郭英忠，馬穎才

1青海大學研究生院，西寧 810000；2青海省人民醫(yī)院消化內科

研究表明，幽門螺桿菌與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃MALT淋巴瘤等胃腸道疾病的發(fā)生有關。幽門螺桿菌還被證實與多種胃腸外疾病有關，包括代謝綜合征、代謝相關脂肪性肝?。∕AFLD）等[1]。MAFLD的發(fā)生與遺傳、環(huán)境和行為方式等多種因素有關，被認為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)。多項研究表明，幽門螺桿菌參與了肝臟疾病包括MAFLD的發(fā)病[2-4]。其中胰島素抵抗（IR）被認為是幽門螺桿菌參與MAFLD發(fā)病的主要機制。由脂質代謝紊亂和脂肪酸在肝臟中積累引起的IR是聯(lián)系幽門螺桿菌感染與肝脂肪變性的主要環(huán)節(jié)。幽門螺桿菌主要通過引起慢性炎癥狀態(tài)、改變脂質譜、調節(jié)脂肪組織分泌的相關激素等過程引起IR，在MAFLD發(fā)病中發(fā)揮作用。幽門螺桿菌還能通過改變胃腸道菌群和腸道通透性參與MAFLD的發(fā)病。另外，在特定基因型個體中，幽門螺桿菌可激活MyD88和TLR4等促肝臟纖維化信號分子表達，參與MAFLD的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)就幽門螺桿菌參與MAFLD發(fā)病機制相關研究進行綜述。

1 幽門螺桿菌通過引起IR參與MAFLD的發(fā)病

1.1 幽門螺桿菌誘導慢性炎癥參與IR IR是機體對胰島素的敏感性下降，導致一系列代謝紊亂，如血糖、血脂改變。腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子水平的改變被認為與IR有關。研究表明，幽門螺桿菌通過介導IR環(huán)節(jié)參與MAFLD的發(fā)生。幽門螺桿菌感染可刺激促炎細胞因子TNF-α、干擾素-γ、白細胞介素（IL）1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等釋放，形成“全身低度炎癥狀態(tài)”[5]。其中，TNF-α是重要環(huán)節(jié)。一方面，TNF-α通過激活IKK/NF-κB和JNK，抑制TNF-α自身磷酸化或上調胰島素受體底物1酪氨酰的絲氨酸磷酸化，觸發(fā)IR，從而使組織細胞對葡萄糖的利用減少，導致肝臟脂質沉積。另一方面，TNF-α促進脂肪分解并導致游離脂肪酸增加，造成內質網(wǎng)應激，通過多種方式影響胰島素信號通路，如抑制脂肪酰基肌醇激酶p85亞基激活、阻止葡萄糖轉運蛋白從囊泡轉運到質膜、下調葡萄糖轉運蛋白表達等，從而引起IR，最終導致血脂異常和糖代謝紊亂。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，被飼喂高脂飲食伴幽門螺桿菌感染的小鼠肝臟中TNF-α、IL-1β表達上調，證實了炎癥因子紊亂可引發(fā)IR。當然，該實驗中，IR還可能與高脂飲食有關[6]。

幽門螺桿菌感染通過引起IR、促進炎癥因子生成等增加MAFLD的發(fā)病風險。研究表明，在根除幽門螺桿菌后，脂肪生成譜、IR、瘦素、炎癥因子等水平顯著降低，HDL升高[7-9]。而且，MAFLD患者出現(xiàn)肝功能不全、空腹血糖和胰島素水平升高、胰島素抵抗評分（HOMA-IR）升高、脂質代謝紊亂、輕度炎癥反應、高血壓等也與幽門螺桿菌感染的嚴重程度呈正相關。

值得注意的是，幽門螺桿菌感染率在輕度、中度、重度MAFLD之間存在顯著差異；在幽門螺桿菌陰性組和陽性組之間，MAFLD的肝脂肪變性程度也存在差異[10]。我國一項多中心橫斷面研究顯示，幽門螺桿菌陽性組的肝腫大、MAFLD發(fā)生率及肝臟轉氨酶、血壓、空腹血糖水平顯著高于幽門螺桿菌陰性組。幽門螺桿菌陽性、空腹血糖、總膽固醇水平、超聲檢查脂肪肝嚴重程度表現(xiàn)是MAFLD的影響因素[11]。然而，該研究為橫斷面研究，暫不能判定幽門螺桿菌和MAFLD的因果關系。

