦慮、抑郁水平顯著高于其他類型GERD患者[11]，且焦慮、抑郁可能會增加患者對反流的敏感性，內(nèi)臟高敏感性可能是NERD重要的發(fā)病機制之一[12]。食管下括約肌（lower esophageal sphincter，LES）功能障礙、食管酸廓清功能障礙、胃腸排空延緩是目前所知GERD的三大重要發(fā)病機制。近年研究表明幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染也與GERD密切相關(guān)，Hp感染導(dǎo)致胃黏膜慢性炎癥，使胃黏膜收縮、細胞因子增加、胃酸分泌不足，根除Hp治療后，部分患者反酸加重、胃酸分泌反跳[13]，Hp感染可能會影響GERD的嚴重程度[14]，但兩者關(guān)系目前尚存爭議[15-16]。

2 中醫(yī)對胃食管反流病發(fā)病機制的研究

中醫(yī)并無GERD對應(yīng)病名，根據(jù)其臨床癥狀可歸屬“吐酸”“吞酸”“嘈雜”“梅核氣”“噎隔”等范圍，現(xiàn)代學(xué)者結(jié)合其證候特點及疾病本質(zhì)提出“食管癉”的中醫(yī)病名。GERD的病位在食管，與肝膽脾胃均關(guān)系密切，其病因復(fù)雜，主要與情志不遂、飲食不節(jié)、勞逸不均、藥物損傷、脾胃虛弱等有關(guān)[17]。中醫(yī)古籍文獻中有大量類似該病的記載和描述，如《醫(yī)貫》提出“咽系柔空，下接胃本，為飲食之路”；朱丹溪認為“吞酸者，濕熱布積于肝，而出于肺胃之間”；《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載“諸嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱”“諸逆沖上，皆屬于火”，創(chuàng)造性提出了火熱致酸的病機；《素問玄機原病式》指出“酸者，肝木之味也，由火盛制金，不能平木，則肝木自甚，故為酸也”，即由肝熱所致，感寒初期為中酸，病久則化為濕熱?，F(xiàn)代研究表明部分膽胃不和證GERD患者伴有口苦[18]，即如《靈樞·四時氣》所說“善嘔，嘔有苦，長太息，心中憺憺，恐人將人將捕之；邪在膽，逆在胃，膽液泄則口苦，胃氣逆則嘔苦”。馬輝提出食管受膽調(diào)控，膽病則食管調(diào)控失職，但病分寒熱，則膽胃不和亦分寒熱[19]。劉菊、王紅梅、沈晨等研究認為GERD以脾胃虛弱為基礎(chǔ)，因虛致實，胃氣因虛上逆、肝氣橫逆，導(dǎo)致升降失衡，或本虛標實、脾失運化、氣機阻滯、濕熱內(nèi)生、痰瘀互結(jié)、濁氣上逆[20-22]。張聲生等研究則認為胃氣上逆、氣機失調(diào)是GERD的關(guān)鍵病機，和降胃氣貫穿治療始終[23]。綜上，中醫(yī)認為GERD總體病機大致可分為肝膽郁熱、肝氣犯胃、脾胃虛弱三類，常因情志不遂或飲食不節(jié)誘發(fā)。

3 中西醫(yī)對胃食管反流病的診療

3.1 診斷及一般治療

通過臨床癥狀、胃鏡檢查、食管pH值監(jiān)測、食管阻抗監(jiān)測、質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）試驗、胃蛋白酶檢測等對GERD進行診斷[24]，藍激光內(nèi)鏡可觀察食管乳頭內(nèi)毛細血管襻的形態(tài)，可能有一定診斷優(yōu)勢[25]。西醫(yī)對GERD的治療基于其發(fā)病機制，一般包括減肥、抬高床頭、避免辛辣酸刺激、戒煙戒酒、睡前3小時避免進食、規(guī)律作息等[26-27]，減少增加腹壓的因素（如便秘、緊束腰帶、肥胖等），可緩解部分臨床癥狀。

3.2 西醫(yī)藥物治療

3.2.1 抑酸類藥物

抑酸藥目前主要包括PPI、H2受體阻滯劑以及新型鉀離子競爭性酸阻斷劑（potassiumcompetitive acid blocker，P-CAB）。 傳統(tǒng) PPI類藥物包括蘭索拉唑、艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑等。PPI可用于GERD合并肺纖維化患者的治療，通過減少胃酸分泌，控制肺部炎癥及纖維化[28]，有效降低BE相關(guān)食管癌的發(fā)生風險，但約10%～40%的患者對PPI治療反應(yīng)不佳[29]，長期使用PPI類藥物可能會引起如艱難梭桿菌感染導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)、骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折，以及社區(qū)獲得性肺炎和慢性腎病等副作用[30-31]。H2受體阻滯劑代表藥物有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、拉呋替丁等。在CYP2C19基因快代謝型患者中，P-CAB類藥物富馬酸沃諾拉贊抑酸效果明顯優(yōu)于等劑量的艾司奧美拉唑，可作為難治性GERD患者新的選擇[32-33]。

