滕飛，薛鳳霞

宮頸癌（cervical cancer）是女性生殖道常見的惡性腫瘤，盡管疫苗、宮頸液基細(xì)胞學(xué)篩查、手術(shù)和放化療已廣泛用于預(yù)防和治療宮頸癌，但全球每年仍有34萬例死亡病例[1]。宮頸癌的發(fā)生是一個多因素、多步驟的發(fā)展過程，高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續(xù)感染是其發(fā)生的必要條件，但只有一部分感染高危型HPV的女性會進(jìn)展為宮頸癌，提示存在其他協(xié)同因素發(fā)揮促癌作用，如生活習(xí)慣、遺傳因素和腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的改變等。TME是指腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)所處的微環(huán)境，是一個由細(xì)胞與非細(xì)胞成分構(gòu)成的復(fù)雜的動態(tài)體系。細(xì)胞成分包括腫瘤細(xì)胞本身、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stromal cells，MSCs）、血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等；非細(xì)胞成分包括細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子、細(xì)胞外基質(zhì)和蛋白酶等[2]。宮頸癌的典型組織學(xué)特征是間質(zhì)中含有豐富的CAFs，研究表明CAFs在宮頸癌的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、代謝重編程和免疫抑制等過程中發(fā)揮重要作用。與僅局限于腫瘤細(xì)胞的研究相比，針對CAFs和宮頸癌細(xì)胞的研究更接近在體情況，因此其轉(zhuǎn)化前景更好，臨床價值更高。本文將對CAFs的特點和來源，在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的作用和預(yù)后，以及靶向CAFs治療的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 CAFs的特點和來源

1.1 CAFs 的特點正常成纖維細(xì)胞（normal fibroblasts，NFs）通常保持靜息狀態(tài)，在創(chuàng)傷或應(yīng)激的狀態(tài)下激活，當(dāng)創(chuàng)傷修復(fù)或應(yīng)激狀態(tài)恢復(fù)后又被誘導(dǎo)凋亡或恢復(fù)到休眠狀態(tài)。宮頸感染會引起慢性炎性反應(yīng)，宮頸基底膜與宮頸上皮產(chǎn)生微小潰瘍，增加上皮的持續(xù)修復(fù)和增殖，周圍的成纖維細(xì)胞持續(xù)處于活化狀態(tài)[3]，被稱作CAFs。CAFs呈不規(guī)則的長梭形或紡錘形，細(xì)胞質(zhì)中含有多種收縮纖維蛋白、豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞間纖維連接蛋白[4]。CAFs表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物波形蛋白（vimentin）、平滑肌特征性標(biāo)志物α平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）和結(jié)蛋白（desmin）。此外，CAFs還表達(dá)成纖維特異性蛋白1（fibroblast special protein-1，F(xiàn)SP-1）、成纖維活化蛋白（fibroblast activated protein，F(xiàn)AP）、黏蛋白樣跨膜蛋白（podoplanin）和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）[5-6]，不表達(dá)上皮或內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，因此可根據(jù)形態(tài)學(xué)特征和分子標(biāo)志物區(qū)分CAFs和NFs[4]。值得注意的是，CAFs并不同時表達(dá)上述所有的標(biāo)志物，不同種類癌癥的CAFs需采用不同的標(biāo)志物來界定。

1.2 CAFs的來源CAFs是具有高度異質(zhì)性的細(xì)胞群體，其異質(zhì)性可能歸因于CAFs的眾多來源途徑，根據(jù)組織學(xué)類型分為五大類：①常駐的成纖維細(xì)胞活化而來。這些成纖維細(xì)胞會被TME中豐富的生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子和外泌體等募集并激活[7]。②MSCs誘導(dǎo)分化而來。MSCs具有多向分化潛能、免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點。不同類型的腫瘤細(xì)胞系得到的條件培養(yǎng)基可在體外誘導(dǎo)MSCs向CAFs分化，在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤生長，從而證實MSCs是CAFs的來源。③源自上皮細(xì)胞。通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT）失去細(xì)胞極性，并發(fā)生細(xì)胞骨架重組和形態(tài)變化，獲得間充質(zhì)表型和侵襲能力，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)镃AFs。④內(nèi)皮細(xì)胞可通過內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變?yōu)镃AFs。追蹤轉(zhuǎn)基因小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)高達(dá)40%的CAFs來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，但具體的內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化分子機制尚不清楚[8]。⑤脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CAFs。脂肪細(xì)胞與成纖維細(xì)胞屬同一間充質(zhì)譜系，因此也被認(rèn)為是CAFs的來源之一。

