楊茹，胡文勝，包曉燕，黃燁佩，葉莎，黃堅(jiān)

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病。全球范圍的患病率為10%～15%[1]，中國(guó)育齡女性的患病率為5.6%[2]。PCOS患者常合并有胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖、高胰島素血癥和代謝綜合征等疾病。近年P(guān)COS患者的代謝異常受到了廣泛的關(guān)注，腸道菌群與多種代謝疾病密切相關(guān)，是維持人體健康的微生物器官，研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的腸道菌群發(fā)生改變，且腸道菌群的失調(diào)與PCOS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3-4]。本文綜述PCOS代謝異常與腸道菌群相關(guān)性的研究進(jìn)展，探討其可能的發(fā)生機(jī)制和新的治療方向。

1 腸道菌群的概述

人體腸道是體內(nèi)最復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)之一，居住著數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物，包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、原生生物和病毒，細(xì)菌是主要的“居民”。這些細(xì)菌包含800個(gè)物種和7 000多個(gè)菌株，大約1014個(gè)，總質(zhì)量1～2 kg[5]，被稱(chēng)為人類(lèi)的第二基因組。腸道中存在的正常菌群是擬桿菌（Bacteroides）、乳桿菌（Lactobacillus）、大腸桿菌（Escherichia coli）和腸球菌（Enterococcus）。腸道菌群通過(guò)物質(zhì)交換和能量運(yùn)輸為機(jī)體提供營(yíng)養(yǎng)，在人體免疫調(diào)節(jié)、新陳代謝和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收中發(fā)揮重要作用。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道通透性增加、內(nèi)毒素血癥、IR、全身炎癥、肥胖和代謝紊亂。腸道菌群與各種慢性代謝疾病之間存在密切關(guān)系，包括2 型糖尿病、肝硬化[6]、結(jié)直腸癌和關(guān)節(jié)炎，甚至腦部疾病，如阿爾茨海默病[7]等。

2 腸道菌群與PCOS的相關(guān)性研究

PCOS是復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝疾病，而腸道菌群參與人體多種代謝活動(dòng)，PCOS患者腸道菌群的變化成為近年研究的熱點(diǎn)。Torres等[8]研究了163例絕經(jīng)前女性：73例PCOS 患者、48例健康女性和42例患有卵巢多囊樣改變（polycystic ovarian morphology，PCOM）但非PCOS的女性，發(fā)現(xiàn)PCOS患者的腸道菌群α多樣性（整體物種豐富度，即腸道微生物中的細(xì)菌種類(lèi)）和β多樣性（微生物群落組成）較健康女性下降，PCOM患者的腸道菌群多樣性在兩者之間，PCOS患者腸道的微生物群，如鏈狀桿菌屬和坎德勒菌屬的豐度增加。同時(shí)，這種改變的趨勢(shì)與患者的血清雄激素水平升高有關(guān)。Qi等[9]將健康女性和PCOS患者的糞便通過(guò)經(jīng)口灌洗的方式移植到2組小鼠體中，結(jié)果表明與對(duì)照小鼠相比，移植PCOS患者糞便樣本的小鼠出現(xiàn)IR、卵巢囊腫樣卵泡數(shù)量增加，以及睪酮和黃體生成激素水平升高等PCOS樣表現(xiàn)?？梢?jiàn)，在PCOS的發(fā)生和發(fā)展中，腸道菌群可能發(fā)揮獨(dú)特的作用。