3.2.2 黏膜保護劑

黏膜保護劑的主要作用是在胃或食管黏膜表面形成鍍層，或中和胃酸，阻止胃酸對黏膜的損傷，從而達到保護黏膜的作用。主要代表藥物有海藻鹽、硫糖鋁、鋁碳酸鎂等。黏膜保護劑與抑酸劑聯(lián)合使用，對改善患者燒心、打嗝、嘔吐、反胃等癥狀的效果優(yōu)于單獨使用抑酸劑。

3.2.3 促胃腸動力藥

臨床常用的促胃腸道動力藥為5-HT4受體激動劑，如莫沙比利、伊托必利、琥珀酸普蘆卡必利等，通過增加LES壓力、增強食管廓清能力以及促進胃腸蠕動等途徑，減少GERD患者反流癥狀，但其對難治性GERD的臨床療效尚存爭議[34]。

3.2.4 精神類藥物

部分患者經(jīng)抑酸劑、黏膜保護劑、促胃腸動力藥常規(guī)治療效果不佳，尤其是NERD和難治性GERD患者，可進行焦慮、抑郁狀態(tài)評估，當確定合并焦慮、抑郁癥狀時，可考慮行心理治療或使用抗焦慮、抗抑郁藥物。GERD合并焦慮、抑郁時臨床多表現(xiàn)為夜間睡眠障礙、夜間胃酸反流，嚴重影響規(guī)律睡眠，進而引起焦慮、抑郁、狂躁等，應(yīng)及時疏導(dǎo)緩解情緒，避免身心產(chǎn)生惡性循環(huán)。針對內(nèi)臟高敏感性的精神類藥物主要包括三環(huán)類抗抑郁藥（如去甲替林、美利曲辛）和選擇性5-HT再攝取抑制劑（如氟西?。┑?。褚源等研究表明常規(guī)治療藥物聯(lián)合使用黛力新可改善GERD患者精神心理癥狀[35]，另有研究顯示氟西汀可明顯緩解難治性GERD患者反酸燒心癥狀，有效改善食管高敏感患者癥狀，而對食管異常酸暴露患者療效欠佳[36]。

3.2.5 抗反流藥物

一過性LES松弛等食管胃動力異常是導(dǎo)致GERD的主要原因，針對其的靶向藥物包括GABA-B受體激動劑和mGluR5拮抗劑，主要藥物是巴氯芬，可有效緩解反流癥狀，臨床應(yīng)用受限于其嗜睡、頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

3.3 內(nèi)鏡或手術(shù)治療

對于難治性GERD排除其他病因并多方權(quán)衡后可考慮內(nèi)鏡或手術(shù)治療，主要包括內(nèi)鏡下注射或植入、胃底折疊術(shù)、內(nèi)鏡下賁門縮窄術(shù)、內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)、LES電刺激、抗反流黏膜切除術(shù)等[37]。新型腹腔鏡下磁性括約肌增強術(shù)是一種新興的使用磁性植入物治療GERD的方法，與傳統(tǒng)胃底折疊術(shù)相比，其操作簡單、并發(fā)癥較少、療效明顯。其他內(nèi)鏡下治療雖創(chuàng)傷較小，但術(shù)后易并發(fā)氣脹綜合征，遠期療效尚不明確[38]，酸或弱酸反流患者術(shù)后癥狀緩解率較高，弱堿反流患者術(shù)后癥狀可能加重，部分患者術(shù)后仍需規(guī)律服藥加以控制，或再次重復(fù)手術(shù)。LES電刺激可能是有效治療GERD的新方法，接受該方法治療的患者食管酸暴露時間、PPI用量、癥狀評分均得到明顯改善[39]，同時該方法安全有效，目前暫無不良反應(yīng)報道?？狗戳黟つで谐g(shù)以內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)為基礎(chǔ)，利用黏膜愈合后形成纖維瘢痕的抗反流屏障，從而達到控制反流的目的，但仍需大樣本的臨床試驗加以驗證[40]。

