戴宇，高嘉鴻，盧小穎，劉翎，金平

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮腔黏膜以外的其他部位，是婦科常見的慢性疾病之一。EMs的癥狀主要包括盆腔疼痛和不孕癥，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，國外有學(xué)者認(rèn)為EMs是一種起源于生命周期更早階段的進(jìn)展性疾病[1]。另有研究表明EMs在有痛經(jīng)癥狀青少年中的患病率為25%～75%[2-3]。探討青少年女性痛經(jīng)與EMs發(fā)生的關(guān)系、青少年時(shí)期EMs的預(yù)防和干預(yù)仍是值得探討的熱點(diǎn)問題，現(xiàn)就此進(jìn)行綜述。

1 青少年痛經(jīng)的現(xiàn)狀

1.1 青少年痛經(jīng)的影響世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將青少年的年齡定義為10～19歲，是在兒童期之后和成人期之前人體生長和發(fā)育的重要轉(zhuǎn)折過渡階段，也是生命周期中的重要轉(zhuǎn)變期。痛經(jīng)作為青春期最常見的婦科癥狀，嚴(yán)重影響青少年的身心健康，使其成為一個(gè)重要的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。繼發(fā)性痛經(jīng)最常見的原因是EMs。青少年痛經(jīng)的發(fā)病率為50%～90%，據(jù)報(bào)道嚴(yán)重痛經(jīng)的比例為0.9%～59.8%，因痛經(jīng)而缺課的青少年比例為7.7%～57.8%[4]。青少年痛經(jīng)的伴隨癥狀可能包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛和肌肉痙攣。與輕度痛經(jīng)患者相比，重度痛經(jīng)患者自訴睡眠質(zhì)量差，甚至有睡眠障礙[5]。土耳其U?ar等[6]研究發(fā)現(xiàn)，痛經(jīng)學(xué)生發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)是無痛經(jīng)學(xué)生的1.87倍。澳大利亞Armour等[7]調(diào)查21 573例在校學(xué)生發(fā)現(xiàn)，痛經(jīng)的患病率為71.1%，痛經(jīng)對(duì)學(xué)業(yè)的不良影響顯著，20.1%的患者因痛經(jīng)缺課，40.9%課堂表現(xiàn)或注意力受到負(fù)面影響。由此可見，痛經(jīng)對(duì)青春期女性心理、生活和學(xué)習(xí)等方面產(chǎn)生了巨大的負(fù)面影響。

1.2 青少年對(duì)痛經(jīng)的認(rèn)知和管理青春期女性對(duì)月經(jīng)相關(guān)知識(shí)了解甚少，但她們卻不愿向?qū)I(yè)人員尋求幫助。Ramos-Pichardo等[8]調(diào)查了西班牙護(hù)理學(xué)的女學(xué)生，結(jié)果顯示，痛經(jīng)問題并未引起這些青少年女性足夠的重視，在其看來為此咨詢醫(yī)生的價(jià)值不大，而這已成為一種常態(tài)化的觀念。因青少年屬于未成年人，在痛經(jīng)管理方面尚需要監(jiān)護(hù)人和教育機(jī)構(gòu)的正確引導(dǎo)和幫助決策。一項(xiàng)關(guān)于我國青少年女性自我護(hù)理策略的研究結(jié)果顯示，在月經(jīng)相關(guān)問題上，她們常求助于自己的母親，然而母親大多僅能給予非專業(yè)的言語或行為支持[9]。Bellis等[10]通過與24對(duì)有經(jīng)量過多和痛經(jīng)癥狀的青少年的父母進(jìn)行訪談，發(fā)現(xiàn)父母?jìng)冊(cè)谡疹櫤⒆釉陆?jīng)相關(guān)癥狀方面需要的幫助主要包括健康管理知識(shí)、癥狀相關(guān)信息以及如何尋求醫(yī)療指導(dǎo)等。因此，這體現(xiàn)了家庭教育在痛經(jīng)管理方面的短板。同樣，作為教育方，學(xué)校在青少年女性生理衛(wèi)生教育中發(fā)揮的作用亦不容忽視。Duffy等[11]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)34.8%的女性教師和83.3%的男性教師不能夠自信地講授月經(jīng)相關(guān)內(nèi)容[12]，可能與其接受相關(guān)的教學(xué)培訓(xùn)較少或受傳統(tǒng)觀念影響有關(guān)。Bush等[13]建立了關(guān)于新西蘭中學(xué)生在校教育對(duì)早期識(shí)別EMs癥狀影響的模型，結(jié)果顯示，在持續(xù)開展月經(jīng)相關(guān)教育的地區(qū)，學(xué)生對(duì)EMs的認(rèn)知率明顯升高，可達(dá)32%～41%（此前為少于10%），為此尋求醫(yī)療幫助的學(xué)生數(shù)量增加41%。因此，有必要完善青春期女性月經(jīng)生理的規(guī)范教育、家庭管理及痛經(jīng)診治流程，提高青少年對(duì)痛經(jīng)及EMs的認(rèn)知，而如何有效診斷和規(guī)范治療痛經(jīng)是保護(hù)青少年身心健康的關(guān)鍵。