2 CAFs在宮頸癌發(fā)生和發(fā)展中的作用

NFs通過抑制異常上皮細(xì)胞增殖及癌變潛能來維持上皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。然而，隨著上皮細(xì)胞的癌變轉(zhuǎn)化，癌灶周圍的NFs轉(zhuǎn)變?yōu)镃AFs。CAFs主要表達(dá)于宮頸癌癌灶周圍的間質(zhì)內(nèi)，細(xì)胞大體呈梭形，大小不一，邊緣伴有多個突起，排列不規(guī)則，重疊生長，接觸抑制消失。在宮頸癌的發(fā)展進(jìn)程中，癌細(xì)胞以促結(jié)締組織增生或間質(zhì)反應(yīng)的方式侵襲間質(zhì)，與CAFs相互作用改變宮頸癌的TME。在腫瘤發(fā)展的不同階段，以不同的方式促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[9]。宮頸癌早期癌變階段CAFs表達(dá)免疫功能相關(guān)的基因增強，晚期階段影響細(xì)胞周期和代謝功能相關(guān)的基因表達(dá)增強，而促癌和促炎癥相關(guān)基因在癌變?nèi)^程均處于表達(dá)增強狀態(tài)。

2.1 CAFs對增殖的影響無限增殖是惡性腫瘤的重要標(biāo)志，CAFs可以促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖。高危型HPV感染是宮頸癌的主要致病原因，HPV基因組中E6和E7將其DNA整合到宿主細(xì)胞的DNA上而促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生。感染高危型HPV16/18后，宮頸細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）的水平上調(diào)，進(jìn)而激活NFs內(nèi)IL-6/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）信號通路，促使NFs轉(zhuǎn)變?yōu)镃AFs，加速宮頸癌的惡性轉(zhuǎn)化和生長。除高危型HPV持續(xù)感染外，雌激素在宮頸癌的發(fā)生中也發(fā)揮協(xié)同作用。宮頸癌多發(fā)生于鱗柱交界部，此部位來源于副中腎管，是雌激素的靶器官。隨著宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變逐級進(jìn)展到宮頸癌，其組織中雌激素受體α（estrogen receptor-α，ER-α）的表達(dá)逐漸下降，而組織中對應(yīng)的成纖維細(xì)胞逐步活化為CAFs，且其ER-α的表達(dá)逐漸升高，研究發(fā)現(xiàn)雌激素與CAFs中的ER-α結(jié)合激活下游信號通路，分泌IL-8、趨化因子（CXC基元）配體12[chemokine（C-X-C motif）ligand 12，CXCL12]和CXCL14等間接促進(jìn)宮頸癌的發(fā)展[10]。目前通過體內(nèi)外實驗混合培養(yǎng)宮頸癌細(xì)胞和NFs/CAFs發(fā)現(xiàn)，CAFs具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的能力，提示CAFs通過分泌多種細(xì)胞因子和生長因子促進(jìn)宮頸癌的進(jìn)展[11]。