3.4 中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療

《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》將GERD分為6種中醫(yī)證型[41]。常用經(jīng)典方劑如解郁合歡湯、木香順氣丸、半夏厚樸湯、旋覆代赭湯、橘皮竹茹湯等療效較佳，可能與抗炎抗氧化、正向調(diào)節(jié)胃腸道蠕動以及調(diào)節(jié)情緒等有關(guān)[42]。朱生樑等研究提出“疏肝理氣，降逆和中”，重視“木土同調(diào)”，重用枳殼、柴胡、佛手等疏肝理氣之品，認為該病以肝郁為主，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，故亦需肝脾同治[43]。也有研究表明疏肝和胃方可改善患者焦慮與抑郁狀態(tài)[44]，可能通過調(diào)控腦內(nèi)發(fā)生的中樞敏化來改善食管內(nèi)臟高敏感性[45]。李海丹、黃河、唐麗明等多項研究表明中藥治療GERD的癥狀緩解總有效率顯著優(yōu)于西藥方案[46-48]，相關(guān)研究基本情況見表1。中藥治療依據(jù)辨證分型，以經(jīng)方為主結(jié)合臨證加減，治療方藥也復(fù)雜多樣，體現(xiàn)了中醫(yī)個體化治療的特色。

對于單純中藥或西藥治療療效欠佳的患者，可考慮中西醫(yī)結(jié)合治療。多項研究表明，與單用中藥或西藥方案相比，中西醫(yī)結(jié)合治療GERD療效更佳[49-54]，相關(guān)研究基本情況見表1?，F(xiàn)階段中西醫(yī)結(jié)合治療模式一般是在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥手段，結(jié)合中醫(yī)整體觀念和辨證論治，可做到個性化治療并提高臨床療效，對臨床癥狀緩解尤為明顯，值得臨床推廣。

表1 中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療GRED的相關(guān)研究Table 1.Relevant research on the treatment of GRED by Traditional Chinese Medicine and Integrated Traditional Chinese and Western Medicine

3.5 中醫(yī)外治法

中醫(yī)治療GERD經(jīng)驗較為豐富，特別是難治性GERD[56]。通過針刺與疾病相關(guān)的穴位，經(jīng)過復(fù)雜的神經(jīng)傳導(dǎo)，調(diào)控化學(xué)、內(nèi)分泌、體液、自身免疫等一系列復(fù)雜機制產(chǎn)生療效[57]。針刺某些特定穴位如足三里、中脘、三陰交、內(nèi)關(guān)等，可增加LES壓力，提升抗反流能力，減輕患者的臨床癥狀，與PPI類藥物聯(lián)用效果更好。黃雪等對督脈背段T3-12棘突下進行針刺，對照組口服艾司奧美拉唑，治療8周后針刺組與對照組癥狀緩解有效率分別為60%、27%（P＜0.05）[58]。賈劍南等將63例難治性RE淤血阻絡(luò)型患者隨機分為西藥組、中藥組、針刺中藥并用組三組，西藥予以雷貝拉唑、莫沙比利、鋁碳酸鎂，中藥組予以活血通降方，針刺中藥并用組在中藥基礎(chǔ)上加用針刺足三里、中脘、內(nèi)關(guān)、血海、合谷、公孫，結(jié)果顯示針刺中藥并用組在癥狀緩解、癥狀評分方面均優(yōu)于中藥組和西藥組[59]。張瀟斌等采用針刺“鼻胃”穴配合隔藥灸臍的療法治療RE療效較好[60]，另有研究也顯示將針刺等中醫(yī)外治法與中西醫(yī)結(jié)合治療GERD臨床療效更佳[61-62]。針灸、火罐、推拿、熱奄包、敷貼、氣功等各式中醫(yī)外治治療手段簡單實用、方便操作、高效價廉、副作用小且易被患者接受，也體現(xiàn)了中醫(yī)特色治療的價值和優(yōu)勢。

4 結(jié)語

GERD發(fā)病機制尚未完全明確，考慮為多因素作用的結(jié)果。中醫(yī)與西醫(yī)治療各具優(yōu)勢，亟需制定有效、經(jīng)濟、合理的治療方案。臨床患者使用抑酸劑聯(lián)合黏膜保護劑、促胃動力藥和中醫(yī)藥手段可加速緩解癥狀，部分患者合并精神心理因素可加用抗焦慮、抑郁藥物。臨床患者一般首選藥物治療，但長期使用PPI類藥物可能引起不良反應(yīng)。內(nèi)鏡下治療雖能改善患者癥狀、減少用藥，但增加了患者經(jīng)濟負擔，部分患者手術(shù)后仍需規(guī)律用藥或反復(fù)手術(shù)，其可接受性、安全性、緩解不典型癥狀是否有效，以及遠期療效等方面缺乏相應(yīng)臨床數(shù)據(jù)[63]。有機結(jié)合中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，可有效控制反酸、防止復(fù)發(fā)，是目前最有效且毒副反應(yīng)最少的治療方式，應(yīng)用前景較大。未來仍需進一步加強中、西醫(yī)的臨床研究，以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，借助現(xiàn)代西醫(yī)手段和思維，發(fā)揮中醫(yī)藥特色優(yōu)勢，推動GERD診療科學(xué)化、規(guī)范化。