仵晨雨，王俊敏，黃浩，雷文濤，岳紅梅,2

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種常見的睡眠障礙，其特征為睡眠期間反復(fù)發(fā)作的部分或完全上呼吸道阻塞，導(dǎo)致間歇性缺氧和睡眠紊亂。OSA的患病率在普通人群中為4%，在某些特定疾病人群中可高達(dá)40%，例如患代謝綜合征、肥胖、糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等疾病的人群[1]。OSA是全球關(guān)注的主要健康問題之一，具有多種不良影響，可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、日間警覺性降低、記憶力減退，并與多種內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)疾病相關(guān)[2]。NAFLD是以肝臟甘油三酯異常聚集、炎癥浸潤為主要特征的疾病，在此基礎(chǔ)上除外其他已知的肝臟疾病，如大量的酒精攝入、使用脂肪變性藥物或遺傳性肝臟疾病等，相當(dāng)大比例的NAFLD患者進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并最終發(fā)生肝纖維化、肝硬化，甚至進(jìn)展為肝癌。其患病率在一般人群中為6%～33%，在病態(tài)肥胖人群中可達(dá)90%[3]。目前，國內(nèi)外研究表明，OSA會(huì)導(dǎo)致NAFLD發(fā)病率的增加以及病情的加重。因此，有必要對(duì)OSA并發(fā)NAFLD的相關(guān)發(fā)病機(jī)制做一綜述，為OSA合并NAFLD探索新的治療方式。

1 OSA與NAFLD的相關(guān)性

OSA是由多種原因?qū)е碌囊运郀顟B(tài)下反復(fù)出現(xiàn)低通氣和(或)呼吸中斷為特征的慢性疾病。OSA患者反復(fù)發(fā)生呼吸暫停和低通氣引起慢性間歇性缺氧(CIH)，CIH導(dǎo)致交感神經(jīng)過度激活、氧化應(yīng)激和肝臟低度炎癥，進(jìn)而影響NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。DING等[4]研究證實(shí)，CIH誘導(dǎo)的糖代謝紊亂和氧化應(yīng)激可能與NAFLD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。間歇性缺氧(IH)是重度OSA患者NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PETTA等[5]研究發(fā)現(xiàn)，OSA在126例伴有ALT升高的NAFLD患者中發(fā)病率較高。在一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，合并OSA的NAFLD患者與不合并OSA的對(duì)照組肝纖維化存在顯著差異，在肝酶和肝組織學(xué)兩個(gè)層面分析后發(fā)現(xiàn)OSA與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展獨(dú)立相關(guān)[6]。這些研究都表明了OSA與NAFLD之間存在相關(guān)性。

2 OSA與NAFLD相關(guān)的分子機(jī)制

2.1 缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs) HIFs是細(xì)胞缺氧應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，由HIFα和HIFβ兩個(gè)亞基組成，其中HIF1α和HIF2α又是最具特征性的HIFα亞基。正常情況下，三種脯氨酰羥化酶(PHD1、2、3)能夠羥化HIFα亞基中兩個(gè)特定的脯氨酸殘基，羥化的脯氨酸殘基組裝在包括Von Hippel-Lindau(VHL)蛋白的多聚蛋白復(fù)合物上，導(dǎo)致HIFα亞基經(jīng)泛素—蛋白酶體途徑降解，構(gòu)成了細(xì)胞對(duì)正常氧分壓環(huán)境下的適應(yīng)性調(diào)節(jié)通路[7]。在缺氧環(huán)境中，PHD活性降低，降解機(jī)制受到抑制，HIFα亞基急劇增多并移位到細(xì)胞核內(nèi)，與數(shù)百個(gè)低氧反應(yīng)基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子中的低氧反應(yīng)元件結(jié)合，誘導(dǎo)靶基因表達(dá)，引起染色質(zhì)構(gòu)象變化，從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，形成低氧反應(yīng)通路[8]。OSA導(dǎo)致的CIH通過HIFs影響肝細(xì)胞的多種代謝途徑，從而在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