2.2 CAFs對侵襲轉(zhuǎn)移的影響CAFs在宮頸癌內(nèi)的浸潤有利于營造侵襲轉(zhuǎn)移的TME。越來越多的證據(jù)表明，將宮頸癌細(xì)胞和NFs/CAFs混合培養(yǎng)后，CAFs可釋放生長因子或細(xì)胞因子等直接或間接促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的遷移和侵襲[11]。此外，CAFs與腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的重塑密切相關(guān)，CAFs分泌的細(xì)胞外基質(zhì)成分層黏連蛋白1（laminin 1）較宮頸NFs增多，纖維黏連蛋白（fibronectin）相對減少，同時宮頸癌細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶7（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）增加，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，上述成分的改變有助于形成抗黏附的微環(huán)境，進(jìn)而增強宮頸癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力[12]。金屬硫蛋白（metallothionein，MT）是富含半胱氨酸的短肽，在許多癌癥中MT陽性表達(dá)被認(rèn)為是侵襲性生物學(xué)行為的標(biāo)志。在TME中宮頸癌細(xì)胞和CAFs的MT陽性表達(dá)隨國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期的增加而顯著升高，且CAFs中MT的免疫活性水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，即伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者組織中CAFs表達(dá)的MT免疫活性強度比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者顯著升高，因此推測CAFs可能通過MT參與TME重塑，從而促進(jìn)宮頸癌的局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CAFs可影響非編碼RNA的表達(dá)從而參與調(diào)控宮頸癌的侵襲轉(zhuǎn)移。組織因子途徑抑制物2（tissue factor pathway inhibitor-2，TFPI-2）基因是一種抑癌基因，可通過降低MMP活性抑制腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的重塑。Fullar等[13]發(fā)現(xiàn)在宮頸癌中TFPI-2基因的表達(dá)具有雙重表觀遺傳學(xué)抑制現(xiàn)象，一方面宮頸癌細(xì)胞內(nèi)HPV感染可降低微小RNA-23a（miR-23a）的表達(dá)，通過啟動子甲基化沉默TFPI-2的轉(zhuǎn)錄過程；另一方面未受HPV感染的CAFs中不存在TFPI-2的啟動子甲基化現(xiàn)象，而正常表達(dá)的miR-23a可直接作用于TFPI-2的3′端非編碼區(qū)抑制其蛋白質(zhì)翻譯過程，上述機制導(dǎo)致的TFPI-2基因表達(dá)失活促進(jìn)了宮頸癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。Zhang等[14]報道長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）癌癥易感性候選基因9（cancer susceptibility candidate 9，CASC9）可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，CASC9表達(dá)水平升高與宮頸癌患者間質(zhì)浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和FIGO分期呈正相關(guān)（P＜0.05），進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)TME中CAFs分泌的轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）可增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)CASC9的表達(dá)，加劇宮頸癌侵襲轉(zhuǎn)移的惡性表型。

2.3 CAFs對血管生成的影響宮頸癌的轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成，CAFs分泌的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)微小血管形成[15]。CAFs中miRNA的異常表達(dá)可調(diào)控CAFs中的靶基因，或通過外囊泡將miRNA轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞，對腫瘤細(xì)胞內(nèi)的靶基因進(jìn)行調(diào)控，從而參與宮頸癌的血管生成和功能維持。Huang等[16]將宮頸癌細(xì)胞和CAFs混合注射到免疫缺陷小鼠皮下，觀察到CAFs可下調(diào)miR-126表達(dá)，當(dāng)miR-126被抑制時，其靶基因促血管和淋巴管生成基因腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，ADM）會啟動表達(dá)，從而有助于癌灶內(nèi)新生血管的形成。另有研究發(fā)現(xiàn)，宮頸鱗狀細(xì)胞癌中CAFs分泌的載有miR-10a的外囊泡可內(nèi)化入腫瘤細(xì)胞增加細(xì)胞生長速度和微血管生成，體內(nèi)外實驗表明miR-10a與其靶基因TBX5呈負(fù)相關(guān)，CAFs來源的miR-10a以細(xì)胞外囊泡為媒介，從CAFs轉(zhuǎn)移到宮頸癌細(xì)胞中，導(dǎo)致TBX5表達(dá)降低，進(jìn)而活化Hedgehog信號通路以促進(jìn)微血管形成[17]。此外，血管生成抑制因子凝血酶敏感蛋白1（thrombospondin-1，TSP-1）可抑制宮頸癌內(nèi)成纖維細(xì)胞的活化，間接影響新生血管的生成[18]。