3 腸道菌群在PCOS發(fā)病機(jī)制中的作用

3.1 短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）含量影響IR發(fā)生腸道菌群分解有機(jī)物質(zhì)產(chǎn)生的3種主要SCFA為乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。SCFA與血糖調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和性激素水平密切相關(guān)，在增加腸道屏障、調(diào)控能量攝入和調(diào)節(jié)免疫等方面發(fā)揮重要作用。Zhang等[10]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者腸道中乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽的含量較健康女性顯著降低約30%～66%，給予PCOS患者益生菌治療10周后，PCOS患者腸道乳桿菌的豐度明顯增加，腸道SCFA水平也顯著升高，促進(jìn)了胰島素的分泌。Hong等[11]在小鼠的高脂肪飲食研究中給部分高脂飲食的小鼠補(bǔ)充丁酸鹽，有效防止了小鼠IR和肥胖的發(fā)展。另有研究顯示增加膳食纖維和補(bǔ)充丁酸鹽可以減少肥胖的發(fā)生，并提高胰島素敏感性[12]，PCOS女性IR發(fā)生率在25%～70%[13]，SCFA與腸內(nèi)分泌細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和胰島中的G蛋白耦聯(lián)受體43（G-protein coupled receptor 43，GPCR43）和GPCR41結(jié)合，增加胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的產(chǎn)生[14]。此外，SCFA與腸道L細(xì)胞和胰腺β細(xì)胞中的GPCR119結(jié)合，GPCR119激動(dòng)劑通過(guò)刺激腸道GLP-1分泌、改善胰腺β細(xì)胞功能和胰島素分泌，降低血糖。因此，SCFA通過(guò)激活GPCR發(fā)揮作用，提高胰島素敏感性[15]。

3.2 支鏈氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）影響胰島素敏感性BCAA是一種潛在有害的微生物調(diào)節(jié)代謝物。腸道微生物群能夠合成BCAA：亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸[16]，腸道菌群可以通過(guò)BCAA影響胰島素敏感性[17]。Pedersen等[18]通過(guò)小鼠模型模擬了肥胖或長(zhǎng)期高脂飲食的PCOS患者的代謝狀態(tài)，喂食2周高脂飲食的小鼠血液中的BCAA水平較正常飲食的小鼠增加，喂食3周后，它們出現(xiàn)了不同程度的IR。其可能的機(jī)制是BCAA代謝紊亂可能通過(guò)改變糖代謝或誘發(fā)炎癥加劇IR，導(dǎo)致PCOS的發(fā)生。

3.3 內(nèi)毒素血癥促進(jìn)PCOS慢性炎癥脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）也稱(chēng)細(xì)菌內(nèi)毒素，是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的重要組成成分。人類(lèi)腸道中的擬桿菌和埃希菌屬于革蘭陰性菌。腸黏膜損傷后LPS進(jìn)入循環(huán)中，形成內(nèi)毒素血癥，通過(guò)脂多糖結(jié)合蛋白（LPS-binding protein，LBP）、CD14和骨髓分化因子2（bone marrow differentiation factor-2，MD-2）被免疫細(xì)胞表面的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）識(shí)別并結(jié)合，激活了廣泛的細(xì)胞信號(hào)通路，募集下游銜接分子如腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor α，TNF-α）和白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）等炎癥因子的表達(dá)，激活炎癥反應(yīng)。此外，LPS還可以激活血清激酶c-Jun N端激酶（jun N-terminal kinase，JNK）和IκB激酶（inhibitor of nuclear factor-κB kinase，IKK）誘導(dǎo)胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致IR[19]。有研究給2組小鼠分別喂食正常和高脂肪飲食，4周后，喂食高脂飲食的小鼠變得肥胖出現(xiàn)IR跡象，高脂飲食組小鼠血中LPS濃度較對(duì)照組高2～3倍，將LPS皮下注射到喂食正常飲食的對(duì)照組小鼠中，4周后，對(duì)照組的小鼠變得肥胖并產(chǎn)生IR[20]。IR被認(rèn)為是PCOS患者代謝異常的核心，促進(jìn)了PCOS 患者的慢性炎癥狀態(tài)。

3.4 性激素水平影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)PCOS是一種高雄激素和低雌激素驅(qū)動(dòng)的疾病。Kelley等[21]用來(lái)曲唑誘導(dǎo)的高雄PCOS小鼠模型的腸道菌群多樣性下降。Barroso等[22]發(fā)現(xiàn)在出生后24 h內(nèi)暴露于高雄激素水平環(huán)境的雌性大鼠的腸道菌群多樣性降低，并且成年后代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這表明患有PCOS的女性后代的早期雄激素暴露可能導(dǎo)致其腸道微生物群和代謝功能的長(zhǎng)期改變。微生物分泌的β-葡萄糖醛酸酶可以將雌激素從結(jié)合形式代謝為去結(jié)合形式[23]。腸道微生物群多樣性的減少會(huì)降低β-葡萄糖醛酸酶的活性，導(dǎo)致雌激素和植物雌激素去結(jié)合，循環(huán)中雌激素減少，從而減少了雌激素受體的活性形式，可能導(dǎo)致代謝性疾病如肥胖、代謝綜合征和心血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加及認(rèn)知能力的下降[24]。