HIF1α在缺氧條件下調(diào)節(jié)糖酵解和丙酮酸代謝，從而參與能量代謝[9]。CIH可以增加HIF1α的表達(dá)，從而增加肝臟脂肪生成、增強(qiáng)外周脂解和減少脂蛋白清除，這可能會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪變性進(jìn)而發(fā)生NAFLD；同時(shí)，CIH可以誘導(dǎo)HIF1α進(jìn)而誘導(dǎo)賴氨酰氧化酶(LOX)的表達(dá)[2]，LOX在膠原和彈性蛋白的共價(jià)交聯(lián)中發(fā)揮重要作用，增加肝臟硬度，進(jìn)而促進(jìn)肝臟纖維化。在正常和早期損傷的肝臟中，星狀細(xì)胞和肝門成纖維細(xì)胞是LOX的重要來源[10]。缺氧是LOX分泌產(chǎn)生的強(qiáng)效刺激物。MESARWI等[11]發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于無纖維化的患者，NAFLD相關(guān)肝纖維化患者的血清LOX升高。體外模型也表明，肝細(xì)胞缺氧可以誘導(dǎo)LOX基因表達(dá)和LOX蛋白水平增加，表明LOX可能與CIH導(dǎo)致的肝纖維化相關(guān)[12]。HIF2α主要控制脂肪酸代謝，是肝臟脂肪變性發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。研究顯示，CIH加重了喂食高脂飼料的小鼠的肝臟脂肪變性，表現(xiàn)為肝臟HIF2α過表達(dá)，同時(shí)β氧化減少，新生脂肪生成增強(qiáng)[13]，這表明CIH可以通過誘導(dǎo)肝臟HIF2α的表達(dá)促進(jìn)NAFLD的發(fā)生。另一方面，HIF2α基因過表達(dá)可刺激肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的促炎細(xì)胞因子如IL-1和IL-6的合成，這些因子在肝臟脂肪變性及肝臟炎癥中也發(fā)揮作用。除此之外，HIF1α和HIF2α還可能通過介導(dǎo)枯否細(xì)胞和衛(wèi)星細(xì)胞中炎癥因子、促纖維化因子、血管生成因子的表達(dá)促進(jìn)或加重NAFLD、NASH和肝纖維化[14]。

2.2 未折疊蛋白反應(yīng)(UPR) OSA的間歇性缺氧可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種特殊的細(xì)胞器，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)進(jìn)行處理、修飾和折疊。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)蛋白質(zhì)的處理過程對(duì)整個(gè)細(xì)胞的功能、運(yùn)轉(zhuǎn)和存活都具有重要意義。當(dāng)未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔中蓄積時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)就會(huì)處于應(yīng)激狀態(tài)并激活一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作出反應(yīng)，稱為UPR。UPR通過增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留分子伴侶的轉(zhuǎn)錄來增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力，通過減少蛋白質(zhì)合成下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的蛋白質(zhì)負(fù)荷，并對(duì)不可恢復(fù)的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)進(jìn)行內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解(ERAD)以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[8]。UPR由三種重要的感受器蛋白介導(dǎo)，這三種轉(zhuǎn)換器蛋白[肌醇需求蛋白激酶-1(IRE1)、激活轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)和蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)]是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的完整膜蛋白，它們通常通過管腔內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶的連接保持無活性，如葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)和免疫球蛋白結(jié)合蛋白(BiP)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，GRP78與未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白結(jié)合，激活3條UPR通路增加受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)修復(fù)[15]，但當(dāng)這一適應(yīng)機(jī)制飽和時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力不能恢復(fù)，UPR過度激活導(dǎo)致病理狀態(tài)。動(dòng)物研究表明，在肥胖患者中，必需代謝器官(如肝臟和肌肉組織)中的UPR通路被激活，從而促進(jìn)NAFLD和糖脂代謝紊亂的發(fā)生和發(fā)展[16]。OZCAN等[17]報(bào)告的一項(xiàng)研究表明，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝組織中IRE1和PERK的磷酸化顯著增加，表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR通路被激活，并且在CIH模型小鼠肝組織中的UPR被大量激活。迄今為止，不同的實(shí)驗(yàn)小鼠模型證明CIH導(dǎo)致PERK磷酸化增加，導(dǎo)致肝臟和脂肪組織中UPR激活，從而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生[18]。綜上所述，這些結(jié)果共同提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和UPR可能是CIH誘導(dǎo)的NAFLD發(fā)生和進(jìn)一步發(fā)生肝損傷的關(guān)鍵介質(zhì)之一。