2.4 CAFs對免疫調(diào)節(jié)的影響CAFs可直接或間接地調(diào)節(jié)宮頸癌的免疫微環(huán)境：①CAFs分泌CC趨化因子配體20（CC chemokine ligand 20，CCL20）以募集具有促炎和促腫瘤屬性的輔助性T細(xì)胞17（Th17）進(jìn)入宮頸間質(zhì)內(nèi)。②CAFs通過IL-6/CAAT/增強子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）依賴途徑誘導(dǎo)IL-1β表達(dá)，IL-1β可增強成熟樹突狀細(xì)胞表達(dá)IL-23，進(jìn)而擴增Th17細(xì)胞參與宮頸癌的早期進(jìn)展[19]。受體結(jié)合腫瘤抗原（RCAS1）是抑制細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞成熟的胞膜蛋白，而共刺激因子B7同源體4（B7H4）是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4的配體，其可抑制外周細(xì)胞毒性T細(xì)胞激活而誘發(fā)免疫耐受。Galazka等[20]觀察到宮頸癌巢邊緣CAFs中RCAS1免疫活性水平與FIGO分期和腫瘤局部浸潤呈正相關(guān)（P＜0.05），B7H4免疫活性水平與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)（P＜0.05）。這些證據(jù)提示宮頸癌中CAFs影響免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的信息傳遞，使得腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸的機會，為宮頸癌局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供有利條件。

2.5 CAFs對代謝重編程的影響腫瘤細(xì)胞代謝與正常細(xì)胞代謝不同，即使氧供給充足的條件下腫瘤細(xì)胞仍通過糖酵解提供能量，這種異常的代謝方式叫做“瓦博格效應(yīng)（Warburg effect）”。CAFs在腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)下發(fā)生代謝重編程，代謝方式從氧化磷酸化向有氧糖酵解方向轉(zhuǎn)變，此過程被稱為“反瓦博格效應(yīng)”[21]。由于不同腫瘤中氧含量、pH值、葡萄糖濃度和代謝產(chǎn)物的多樣性能顯著影響代謝的異質(zhì)性，因此在宮頸癌中CAFs代謝重編程的功能并不明確。有研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌細(xì)胞和CAFs混合培養(yǎng)后，兩種細(xì)胞都向有氧糖酵解的代謝方式轉(zhuǎn)變，但CAFs還保持較高的氧化磷酸化水平[22]，與腫瘤細(xì)胞不同的是，CAFs內(nèi)代謝模式的改變與自身增殖水平升高無關(guān)[23]。由于CAFs分泌的乳酸和過氧化氫誘導(dǎo)局部微環(huán)境酸化，增強細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白降解，從而有利于建立特殊的腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移通道[24]。

2.6 CAFs對預(yù)后的影響CAFs在宮頸癌邊緣及內(nèi)部的浸潤預(yù)示患者預(yù)后較差，這對其早期診斷和預(yù)后評估有一定的意義[25]。目前已知CAFs表達(dá)的能評估宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移和預(yù)后的標(biāo)志物有平足蛋白（podoplanin）和骨膜蛋白（periostin）。在143例宮頸鱗癌的研究中，全部的平足蛋白陽性表達(dá)都位于癌巢周邊，CAFs中平足蛋白陽性表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)（P=0.014），且CAFs中平足蛋白陽性表達(dá)組死亡率（3.7%）低于平足蛋白陰性表達(dá)組（15.5%）[26]。而另一項宮頸鱗癌的研究中，癌組織中骨膜蛋白陽性表達(dá)的CAFs的比例在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（12%～96%，n=20）高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（0～28%，n=57），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），同樣地，淋巴結(jié)組織中骨膜蛋白陽性表達(dá)的CAFs的比例在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（8%～89%，n=20）比非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（0%，n=57）也顯著升高（P＜0.05），同時腫瘤基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白基因表達(dá)升高與宮頸鱗癌患者總生存期短呈正相關(guān)（P=0.003 9），進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白表達(dá)陽性的CAFs可活化淋巴內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的黏著斑激酶（FAK）/Src信號通路，破壞淋巴內(nèi)皮屏障，進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)移播散[27]。