2 EMs的現(xiàn)狀

2.1 EMs患病率及全生命周期的概念全世界約10%的育齡期婦女被診斷為EMs[3]。根據(jù)世界銀行2017年的人口估計(jì)，推算出全球約1.9億婦女受到EMs的困擾，20%～50%的不孕癥女性為EMs，71%～78%的慢性盆腔痛女性患EMs。然而，EMs的真正患病率尚不確定，由于確診EMs仍缺乏敏感、有效的無創(chuàng)手段，患病率往往明顯高于確診率。

EMs的發(fā)病機(jī)制仍不明確，最新的證據(jù)表明其相關(guān)暴露和發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)間窗可貫穿女性一生，更可能發(fā)生在生命周期早期[14]。生命周期不同階段中可能存在特有的風(fēng)險(xiǎn)因素，比如胚胎（妊娠期吸煙、子癇前期等）和早期新生兒（早產(chǎn)等）暴露于母體特征、產(chǎn)后喂養(yǎng)模式（配方喂養(yǎng)）可能會(huì)引發(fā)個(gè)體發(fā)育性子宮內(nèi)膜編程障礙，從而導(dǎo)致病理子宮內(nèi)膜。在青春期，異常子宮內(nèi)膜逆行可產(chǎn)生病變。從青春期到成年期的風(fēng)險(xiǎn)因素包括月經(jīng)周期短、體質(zhì)量指數(shù)低、腰臀比低和被動(dòng)吸煙暴露等。絕經(jīng)可導(dǎo)致病變靜止，但這些病灶仍暴露于外周脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的雌激素[15]。因此，EMs是一種終身性疾病，稱之為“Endometriosis Life”[16]。另有研究得出結(jié)論：深部浸潤型EMs（deep infiltrating endometriosis，DIE）起源于青少年時(shí)期，從青少年時(shí)期開始的EMs最終可發(fā)展為DIE[17]。但目前對(duì)EMs的認(rèn)知和相關(guān)數(shù)據(jù)僅停留在已確診的女性（此時(shí)大部分患者已過了青春期），對(duì)未確診病例的數(shù)量和特征尚不清楚。若能得到早期EMs的流行病學(xué)數(shù)據(jù)以及臨床特征，將有益于臨床對(duì)EMs更深一步的了解，從更早期進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)。

2.2 EMs的診斷延誤EMs常常無法在早期確診，其診斷延誤可分為“癥狀出現(xiàn)到初診的時(shí)間”以及“初診到確診的時(shí)間”兩個(gè)階段[18]。診斷延誤的主要原因如下：①患者自身不重視，認(rèn)為痛經(jīng)為正?，F(xiàn)象；②因自感尷尬未向他人描述自己的癥狀并尋求幫助；③EMs尚無有效的早期特異性生物學(xué)標(biāo)志物或敏感的影像檢查手段等[19]；④臨床醫(yī)生對(duì)青少年EMs癥狀缺乏重視和經(jīng)驗(yàn)。據(jù)報(bào)道，EMs從癥狀出現(xiàn)到確診平均需耗時(shí)7年，不同年齡人群延遲現(xiàn)象差異較大，30歲以上發(fā)病人群平均需要3.3年，而19歲以下的青少年則平均需要12.1年才能確診[18]。英國Ballard等[20]的一項(xiàng)研究對(duì)32例疑似EMs的痛經(jīng)女性[32（16～47）歲]進(jìn)行了訪談，其中28例隨后被診斷為EMs，這些女性談到在被診斷為EMs前，不明原因的痛經(jīng)使她們感到焦慮和擔(dān)憂，她們更可能往最壞的方面考慮，認(rèn)為自己患了癌癥，而EMs的診斷帶給她們一些情緒上的緩解。若能早期識(shí)別和診斷EMs，盡早管理，可以有效緩解有癥狀女性的焦慮情緒并控制疾病的進(jìn)展。