2.3 脂肪細(xì)胞因子 脂肪組織是一個(gè)重要的內(nèi)分泌和信號(hào)器官，它可以分泌脂肪細(xì)胞因子，如脂聯(lián)素、瘦素、TNF-α或IL-6等。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，NAFLD的存在和嚴(yán)重程度與脂聯(lián)素降低相關(guān)[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，在脂肪組織中，缺氧可降低脂聯(lián)素的表達(dá)[20]。國內(nèi)外大量的臨床研究都證實(shí)，脂聯(lián)素水平在NASH患者中明顯下降。瘦素同樣由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)攝食、脂肪代謝、糖代謝和能量平衡有調(diào)節(jié)作用，在兔OSA模型中，瘦素可激活炎癥并介導(dǎo)與IH相關(guān)的細(xì)胞損傷[8]。TNF-α在調(diào)節(jié)生理性睡眠中發(fā)揮作用，在OSA受試者中，TNF-α水平高于健康人群，并且在引入持續(xù)呼吸道正壓通氣(CPAP)治療后水平降低[21]。IL-6是肝臟中C-反應(yīng)蛋白生成的重要刺激物，在夜間缺氧過程中，脂肪細(xì)胞和循環(huán)單核細(xì)胞通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子-κB途徑分泌IL-6。小鼠模型表明，CIH導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)過氧化、髓過氧化物酶以及促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α水平顯著升高[22]。有研究表明，與健康對(duì)照組相比，OSA患者的IL-6升高。TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子的釋放增加，使肝臟胰島素敏感性降低，外周脂解增加，同時(shí)游離脂肪酸流向肝臟，進(jìn)一步增強(qiáng)肝臟胰島素抵抗，從而誘導(dǎo)NAFLD的發(fā)生。這些數(shù)據(jù)共同提供了CIH可以介導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子釋放的證據(jù)，而上述的脂肪細(xì)胞因子又可能在NAFLD的發(fā)生以及進(jìn)展為NASH的過程中發(fā)揮作用。

2.4 脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ) 固醇受體元件結(jié)合蛋白(SREBP)是一種轉(zhuǎn)錄因子，在肝臟脂質(zhì)從頭合成中起著至關(guān)重要的作用，它由3種亞型組成，其中SREBP-1c主要在肝臟中表達(dá)，介導(dǎo)脂肪酸合成酶、?；o酶a羧化酶等的表達(dá)，從而促進(jìn)游離脂肪酸從頭合成和甘油三酯合成[10]。在小鼠研究中，暴露于CIH導(dǎo)致SREBP-1c水平升高，導(dǎo)致肝臟中總膽固醇和甘油三酯水平升高，相反，中斷SREBP-1c信號(hào)可預(yù)防CIH期間的高脂血癥[23]。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是核激素受體超家族的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它的3種亞型，它們?cè)谡{(diào)節(jié)細(xì)胞分化、發(fā)育、代謝中發(fā)揮重要作用，其中PPAR-γ在肝臟中高表達(dá)，它是調(diào)節(jié)胰島素敏感性和脂質(zhì)代謝所必需的，缺乏PPAR-γ的小鼠發(fā)生脂肪變性。缺氧時(shí)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，線粒體DNA75的耗竭和線粒體生物合成的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制機(jī)制上調(diào)，可降低調(diào)節(jié)線粒體氧化的基因PPAR-γ的表達(dá)[24]。PPAR-γ還具有抗炎特性，通過抑制促炎基因的表達(dá)控制和抑制炎癥。因此，CIH可以上調(diào)脂肪生成基因SREBP-1c的表達(dá)，下調(diào)參與脂質(zhì)代謝的基因PPAR-γ，共同促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展[25]。