3 CAFs對宮頸癌治療的作用

宮頸癌的放化療、靶向藥物治療均通過阻斷或激活某些信號通路抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，由于腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性增加了其對放化療的抵抗性，因此僅針對腫瘤細(xì)胞的治療方案較為局限。CAFs作為TME中的關(guān)鍵細(xì)胞，不存在遺傳信息改變，故在腫瘤治療中具有較大的潛力。CAFs在放療時能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，延長腫瘤細(xì)胞生存時間，降低放療敏感性。有關(guān)宮頸癌的研究報道生長阻滯和DNA損傷誘導(dǎo)45α（GADD45α）和B細(xì)胞轉(zhuǎn)位基因2（BTG2）是放療誘導(dǎo)基因，在放射應(yīng)激時表達(dá)增加，其蛋白結(jié)合到細(xì)胞周期依賴性激酶1（cyclindependent kinase 1，CDK1），抑制CDK1激酶活性使細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而在宮頸癌微環(huán)境中CAFs可通過分泌的胰島素樣生長因子2（insulin like growth factor 2，IGF-2）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）和成纖維細(xì)胞生長因子4（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-4）降低放療時GADD45α和BTG2蛋白的表達(dá)，從而增強放療抵抗[28]。Kim等[29]對429例接受以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療的局部晚期宮頸癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)無持久臨床獲益組（26例，3年內(nèi)復(fù)發(fā)）患者TME內(nèi)CAFs所占的細(xì)胞亞群比例顯著高于持久臨床獲益組（403例，無復(fù)發(fā)或5年后復(fù)發(fā)）患者（P＜0.05），提示針對CAFs為靶點的治療可能成為對同步放化療反應(yīng)較差患者的新療法。

近年有研究報道了以CAFs為靶點的治療探索[30]。靶向藥物伊馬替尼（格列衛(wèi)R）[Imatinib（GleevecR）]可阻斷CAFs下游的PDGFR信號通路降低宮頸癌細(xì)胞的增殖和血管生成，達(dá)到抗癌效果[31]。另有研究表明，較高濃度的煙酰胺一方面能提高CAFs中活性氧的含量導(dǎo)致氧化應(yīng)激，抑制CAFs的增殖；另一方面能夠降低線粒體膜電位，誘導(dǎo)CAFs周期停滯和凋亡，提示煙酰胺可降低宮頸癌中CAFs的含量，具有一定的治療價值[32]。近期靶向CAFs的藥物遞送釋放系統(tǒng)在宮頸癌中顯示出較好的應(yīng)用前景，使用膠束、納米復(fù)合物、多孔明膠微球和脂質(zhì)體等載體包裹靶向CAFs的藥物可以高效低毒地殺死CAFs[33-34]。某些中草藥也能有效滅活CAFs而發(fā)揮抑制宮頸癌的作用。如四皮湯可抑制宮頸癌中CAFs的活化，干擾下游炎癥相關(guān)信號通路，發(fā)揮抗癌作用[35]。由于CAFs存在高度異質(zhì)性，未來尚需探究CAFs不同的亞型和功能在各期宮頸癌中的分布情況，以便為臨床治療提供更精確的信息。

4 結(jié)語

CAFs作為TME中的主要基質(zhì)細(xì)胞，在宮頸癌的增殖、遷移侵襲和血管生成等方面起促進(jìn)作用，可募集促腫瘤的免疫細(xì)胞進(jìn)入宮頸癌組織，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞激活，在癌灶局部形成抑制性免疫微環(huán)境。CAFs的代謝重編程使其更傾向于有氧糖酵解，被稱為“反瓦博格效應(yīng)”。CAFs及其表面特異性標(biāo)志物在癌組織邊緣及內(nèi)部的表達(dá)預(yù)示宮頸癌預(yù)后較差，因此靶向CAFs可能成為宮頸癌治療的新思路。但是由于來源不同、表型不同，CAFs在宮頸癌的不同階段發(fā)揮的作用也不盡相同。因此，未來尚需進(jìn)一步細(xì)化研究不同時期CAFs的功能，以便將CAFs的靶向治療與其他治療方法相結(jié)合，以期增強臨床療效和提高患者生存率。