戢曉 朱桂全

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科 成都 610041

雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）類藥物是一類以抑制破骨細(xì)胞為主要機(jī)制的抗骨吸收藥物，目前被廣泛應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松，惡性腫瘤伴發(fā)的高鈣血癥，以及多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌等惡性腫瘤的繼發(fā)性骨腫瘤等[1]。頜骨壞死是雙膦酸鹽靜脈注射治療過(guò)程中可能發(fā)生的并發(fā)癥之一。2007年，美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）將這一并發(fā)癥命名為雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）[2]。隨著涉及其他抗骨吸收藥物和抗血管生成藥物的頜骨壞死病例不斷增加，2014年，AAMOS建議將BRONJ的命名更正為藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）[1]。流行病學(xué)研究[3]發(fā)現(xiàn)MRONJ的危險(xiǎn)因素眾多，包括絕經(jīng)、拔牙、靜脈注射、牙周炎、吸煙、糖尿病等。遺傳學(xué)研究[4]表明MRONJ還與CYP2C8基因的多態(tài)性有關(guān)，該基因?qū)儆诩?xì)胞色素P450超家族，參與調(diào)節(jié)大量藥物的代謝。但MRONJ的確切發(fā)病機(jī)制尚缺乏細(xì)胞和分子生物學(xué)證據(jù)。目前，主要的機(jī)制假說(shuō)認(rèn)為：MRONJ是由于藥物抑制了破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重建和血管生成而導(dǎo)致的。破骨細(xì)胞在所有骨骼的重建中都起著至關(guān)重要的作用，但MRONJ的骨壞死主要發(fā)生在頜骨的牙槽突區(qū)域，這顯示了頜骨骨壞死易感性與其他骨骼不同[1]。其他MRONJ發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)包括炎癥（感染）、免疫抑制、軟組織毒性、頜骨微裂紋（microcrack）等[5]。

MRONJ是抗骨吸收藥物和抗血管生成藥物使用過(guò)程中或過(guò)后出現(xiàn)的一種藥物不良反應(yīng)[1]，其診斷需要滿足：1）目前或以前接受過(guò)抗骨吸收藥物和或抗血管生成藥物的治療；2）死骨暴露，或可通過(guò)口內(nèi)或口外瘺管探查到死骨，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)8周；3）頜骨無(wú)放射治療史或明顯的轉(zhuǎn)移性疾病[1]。MRONJ的治療方法包括抗菌漱口水、口服抗生素等保守治療和手術(shù)治療，但理想的治療方案尚處于探索討論階段。此外還有一些輔助治療方法如高壓氧艙、己酮可可堿聯(lián)合維生素E、臭氧、特立帕肽（teriparatide）[6-7]和血小板濃縮制品等，但都缺乏足夠的證據(jù)支持其有效性，治療機(jī)制也不明確[8]。

維生素D（vitamin D，VitD）是一種脂溶性維生素，具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、細(xì)胞周期和免疫等作用[4,9]。在MRONJ的研究中，VitD逐漸受到關(guān)注，因其可能通過(guò)多種途徑參與MRONJ的發(fā)生發(fā)展。本文就VitD與MRONJ關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述，以期為VitD在MRONJ防治中的應(yīng)用和進(jìn)一步的研究提供幫助。

1 VitD的功能與VitD缺乏

VitD最重要的生理作用是維持鈣平衡。當(dāng)血清Ca2+的濃度上升時(shí)，甲狀腺濾泡旁細(xì)胞釋放降鈣素，抑制甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌，從而抑制VitD的活化并刺激成骨細(xì)胞的活性[4]。相反，當(dāng)血清Ca2+濃度下降時(shí)，PTH分泌增加，通過(guò)羥基化反應(yīng)活化VitD，增加腸道對(duì)鈣的吸收以及腎臟對(duì)鈣和磷酸鹽的重吸收，提高血清Ca2+濃度，并刺激破骨細(xì)胞的活性。當(dāng)VitD水平非常低時(shí)，即使PTH水平很高，腸道也無(wú)法進(jìn)行鈣吸收。另外，VitD對(duì)于自身免疫和大部分免疫細(xì)胞功能等均有一定作用。氧化應(yīng)激與許多自身免疫病的發(fā)生有關(guān)，而酪氨酸羥化酶是氧化應(yīng)激中的一種關(guān)鍵酶，VitD可以增加酪氨酸羥化酶的表達(dá)[10]。VitD也能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞的功能。此外，VitD還與大量負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控有一定關(guān)系[9]。