3.5 腦-腸軸功能紊亂影響PCOS患者的情緒和免疫腦-腸軸是大腦和腸道之間的信息交流系統(tǒng)，是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸和腸道形成的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)[25]。腸道菌群代謝異常會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)肽類(lèi)、細(xì)胞因子和炎癥因子的分泌異常。多種胃腸激素與腦-腸軸相互作用，研究表明PCOS患者胃腸激素分泌紊亂，GLP-1水平較正常降低[26]，其在延緩胃排空、調(diào)節(jié)食欲、減輕體質(zhì)量、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖和刺激胰島素分泌等多種功能中起著重要的作用。因此，腦-腸軸可能是未來(lái)PCOS患者IR治療的新靶點(diǎn)。

4 PCOS患者腸道菌群異常的治療

PCOS影響女性各個(gè)生理階段，年齡和就診需求以及PCOS臨床表現(xiàn)的不同，決定了PCOS的治療應(yīng)采取個(gè)體化方案。許多研究和指南推薦生活方式干預(yù)作為PCOS的一線治療，飲食改變可以快速改善腸道菌群的相對(duì)豐度和種類(lèi)[27]。研究發(fā)現(xiàn)益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群，治療代謝性疾病，使受高脂飲食嚴(yán)重影響的腸道菌群恢復(fù)到正常狀態(tài)[28]。糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是近年的研究熱點(diǎn)，F(xiàn)MT將健康供體糞便中的微生物通過(guò)鼻胃管或鼻腸管引入患者小腸，直接快速改變新宿主腸道菌群的組成并治療疾病。結(jié)腸中腸道菌群的變化可導(dǎo)致艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）[29]。FMT 已被提議為CDI 的一種治療選擇[30]，但用其治療PCOS尚需進(jìn)一步研究。

PCOS從臨床表現(xiàn)上屬于中醫(yī)不孕癥、月經(jīng)稀少、月經(jīng)后期和閉經(jīng)等范疇[31]。黃連能促進(jìn)腸道有益菌生長(zhǎng)，抑制有害菌生長(zhǎng)，黃連的活性成分黃連素通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群起到降脂、降糖和顯著改善IR的作用。周雨禾等[32]的研究納入了90例PCOS合并IR的女性，將其隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，分別使用二甲雙胍治療和二甲雙胍聯(lián)合加味黃連溫膽湯治療，3個(gè)月后試驗(yàn)組空腹血糖、空腹胰島素水平和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)均低于對(duì)照組，試驗(yàn)組治療后普雷沃菌和雙歧桿菌豐度較治療前升高且高于對(duì)照組（P＜0.01），擬桿菌和大腸埃希菌豐度降低且低于對(duì)照組（P＜0.01），提示了加味黃連溫膽湯聯(lián)合二甲雙胍能調(diào)節(jié)腸道菌群，從而起到調(diào)節(jié)IR和改善糖代謝的作用。因此，中藥可以成為治療PCOS的一種選擇。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上，PCOS與腸道菌群間存在復(fù)雜、密切的相互作用。PCOS的發(fā)病機(jī)制和病理生理過(guò)程與腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。深入了解腸道菌群與PCOS代謝異常的關(guān)系，為基于腸道菌群為靶點(diǎn)的PCOS及代謝性疾病的預(yù)防和治療提供了新思路。每個(gè)個(gè)體都擁有一套獨(dú)特的腸道菌群，健康腸道菌群的概念需要量化指標(biāo)，大樣本量的數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步收集與分析，PCOS患者腸道菌群的調(diào)節(jié)，為個(gè)性化治療提供了新的目標(biāo)和選擇。此外，F(xiàn)MT已經(jīng)用于臨床醫(yī)療中，腸道微生物群的操作是否可用于治療PCOS仍需要進(jìn)一步闡明。