3 胰島素抵抗與OSA合并NAFLD

胰島素抵抗在NAFLD的發(fā)病中起著重要作用，是NAFLD進(jìn)展的關(guān)鍵因素。研究表明，NAFLD患者脂肪組織和肝臟中的胰島素抵抗增加，全身對(duì)胰島素的敏感性降低，分別表現(xiàn)為外周脂解增加、肝糖異生增加和葡萄糖代謝減少[10]。缺氧可引起胰島素抵抗和炎癥進(jìn)而引起NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，OSA已被認(rèn)為是獨(dú)立于肥胖的胰島素抵抗危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)研究在所有睡眠階段對(duì)健康志愿者使用聽覺和機(jī)械刺激，2夜后，他們的胰島素敏感性和葡萄糖有效性降低，早晨皮質(zhì)醇水平升高，交感神經(jīng)張力增加，而皮質(zhì)醇水平升高和交感神經(jīng)張力升高，會(huì)導(dǎo)致胰腺分泌胰島素減少，進(jìn)而引起胰島素抵抗[10]。在體外實(shí)驗(yàn)中，人和鼠脂肪細(xì)胞長期暴露于缺氧條件下可降低胰島素受體底物-1和胰島素受體底物-2的磷酸化并誘導(dǎo)胰島素抵抗[8]。CYP2E1是細(xì)胞色素P450酶體系的一員，主要分布于肝臟，CYP2E1是氧化應(yīng)激的主要微粒體來源，可能在NASH的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，肝細(xì)胞CYP2E1表達(dá)增加也可能導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下調(diào)，從而導(dǎo)致與NAFLD相關(guān)的胰島素抵抗[8]。在持續(xù)缺氧條件下，胰島素對(duì)CYP2E1表達(dá)的抑制作用喪失可能是OSA、胰島素抵抗和NASH之間的聯(lián)系[26]。總而言之，OSA導(dǎo)致的CIH可以通過胰島素抵抗對(duì)NAFLD的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮作用。

4 氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化與OSA合并NAFLD

氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化是CIH誘導(dǎo)NAFLD的相關(guān)機(jī)制之一。氧化應(yīng)激指機(jī)體在遭受各種刺激時(shí)，活性氧(ROS)等自由基產(chǎn)生過多，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)氧化物的清除能力不足，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。ROS是含有一個(gè)或多個(gè)未配對(duì)電子的分子，是高度不穩(wěn)定的，可能干擾正常的細(xì)胞信號(hào)和功能，導(dǎo)致氧化應(yīng)激[27]。氧化應(yīng)激會(huì)引起肝臟細(xì)胞膜和線粒體膜脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變并引起肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷，這在NAFLD進(jìn)展為NSHA過程中發(fā)揮作用。在實(shí)驗(yàn)性IH和OSA中，反復(fù)缺氧和復(fù)氧與進(jìn)一步的分子和細(xì)胞破壞有關(guān)，缺氧導(dǎo)致線粒體呼吸鏈改變，阻斷呼吸鏈電子的流動(dòng)，增加線粒體ROS形成，由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激進(jìn)一步激活炎癥途徑，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥和NASH等多種肝臟病變。研究表明，OSA患者不同組織中的氧化應(yīng)激標(biāo)志物升高[28]。關(guān)于OSA導(dǎo)致NAFLD的機(jī)制，DAY等[10]首先提出“二次打擊”假說。在該假設(shè)中，第一次打擊代表胰島素抵抗導(dǎo)致的肝臟脂肪變性；第二次打擊的性質(zhì)是NASH，它是由NAFLD的進(jìn)展導(dǎo)致的，均涉及氧化應(yīng)激的后果，包括脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞變性和壞死、細(xì)胞凋亡、促炎細(xì)胞因子表達(dá)、肝星狀細(xì)胞活化和發(fā)育不全[29]。OSA可在IH后誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，并可能因?yàn)橹|(zhì)過氧化作用而損傷肝臟[30]。氧化應(yīng)激還通過加重纖維化進(jìn)展的嚴(yán)重程度在病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。OSA導(dǎo)致的夜間CIH可增加全身氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，這與NAFLD進(jìn)展為NASH和晚期肝纖維化有關(guān)。