VitD除了通過(guò)飲食攝取，90%的VitD通過(guò)皮膚接觸陽(yáng)光中的紫外線而被人體合成。因此，日光照射不足、食物結(jié)構(gòu)不當(dāng)?shù)仍蚩蓪?dǎo)致VitD缺乏，這一問(wèn)題在全世界普遍存在[11]。目前評(píng)估機(jī)體VitD狀態(tài)的最佳指標(biāo)是25-羥維生素D[25-(OH)D]。一般25-(OH)D≥50 nmol·L-1可以認(rèn)為VitD足夠，25-(OH)D為50～75 nmol·L-1或更高為適宜狀態(tài)[12]。但在全球范圍內(nèi)，約30%的年輕人、50%～70%的中年人和未接受護(hù)理的老年人，以及80%的接受護(hù)理的老年人并未達(dá)到50 nmol·L-1[9]。

充足的VitD有助于延長(zhǎng)壽命，而VitD缺乏增加了骨質(zhì)疏松、骨軟化癥、骨折、感染、心血管疾病、糖尿病、癌癥等疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。VitD在口腔健康中也有重要作用[15]。VitD缺乏與兒童齲齒風(fēng)險(xiǎn)增加存在關(guān)聯(lián)。VitD也有助于維持健康的牙周組織，可以通過(guò)激活免疫反應(yīng)減少牙齦炎和慢性牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)。

2 VitD與MRONJ的相關(guān)性

VitD和MRONJ的關(guān)系尚未明確。一些研究認(rèn)為VitD水平與MRONJ的發(fā)生并無(wú)關(guān)聯(lián)。如2019年的一項(xiàng)研究[16]調(diào)查了829例骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行靜脈滴注唑來(lái)膦酸治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示：血清VitD水平與頜骨壞死的關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與發(fā)熱、卡他癥狀、肌肉疼痛和骨痛加劇存在負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。然而該調(diào)查所納入患者中僅有1例出現(xiàn)了下頜骨壞死，數(shù)量過(guò)低，其結(jié)論尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。下頜骨壞死病例數(shù)偏低可能是因?yàn)榇隧?xiàng)研究中納入對(duì)象為骨質(zhì)疏松患者，而骨質(zhì)疏松患者使用抗骨吸收藥物后MRONJ的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，約是使用抗骨吸收藥物的癌癥患者的百分之一[1]。這可能是因?yàn)楣琴|(zhì)疏松患者的抗骨吸收藥物使用劑量較腫瘤患者小的緣故。但無(wú)論用于治療何種疾病，抗骨吸收藥物治療的持續(xù)時(shí)間都是發(fā)生MRONJ的影響因素[1]。

除了上述觀點(diǎn)外，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為VitD水平與MRONJ的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。2020年，Demircan等[17]的病例對(duì)照研究評(píng)估了MRONJ患者的血清骨代謝標(biāo)志物水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與健康對(duì)照者相比，MRONJ患者的VitD水平較低，同時(shí)促甲狀腺激素、骨鈣素和Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)氨基末端肽（Ntelopeptide of typeⅠcollagen，NTx）水平也偏低，而PTH水平較高。2017年，Heim等[18]對(duì)63名接受抗骨吸收藥物治療的患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)采用地諾單抗或雙膦酸鹽治療的患者的MRONJ患病率都隨血清25-(OH)D的降低而增加。

除此之外，VitD缺乏的人群也與MRONJ的高危人群相重合。流行病學(xué)調(diào)查顯示：30.2%的乳腺癌患者血漿VitD＜50 nmol·L-1[19]；40%的多發(fā)性骨髓瘤患者血清VitD≤36 nmol·L-1[20]。VitD缺乏被認(rèn)為是乳腺癌和前列腺癌的危險(xiǎn)因素[21]，而且這兩種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移好發(fā)于骨骼，需要雙磷酸鹽靜脈注射治療，MRONJ患病風(fēng)險(xiǎn)增高。但MRONJ對(duì)患者體內(nèi)VitD水平是否存在影響尚待進(jìn)一步研究。

由此可見(jiàn)，機(jī)體VitD水平可能與MRONJ存在相關(guān)性，VitD缺乏可能參與了MRONJ的發(fā)生發(fā)展，這意味著VitD可能是一種潛在的MRONJ的防治藥物。