1.2 幽門螺桿菌改變脂質譜參與IR 幽門螺桿菌感染可導致游離脂肪酸在肝臟中積累，進而改變脂質譜，通過引起IR參與MAFLD的發(fā)生[12-14]。有研究表明，幽門螺桿菌感染可促進MAFLD向脂肪性肝炎（MASH）發(fā)展[15]，根除幽門螺桿菌后，MAFLD纖維化評分降低[16]。有學者對幽門螺桿菌根治患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)患者HDL-C水平增加，TG、LDL-C水平降低[17]。然而，也有研究認為幽門螺桿菌感染與MAFLD的肝臟脂肪變性加重沒有顯著相關性，而它可能是男性肝纖維化和肝硬化的危險因素[18-19]，根除幽門螺桿菌可能不會影響消化不良MAFLD患者的LFC、LFT、血脂和IR[20]。上述研究結果差異可能與樣本量大小、疾病診斷標準及診斷方法不同有關。比如，幽門螺桿菌的診斷“金標準”是細菌培養(yǎng)或病理組織學檢查，而13C尿素呼氣試驗受口服抗菌藥物等的影響容易產生假陰性。此外，超聲檢查對脂肪變性較輕的患者，容易出現(xiàn)漏診，這可能也會對研究結果產生影響。然而，目前大部分研究支持MAFLD與幽門螺桿菌感染之間的相關性，并且認為幽門螺桿菌主要通過改變脂質譜從而間接引起IR。所以，脂質代謝標志物，如LDL-C、HDL-C、TG等是幽門螺桿菌感染與MAFLD之間的重要介質。幽門螺桿菌感染伴代謝綜合征患者有望通過控制體質量、血脂水平及根除幽門螺桿菌從而延緩MAFLD的進展。

1.3 幽門螺桿菌通過改變體內激素水平引起IR 近年研究表明，脂聯(lián)素、胎球蛋白A、瘦素等激素的改變與IR有關。脂聯(lián)素是一種脂肪細胞衍生的激素，參與葡萄糖調節(jié)和脂肪酸分解，與IR和MAFLD的發(fā)病有關。脂聯(lián)素和TNF-α是相互拮抗的因子，幽門螺桿菌感染可能通過觸發(fā)TNF-α水平上調、脂聯(lián)素水平升高以平衡促炎級聯(lián)反應。脂聯(lián)素具有多種抗炎作用，包括抑制巨噬細胞功能和NF-κB活化等。脂聯(lián)素可使肝臟脂質儲存減少，抑制肝臟炎癥改變。因此，當脂聯(lián)素水平降低時，其控制線粒體內游離脂肪酸進入和氧化的作用隨之減弱，導致肝細胞中游離脂肪酸積累。研究表明，與幽門螺桿菌陰性的受試者相比，感染幽門螺桿菌的患者血清脂聯(lián)素水平更低[21]，幽門螺桿菌陽性患者更容易受到氧化損傷和發(fā)生脂肪堆積，進而進展為MAFLD。

多項研究表明，幽門螺桿菌可通過胎球蛋白A的介導誘導IR。胎球蛋白A是一種僅在肝臟中產生的糖蛋白，在炎癥反應中起關鍵作用?，F(xiàn)已證明胎球蛋白A可干擾胰島素信號傳導，主要是通過抑制胰島素誘導的胰島素受體底物酪氨酸磷酸化來實現(xiàn)。MAFLD患者胎球蛋白A升高可能導致肝臟IR。研究表明，幽門螺桿菌陽性患者的胎球蛋白A和HOMA-IR水平高于陰性組，胎球蛋白A水平升高可能與MAFLD相關的IR有關[22]。然而，幽門螺桿菌感染與胎球蛋白A之間的關聯(lián)尚存在一定爭議。有研究表明，幽門螺桿菌感染患者的胎球蛋白A水平顯著降低，在根除幽門螺桿菌后胎球蛋白A水平升高[23]。不同研究結果的差異可能是由于個體差異性、生活方式不同及對胎球蛋白A水平評估不夠準確所致。

此外，瘦素也被認為是導致IR的激素之一。一些研究表明，幽門螺桿菌可以通過直接調節(jié)瘦素和生長素釋放肽的分泌來調節(jié)能量穩(wěn)態(tài)。幽門螺桿菌可能通過抑制瘦素從白色脂肪組織中的釋放，調節(jié)肝臟硬脂酰CoA去飽和酶活性，加速肝臟脂肪沉積，增加VLDL-C水平，最終導致代謝綜合征患者動脈粥樣硬化風險增加。有學者發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌陽性受試者的血清瘦素水平顯著降低，在根除幽門螺桿菌后，與膳食相關的生長素釋放肽和瘦素水平增加[24]。這說明瘦素水平降低可作為機體IR的標志物。國外一項研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素/瘦素比值可能較HOMA-IR在評估IR方面準確性更高[25]。