3 青少年痛經(jīng)與EMs的相關(guān)研究

3.1 青少年痛經(jīng)與EMs長期以來認(rèn)為EMs主要影響成年女性。然而，現(xiàn)在越來越多的研究開始認(rèn)為其是一種始于青少年時(shí)期甚至更早的進(jìn)展性疾病。但青少年痛經(jīng)與EMs相關(guān)的研究仍較少。2018年一項(xiàng)針對(duì)有痛經(jīng)癥狀青少年的研究表明，EMs的患病率從有痛經(jīng)癥狀的49%到痛經(jīng)藥物治療無效的75%不等[2]。2020年Hirsch等[3]Meta分析評(píng)估了19項(xiàng)關(guān)于青少年痛經(jīng)與EMs診斷的研究，共1 243例有痛經(jīng)癥狀的青少年，在接受腹腔鏡檢查的1 011例青少年中，發(fā)現(xiàn)648例患EMs，患病率為64.1%。由此可見，不同研究數(shù)據(jù)雖存在差異，但均提示EMs在有痛經(jīng)癥狀的青少年中患病率較高，另外可以推測(cè)由EMs導(dǎo)致的痛經(jīng)癥狀可能開始于青少年時(shí)期。

3.2 EMs與不孕癥EMs與不孕癥之間的關(guān)系已日趨清晰。WHO的調(diào)查表明，2015年發(fā)展中國家不孕夫婦超過7 200萬，其中約4 000萬尋求治療[21]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約25%～50%的不孕女性患有EMs，30%～50%的EMs女性患有不孕癥[22]。我國已正式邁入人口老齡化的階段，在三孩政策下如何改善和提高女性生育能力以促進(jìn)人口結(jié)構(gòu)優(yōu)化，成為亟待解決的問題，但目前關(guān)于青春期痛經(jīng)與未來生育力的相關(guān)報(bào)道較少。Reis等[23]的一項(xiàng)回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)表淺腹膜型EMs可增加原發(fā)性不孕癥的風(fēng)險(xiǎn)。臨床發(fā)現(xiàn)大多數(shù)EMs患者需要接受輔助生殖技術(shù)助孕，其中僅有Ⅰ～Ⅱ期EMs患者妊娠結(jié)局較好。由此可見，及早發(fā)現(xiàn)EMs并采取干預(yù)措施，可能減少患者未來不孕的風(fēng)險(xiǎn)。然而，青春期痛經(jīng)能否成為篩選EMs高危人群的指標(biāo)尚需深入研究。