3 VitD缺乏參與MRONJ發(fā)病的可能機(jī)制

MRONJ的發(fā)病機(jī)制可能涉及相關(guān)藥物和VitD缺乏相互作用導(dǎo)致的機(jī)體骨鈣平衡失調(diào)和免疫功能受損。

VitD缺乏可以影響拔牙后牙槽骨的骨代謝情況。2010年，Hokugo等[22]通過(guò)對(duì)大鼠靜脈注射唑來(lái)膦酸鈉（zoledronate，ZOL）、拔除上頜磨牙和誘發(fā)VitD缺乏[VitD(-)]等方法建立了MRONJ大鼠模型，結(jié)果顯示：VitD(-)/ZOL組的頜骨壞死發(fā)病率為66.7%，明顯高于對(duì)照組（僅拔牙，0%）、單獨(dú)VitD(-)組（0%）和單獨(dú)ZOL組（14.3%）（P＜0.05）。這項(xiàng)研究對(duì)大鼠進(jìn)行了18F-氟脫氧葡萄糖微型正電子發(fā)射斷層成像儀（18F-2-fluro-D-deoxyglucose micro positron emission tomography，18FFDG μPET）檢查，發(fā)現(xiàn)VitD(-)/ZOL組拔牙創(chuàng)處的骨形成活動(dòng)明顯減少，成骨細(xì)胞活性降低，推測(cè)可能與雙膦酸鹽的使用和VitD缺乏誘發(fā)大鼠的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)。此外，大鼠拔牙后牙槽骨外表面會(huì)出現(xiàn)短暫的、局部的破骨細(xì)胞生成，通常在4周后恢復(fù)基線水平，但VitD的缺乏

[單獨(dú)VitD(-)組和VitD(-)/ZOL組]使得大鼠在拔牙4周后還能維持破骨細(xì)胞生成，破骨細(xì)胞數(shù)量相較對(duì)照組增加，而單獨(dú)ZOL組破骨細(xì)胞生成較對(duì)照組少。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[23]對(duì)不同VitD水平的大鼠的股骨進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：大鼠股骨表面的破骨細(xì)胞水平與血清25-(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)，與股骨骨髓中核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）和骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）的mRNA水平之比呈正相關(guān)，且當(dāng)血清25-(OH)D低于80 nmol·L-1時(shí)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。由此可以推測(cè)，破骨細(xì)胞增生可能與RANKL和OPG的mRNA水平之比的上升有關(guān)。然而，在單獨(dú)ZOL組和VitD(-)/ZOL組的牙槽骨中，近50%的破骨細(xì)胞出現(xiàn)了凋亡，而在對(duì)照組和單獨(dú)VitD(-)組的牙槽骨中，凋亡的破骨細(xì)胞約為10%。因此VitD缺乏和ZOL治療的結(jié)合可能導(dǎo)致牙槽骨內(nèi)廣泛的破骨細(xì)胞凋亡，可能是MRONJ發(fā)生的原因[1]。

MRONJ的頜骨炎癥表現(xiàn)與VitD缺乏有關(guān)。Hokugo等[22]建立的大鼠模型中，VitD(-)/ZOL組拔牙后牙槽骨與人類MRONJ病例一樣都存在明顯的炎癥。壞死骨附近有密集的炎癥細(xì)胞堆積，主要由中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞組成，與化膿性骨髓炎的病理學(xué)表現(xiàn)類似[24]。有研究發(fā)現(xiàn)：微生物可激活人類巨噬細(xì)胞中的toll樣受體，從而上調(diào)VitD受體（vitamin D receptors，VDRs）和CYP27B1基因[25-(OH)D3-1α羥化酶]的表達(dá)，而活化后的VitD[1,25-(OH)2D3]與VDRs結(jié)合可以上調(diào)cathelicidin抗菌 肽（cathelicidin antimicrobial peptide，CAMP）基因的表達(dá)[25-26]。CAMP由口腔、食道、肺等暴露于環(huán)境微生物的器官組織合成和分泌，具有多種功能，包括抗菌、抗敗血癥、化學(xué)性誘導(dǎo)（chemoattraction），以及促進(jìn)血管生成和傷口愈合[26]。因此VitD有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，VitD缺乏可能增加了微生物感染的易感性，增加發(fā)生頜骨骨髓炎的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，VitD缺乏患者的MRONJ易感性也可能與其他骨代謝標(biāo)志物，如血清鈣、骨鈣素和PTH等有關(guān)[27-28]。甲狀旁腺調(diào)控血清鈣的水平，而VitD3參與調(diào)節(jié)甲狀旁腺分泌和甲狀旁腺細(xì)胞的增殖，加之VitD對(duì)腸道鈣吸收的影響，VitD缺乏患者發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[29-30]。研究[31]顯示：VitD缺乏可以增強(qiáng)雙膦酸鹽導(dǎo)致低鈣血癥的作用，特別是對(duì)于唑來(lái)膦酸。VitD與PTH呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性臨床研究[32]發(fā)現(xiàn)：MRONJ患者在頜骨壞死發(fā)生前一段時(shí)間血清PTH水平明顯升高，出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，同時(shí)血鈣水平下降。VitD缺乏與持續(xù)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)可能參與了MRONJ的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制，因此根據(jù)血清鈣和PTH水平，為每位患者量身定制鈣和VitD的攝入計(jì)劃，可以預(yù)防MRONJ的發(fā)生[32]。