2 幽門螺桿菌通過影響腸道菌群和促進毒素產物的吸收參與MAFLD的發(fā)病

越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群改變可能與MAFLD的發(fā)病有關。人體胃腸道是一個由多種微生物群組成的生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生物群在營養(yǎng)物質代謝和維持機體免疫平衡中發(fā)揮重要作用。腸道微生物與MAFLD之間的聯(lián)系主要是通過改變腸道菌群和腸道通透性來實現(xiàn)的。一項橫斷面研究顯示，與健康兒童相比，患有和未患有MAFLD的肥胖兒童腸道菌群組成均存在顯著差異[26]。首先，腸道菌群通過影響機體的食欲信號、先天免疫系統(tǒng)、改變腸道中脂肪和脂溶性維生素的吸收等機制誘導肝細胞脂肪變。其次，微生物群和腸腔之間以小腸黏膜上皮作為屏障，腸道微生態(tài)改變可導致腸道屏障破壞及腸黏膜通透性增加。小腸細菌過度生長通過改變腸道通透性和Toll樣受體表達，誘導肝臟炎癥和纖維化反應。研究發(fā)現(xiàn)，在MAFLD患者中，腸道通透性增加的程度及小腸細菌生長情況與肝臟脂肪變性的嚴重程度相關。

幽門螺桿菌對腸道微生態(tài)改變的影響較大。首先，幽門螺桿菌引起的胃腺萎縮可能導致胃酸分泌減少，導致小腸細菌過度生長和腸道通透性增加，這可能會使胃腸道一些毒素吸收增加、細菌移位，內毒素和移位細菌參與MAFLD的發(fā)展及NASH的進展。人β-防御素1（hBD-1）可作為慢性肝病細菌移位的生物標志物，幽門螺桿菌感染可誘導hBD-1 mRNA表達。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，長期幽門螺桿菌感染的小鼠其遠端未感染腸道的菌群結構可發(fā)生改變[27]。其次，幽門螺桿菌感染還可能通過肝細胞中的Toll樣受體信號轉導激活炎癥，并將炎癥刺激物脂多糖等通過門靜脈運送到肝臟，從而誘發(fā)MAFLD。此外，CagA陽性幽門螺桿菌已被證明可以改變腸道微生物群，導致細胞增殖和免疫表型改變。然而，這一假設需要通過隨機對照試驗在人群中進一步驗證，并且應充分考慮混雜因素的相互作用。盡管近年來分析幽門螺桿菌影響腸道菌群及腸道通透性的相關研究不斷增多，但現(xiàn)有證據(jù)不足以就最相關和最常見的細菌變化得出明確結論。因為不同種族、不同地區(qū)的人群因飲食結構、衛(wèi)生習慣及遺傳因素的影響，其腸道菌群分布會有不同。另外，有研究表明，不同地區(qū)的抗生素使用習慣也會影響腸道菌群的分布，因此，幽門螺桿菌感染究竟會通過哪些特定細菌的改變來影響MAFLD的發(fā)生，是未來需要進一步研究的問題。

3 幽門螺桿菌感染通過相關基因表達調控參與MAFLD的發(fā)病

部分研究表明，幽門螺桿菌感染在基因層面與MAFLD發(fā)病也有一定聯(lián)系。有學者發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌與MAFLD存在共同的遺傳堿基。研究者將1992年—2016年關于幽門螺桿菌與MAFLD的數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)有267個基因與幽門螺桿菌感染相關，有687個基因與MAFLD相關，這些基因中有95個基因通過不同的調控機制同時參與幽門螺桿菌感染相關疾病和 MAFLD 的發(fā)生[28]。具有 Pro198Leu（PL）、Pro12Ala（PA）、Pro12Ala（AA）等基因型的個體伴幽門螺桿菌感染可以促進MAFLD的發(fā)生及發(fā)展，需要進行幽門螺桿菌根除治療或調控基因表達等方式預防 MAFLD[29]。MyD88 和 TLR4 已被證明是促進MAFLD和肝纖維化的關鍵信號分子。幽門螺桿菌感染可激活MyD88、TLR4表達，從而促進MAFLD的發(fā)展[30]。Mac-2結合蛋白[31]和巖藻糖基化結合珠蛋白[32]也與幽門螺桿菌介導的MAFLD有關。肝細胞氣球樣變是NASH的典型病理改變，Mac-2結合蛋白和巖藻糖基化結合珠蛋作為新型生物標志物，可以反映肝細胞氣球樣變。另外，有研究顯示中性粒細胞與淋巴細胞比率可以作為預測幽門螺桿菌感染患者合并脂肪肝的敏感指標[33]。

總之，多項研究表明幽門螺桿菌參與MAFLD的發(fā)病，相關機制涉及IR、腸道微生態(tài)和通透性改變以及基因變異和基因調控等。然而，目前的研究以橫斷面研究和回顧性研究為主，暫時不能明確幽門螺桿菌與MAFLD的因果關系，且缺乏以肝活檢作為診斷標準的研究。未來需要以動物試驗及隊列研究進一步證實兩者之間的聯(lián)系及存在的可能機制。而且，MAFLD是多種因素共同作用的結果，根除幽門螺桿菌只是降低MAFLD發(fā)病率的措施之一，預防及治療MAFLD還應采取綜合措施。