3.3 基于青少年痛經(jīng)癥狀的EMs預(yù)測(cè)模型現(xiàn)已有一些研究人員開始挖掘EMs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型。Nnoaham等[24]研發(fā)了一個(gè)基于癥狀的EMs預(yù)測(cè)模型，并對(duì)模型進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證，結(jié)果卻不理想，該模型對(duì)任何階段EMs的預(yù)測(cè)能力都較差。另有相關(guān)研究通過調(diào)查問卷來預(yù)測(cè)EMs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以幫助醫(yī)生早期識(shí)別EMs高危女性。如挪威Verket等[25]的研究對(duì)157例EMs患者和156例健康女性進(jìn)行問卷調(diào)查，問卷內(nèi)容包括初潮年齡、痛經(jīng)頻率、青春期是否因痛經(jīng)缺課和服用藥物等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)因痛經(jīng)缺課和EMs家族史是EMs的最佳預(yù)測(cè)因素。2017年Surrey等[26]分析16項(xiàng)研究共4 145例EMs患者和非EMs患者，評(píng)價(jià)基于癥狀（包括青少年痛經(jīng)）的預(yù)測(cè)模型作為成年女性EMs篩查工具的潛力，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)良好的基于癥狀的、患者報(bào)告的調(diào)查問卷用于成年女性EMs的篩查。由于大多數(shù)研究關(guān)注的是診斷而不是篩查，缺乏對(duì)潛在EMs成年女性篩查工具的驗(yàn)證。因此，對(duì)于EMs風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立仍需要尋找新的指標(biāo)和突破點(diǎn)，還需加大研究力度和臨床醫(yī)生的重視程度，努力從青少年時(shí)期甚至生命周期更早出發(fā)，探索EMs的發(fā)生和發(fā)展。

3.4 青少年EMs的治療青少年EMs是一種診斷困難的慢性疾病，痛經(jīng)可能是青少年EMs最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)和重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)，若不及時(shí)治療可能會(huì)進(jìn)行性加重，甚至破壞成年后的生育力[27]。因目前尚無治愈的方法，也缺乏最佳的治療方案，醫(yī)生應(yīng)該考慮患者的意愿和需求、藥物使用的禁忌證和潛在的不良反應(yīng)，并就治療方案向青少年及其家屬提供咨詢指導(dǎo)[28]。目前青少年EMs相關(guān)治療方案都是個(gè)體化設(shè)定，青少年EMs長期管理的目標(biāo)主要是控制疼痛、保護(hù)生育、延緩進(jìn)展以及預(yù)防復(fù)發(fā)[29]。

3.4.1 腹腔鏡手術(shù)腹腔鏡可用于診斷性手術(shù)和保守性手術(shù)治療。診斷性腹腔鏡的優(yōu)點(diǎn)包括可進(jìn)行疾病的分期和生育力評(píng)估，確認(rèn)任何可疑的病理，以及有機(jī)會(huì)進(jìn)行消融或切除可見病變。但有研究表明，對(duì)于表淺腹膜型EMs，無論是切除還是破壞病灶，術(shù)前、術(shù)后總體疼痛視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）的評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。因表淺腹膜型EMs尚無有效的無創(chuàng)診療手段，臨床上很少單純因表淺腹膜型EMs復(fù)發(fā)再次手術(shù)，所以術(shù)后的復(fù)發(fā)率仍不確定。目前最新觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)于有生育需求的EMs患者一生最好只接受一次EMs相關(guān)手術(shù)，最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)為患者備孕前的時(shí)期[16]。

3.4.2 藥物治療由于缺乏最佳單藥的治療方案，藥物治療可以由醫(yī)患共同決策并根據(jù)聯(lián)合激素治療的禁忌證進(jìn)行個(gè)體化選擇。主要的治療藥物有非甾體抗炎藥、避孕藥、孕激素、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）、GnRH拮抗劑Elagolix、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑、芳香化酶抑制劑和植物類藥材等[29,31]。

4 結(jié)語與展望

雖然EMs發(fā)生機(jī)制尚未明確，但最新證據(jù)表明由于EMs相關(guān)的痛經(jīng)最常發(fā)生在青春期，其發(fā)病和發(fā)展的病理生理步驟可能發(fā)生在更早的生命周期中。EMs對(duì)患者及其家庭的影響較大，但目前尚缺乏特異性的生物學(xué)標(biāo)志物和敏感的影像學(xué)檢查手段。鑒于EMs的發(fā)病率較高，及其對(duì)整個(gè)生命周期健康的累積影響，對(duì)EMs的相關(guān)認(rèn)識(shí)、教育和診療應(yīng)得到更多的關(guān)注。從青少年時(shí)期開始重視EMs相關(guān)癥狀及發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將有助于實(shí)現(xiàn)疾病的早預(yù)防、早干預(yù)，分層和個(gè)體化的長期管理，最大限度地改善青少年痛經(jīng)帶來的負(fù)面身心影響，保護(hù)她們未來的生育力。