VitD缺乏促進(jìn)MRONJ的機(jī)制還與免疫反應(yīng)有關(guān)。Hokugo等[22]的研究還發(fā)現(xiàn)：與ZOL組相比，VitD(-)/ZOL組還有明顯的Th1細(xì)胞因子[包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-12b和干擾素γ]表達(dá)升高的趨勢(shì)?？谇火つぶ械木奘杉?xì)胞可以以25-(OH)D為原料生成活化的1,25-(OH)2D，而1,25-(OH)2D可通過(guò)受體促進(jìn)先天性免疫反應(yīng)并限制局部炎癥微環(huán)境中的Th1免疫反應(yīng)[33]。因此，當(dāng)25-(OH)D水平較低，口腔黏膜中1,25-(OH)2D生成減少，Th1反應(yīng)被放大，Th2反應(yīng)被削弱，即受阻礙的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)可能也是VitD缺乏促進(jìn)MRONJ的可能機(jī)制之一[22]?？傊琕itD缺乏和BPs治療的相互作用導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性降低，破骨細(xì)胞數(shù)量增加，骨重建偶聯(lián)失衡，加之中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥/免疫細(xì)胞的招募和TH1細(xì)胞因子的增加，促進(jìn)假上皮瘤樣增生和頜骨長(zhǎng)期暴露于口腔，MRONJ發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。其他研究也佐證了VitD缺乏可以通過(guò)影響免疫促進(jìn)MRONJ的發(fā)生。2016年的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[34]應(yīng)用基因芯片技術(shù)研究了大鼠應(yīng)用唑來(lái)膦酸后頜骨組織基因譜的變化，結(jié)果顯示：相較單純應(yīng)用唑來(lái)膦酸組，濾泡樣樹(shù)突細(xì)胞分泌蛋白（follicular dendritic cell secreted protein，F(xiàn)DC-SP）在唑來(lái)膦酸合并鈣劑和VitD組特異性高表達(dá)。感染可能加速骨吸收，增加對(duì)骨修復(fù)的需求，超過(guò)骨的代償能力，導(dǎo)致局限性骨壞死，促進(jìn)MRONJ的發(fā)生。而FDC-SP可錨定于B細(xì)胞表面，能夠上調(diào)抗體應(yīng)答和B細(xì)胞趨化。FDC-SP還表達(dá)于齦溝內(nèi)結(jié)合上皮這一口腔免疫防御關(guān)鍵結(jié)構(gòu)中，參與細(xì)胞黏附于羥磷灰石或牙槽骨表面的過(guò)程，具有重要的口腔自然免疫作用，是牙周健康狀況的特異性生物標(biāo)志物[35]。鈣劑、VitD可 能 通 過(guò) 上 調(diào)FDC-SP預(yù) 防MRONJ的發(fā)生。

4 VitD在MRONJ防治中的應(yīng)用

抗骨吸收藥物和抗血管生成藥物雖然在臨床中可引起多種藥物不良反應(yīng)，但其療效也是不可否認(rèn)的，因此應(yīng)在合理使用藥物的前提下積極防治不良反應(yīng)。