5 腸道微生態(tài)與OSA合并NAFLD

人體腸道內(nèi)有數(shù)百種菌群微生物，這些微生物與人體相互作用組成一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的生態(tài)系統(tǒng)，稱為腸道微生態(tài)。目前的研究表明，腸道微生態(tài)在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，CIH可能通過加重腸道菌群失調(diào)參與NAFLD加重[31]。一項(xiàng)嚙齒類動(dòng)物研究表明，腸道通透性增加可導(dǎo)致血液中內(nèi)毒素升高，并與代謝改變相關(guān)，如胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、全身和組織炎癥以及肝臟甘油三酯水平升高[32]。有研究表明，腸道通透性增加可以誘發(fā)腸道細(xì)菌組分(如內(nèi)毒素)異位并導(dǎo)致肝臟炎癥，腸道微生物代謝產(chǎn)物可能會(huì)促進(jìn)NAFLD發(fā)生。NOBELI等[33]發(fā)現(xiàn)了將OSA和NAFLD聯(lián)系起來的新證據(jù)，即OSA可能通過誘導(dǎo)肝臟中肝細(xì)胞toll樣受體(TLR-4)的上調(diào)來加劇NAFLD。OSA可增加腸道通透性，從而增加腸道對(duì)內(nèi)毒素血癥的易感性，導(dǎo)致腸道菌群微生態(tài)失調(diào)，腸道菌群的一部分泄漏到體循環(huán)中，與脂多糖(LPS)結(jié)合蛋白結(jié)合，然后與其受體CD14結(jié)合，隨后與肝細(xì)胞上的TLR-4結(jié)合加劇NAFLD。一些改變微生物群的干預(yù)，如益生菌、益生元的使用，可能誘導(dǎo)腸道通透性改變和NAFLD改善。這些都表明CIH誘導(dǎo)的腸損傷是將OSA和NAFLD聯(lián)系起來的相關(guān)發(fā)病機(jī)制之一。

6 CPAP對(duì)OSA患者NAFLD的影響

目前CPAP是全球公認(rèn)的治療OSA的金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗梢员３趾粑罆惩ú⒏纳芆SA患者日間癥狀，如：疲勞、嗜睡、認(rèn)知障礙等，從而提高OSA患者的生活質(zhì)量。SUSANNA等[34]研究表明，肝臟脂肪變性與OSA嚴(yán)重程度標(biāo)志物之間存在著顯著相關(guān)性，但單獨(dú)CPAP并未改善肝臟脂肪變性和纖維化。HARUKA等[35]在50例伴有NAFLD的OSA患者中研究發(fā)現(xiàn)，CPAP治療6個(gè)月后患者血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平均顯著降低，肝臟硬度和受控衰竭指數(shù)測(cè)量值以及血清纖維化標(biāo)志物保持不變；另一方面，CPAP治療后這些患者體質(zhì)量有下降趨勢(shì)，所以他們認(rèn)為OSA合并NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶異常的改善更多的依賴于體質(zhì)量減輕，而不是通過有效CPAP治療6個(gè)月實(shí)現(xiàn)的。SIVAM等[36]在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)較短的CPAP治療時(shí)間就會(huì)對(duì)OSA合并NAFLD患者的肝酶產(chǎn)生影響。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，CPAP治療與OSA患者的AST和ALT水平顯著降低相關(guān)，尤其以接受>3個(gè)月治療的OSA患者為著[37]。OSA在NAFLD的發(fā)生和肝損傷過程中起重要作用，CPAP治療可能改善肝損傷并減緩疾病進(jìn)展，很可能是由于其改善了OSA所致的CIH，從而對(duì)胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化等過程產(chǎn)生了積極影響。由NAFLD進(jìn)展為NASH并最終發(fā)展為肝臟纖維化往往病程較長，因此，需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來闡明較長時(shí)間的CPAP治療對(duì)OSA患者NAFLD的真實(shí)影響。

綜上所述，OSA合并NAFLD在一般人群中極為常見，OSA與NAFLD發(fā)生以及NAFLD進(jìn)展為NASH和肝纖維化相關(guān)，這種相關(guān)性可能是由OSA的缺氧負(fù)荷即CIH所致。有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明CIH與NAFLD的多種關(guān)鍵特征相關(guān)，包括葡萄糖和脂質(zhì)失調(diào)、氧化應(yīng)激、肝臟炎癥和肝臟纖維化，需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這種關(guān)系，以便尋找出OSA合并NAFLD管理的最佳方法。對(duì)于OSA合并NAFLD患者的治療重點(diǎn)是減肥和改變生活方式，CPAP的作用尚有待進(jìn)一步的研究。OSA和NAFLD常同時(shí)存在，明確其相關(guān)發(fā)病機(jī)制具有重要意義，這可能成為該疾病潛在的治療靶點(diǎn)。