VitD治療可能是一種有效的MRONJ防治方法。VitD能夠通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞中抗菌肽的合成增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。相較于MRONJ傳統(tǒng)藥物治療中使用的抗菌藥物，使用VitD不會(huì)產(chǎn)生耐藥性、過(guò)敏反應(yīng)和腸道菌群失調(diào)等問(wèn)題。VitD還可以預(yù)防骨質(zhì)疏松和促進(jìn)血管生成[36]，且VitD的毒性劑量高達(dá)100 ng·mL-1，遠(yuǎn)超常規(guī)治療劑量。2018年，Lorenzo-Pouso等[4]根據(jù)已有的研究提出了一項(xiàng)使用VitD預(yù)防MRONJ的假說(shuō)。該假說(shuō)認(rèn)為：補(bǔ)充VitD可以通過(guò)降低體內(nèi)IL-1、IL-2和TNF-α水平抑制系統(tǒng)炎癥[37-39]，可以通過(guò)抑制牙齦卟啉單胞菌和伴放線聚集桿菌預(yù)防牙周病[37,40]，還可以預(yù)防甲狀旁腺功能亢進(jìn)和低鈣血癥[32]。而上述病理狀況會(huì)抑制骨轉(zhuǎn)換（bone turnover）、抑制血管生成和損害免疫反應(yīng)，使口腔黏膜愈合延遲，頜骨壞死[4]，導(dǎo)致MRONJ的發(fā)生。Catalano等[41]在一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行臨床評(píng)估并檢測(cè)炎癥標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑比較，VitD可以減輕雙膦酸鹽治療導(dǎo)致的急性期反應(yīng)和肌肉骨骼疼痛。即使如此，目前仍缺乏流行病學(xué)研究和臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)明確VitD在MRONJ防治中的具體效果，也應(yīng)繼續(xù)通過(guò)動(dòng)物模型和細(xì)胞模型了解其涉及的作用機(jī)制。

VitD與MRONJ的關(guān)系應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的重視。鑒于頜骨骨質(zhì)疏松可能是MRONJ發(fā)病機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵因素，在開(kāi)始抗骨吸收藥物和抗血管生成藥物治療前應(yīng)評(píng)估患者的骨骼狀況并采取適當(dāng)措施[15]，尤其是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。原發(fā)性和輕度的骨質(zhì)疏松可能是人類保護(hù)骨骼的自然現(xiàn)象[42]，以溶解一些無(wú)機(jī)組織為代價(jià)，骨骼容納了更多的有機(jī)組織，如血管和細(xì)胞，以補(bǔ)償免疫力和自我修復(fù)能力因衰老而下降。這本身對(duì)骨骼是有益的，除了VitD、補(bǔ)鈣和功能鍛煉外，不應(yīng)過(guò)度治療。開(kāi)始使用相關(guān)藥物后，應(yīng)遵循個(gè)體化診治的原則，通過(guò)補(bǔ)充VitD、鈣劑等來(lái)有效預(yù)防MRONJ[43]；同時(shí)，醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)記錄患者VitD和鈣劑的使用情況，定期確認(rèn)骨代謝的狀態(tài)，從而調(diào)整VitD、鈣和PTH水平。

目前預(yù)防MRONJ的血清VitD安全目標(biāo)值尚待進(jìn)一步研究，且該值可能與遺傳和地域有關(guān)[4,22]。癌癥患者和免疫力低下的患者存在高發(fā)且難以糾正的低VitD癥，可能需要比健康人更高劑量的VitD[44]。在這些患者中，激素剝奪或性腺功能低下可能會(huì)促進(jìn)VitD缺乏癥[21]。

5 總結(jié)

綜上所述，VitD缺乏可能通過(guò)多種途徑影響MRONJ的發(fā)生發(fā)展。鑒于廣泛的VitD缺乏，建議對(duì)使用抗骨吸收藥物和抗血管生成藥物的患者補(bǔ)充VitD，這是一種低風(fēng)險(xiǎn)和低成本的MRONJ預(yù)防方法。但VitD的合理維持水平還需進(jìn)一步研究，應(yīng)當(dāng)對(duì)每個(gè)病例進(jìn)行個(gè)性化診治。關(guān)于VitD和MRONJ的關(guān)系還需更多的研究進(jìn)行闡釋，以明確MRONJ的發(fā)病機(jī)制、防治方法并尋找潛在的生物標(biāo)志物。

致謝：四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科李春潔教授在本文修改中給予了大力幫助，特此致謝！

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。