張 苗 岳 維

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，是僅次于肺癌的全球第二大死因。在我國(guó)女性人群中，乳腺癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤[1]。手術(shù)切除是治療乳腺癌的主要方式，但手術(shù)可誘發(fā)機(jī)體嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，抑制細(xì)胞免疫，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散[2-3]。手術(shù)后的腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的主要原因。近年來，隨著乳腺癌手術(shù)量的增加，麻醉策略與麻醉藥物的選擇對(duì)患者乳腺癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，以及其遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，成為麻醉學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

丙泊酚(化學(xué)名為2，6-雙異丙基苯酚)是目前較常用的靜脈麻醉藥物之一，被廣泛應(yīng)用于臨床手術(shù)過程中的麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持及ICU 危重癥患者的鎮(zhèn)靜。研究[4-5]結(jié)果表明，丙泊酚除了麻醉作用外，還具有抗氧化、抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)、止吐、抑癌、鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)免疫等作用。近年來，多位學(xué)者對(duì)丙泊酚在治療腫瘤疾病中的作用及其機(jī)制進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示，丙泊酚可通過不同的途徑抑制前列腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等多種類型腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞的凋亡[6-11]。臨床研究[12]顯示，丙泊酚麻醉期間靶控輸注(TCI)的血漿濃度為3～6 μg/mL時(shí)，其對(duì)各種惡性腫瘤細(xì)胞都有較強(qiáng)的抗侵襲作用。丙泊酚潛在的抑癌機(jī)制可能涉及微RNA(microRNA，簡(jiǎn)稱miRNA)、轉(zhuǎn)錄因子、抑癌基因或蛋白質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)分子等。

乳腺癌的主要治療方式為手術(shù)治療，在術(shù)中使用的麻醉藥物可能會(huì)影響患者預(yù)后。研究結(jié)果表明，丙泊酚可能通過直接或間接方式影響乳腺癌的疾病發(fā)展。本文回顧了有關(guān)丙泊酚對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用機(jī)制，以及其對(duì)乳腺癌患者預(yù)后影響的基礎(chǔ)與臨床研究，以闡述目前該藥物在乳腺癌中的研究進(jìn)展及未來方向，供各位同道參考。

1 丙泊酚對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用機(jī)制

乳腺癌包括約二十多種組織學(xué)亞型，根據(jù)雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的檢測(cè)結(jié)果，乳腺癌可分為L(zhǎng)uminal A、Luminal B、HER2陽性和三陰性這4種不同亞型。不同亞型對(duì)治療的反應(yīng)不同，預(yù)后不同[13]。目前，學(xué)者已建立了超過51個(gè)乳腺癌細(xì)胞系，并成功實(shí)現(xiàn)體外培養(yǎng)[14]，廣泛應(yīng)用于研究藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、遷移和侵襲的影響。為了模擬乳腺癌的異質(zhì)性，每個(gè)分子亞型都有幾種具有代表性的細(xì)胞系。例如，MCF7為L(zhǎng)uminal A亞型中研究較為深入的細(xì)胞系之一，MDA-MB-468和MDA-MB-231則屬于三陰性乳腺癌的代表細(xì)胞系。近年來，多項(xiàng)研究探討了丙泊酚對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用及其機(jī)制。

1.1 丙泊酚抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移 Li等[5]研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚(在2～10 μg/mL的劑量范圍內(nèi))呈濃度依賴性地抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞系的遷移和侵襲，這與丙泊酚降低了乳腺癌細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)2和MMP 9的表達(dá)水平相關(guān)；通過抑制NF-κB的活性、降低IKK的磷酸化水平，丙泊酚可抑制MMP等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞系的侵襲和轉(zhuǎn)移。Ecimovic等[15]研究了丙泊酚(1～10 μg/ mL)對(duì)兩種乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231和MCF7的作用及其機(jī)制，結(jié)果顯示丙泊酚可以通過下調(diào)神經(jīng)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因1(neuroepithelial cell transforming gene 1，NET1)的表達(dá)水平，抑制這兩種細(xì)胞系的遷移，但對(duì)細(xì)胞系的增殖無顯著影響。TGF-β1信號(hào)通路在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移中起著重要作用[16]。TGF-β1 的過度表達(dá)與細(xì)胞惡變、腫瘤新生血管形成、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[17]。有研究結(jié)果表明，乳腺癌MCF-7細(xì)胞系中TGF-β1 表達(dá)水平顯著上調(diào)，丙泊酚可以通過抑制TGF-β1的表達(dá)下調(diào)其下游的MMP9表達(dá)水平，并上調(diào)上皮細(xì)胞樣標(biāo)志蛋白 (E-cadherin)的表達(dá)，起到抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞系遷移的作用。

上述研究均為丙泊酚對(duì)乳腺癌細(xì)胞系的直接作用。而丙泊酚對(duì)乳腺癌細(xì)胞系亦可能產(chǎn)生間接作用。有研究[18]將乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231置于乳腺癌患者術(shù)后24 h抽取的血清中培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在行丙泊酚-椎旁阻滯麻醉和七氟烷-阿片類藥物麻醉的患者血清中，細(xì)胞系的遷移能力均未受影響。然而，與行七氟烷-阿片類藥物麻醉的患者相比，乳腺癌細(xì)胞系在行丙泊酚-椎旁阻滯麻醉患者血清中的凋亡比例顯著增高。該研究指出，麻醉可能通過改變血清微環(huán)境，影響乳腺癌細(xì)胞凋亡及腫瘤遷移的能力。

1.2 丙泊酚促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移和增殖 由于乳腺癌各亞型存在較大異質(zhì)性，因此丙泊酚的使用劑量及處理時(shí)間在不同的細(xì)胞系中可能存在較大差異。Garib等[19]研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚(3～9 μg/mL)促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-468的遷移，其進(jìn)一步研究[20]顯示，乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-468可以表達(dá)功能性γ-氨基丁酸(GABA)-A受體，丙泊酚是GABA-A受體激活劑，通過增強(qiáng)GABA與A受體的結(jié)合，或直接作用于A受體，促使該受體激活。該受體的激活可以導(dǎo)致L-型電壓門控鈣通道的持續(xù)開放及鈣離子內(nèi)流增加，進(jìn)而重塑肌動(dòng)蛋白骨架，促進(jìn)細(xì)胞遷移。

另有研究[21]結(jié)果表明，采用丙泊酚(2～10 μg/mL)處理乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞系12 h，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移；這與丙泊酚抑制p53的表達(dá)及上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)水平以分別促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和遷移的作用機(jī)制相關(guān)。

2 丙泊酚與miRNA及長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long non-

coding RNA，lncRNA)

miRNA是一類非編碼RNA，近年來被證實(shí)具有內(nèi)源性的調(diào)控功能，可作用于靶標(biāo)mRNA的3’非翻譯區(qū)(3’UTR)，在轉(zhuǎn)錄后水平實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控[22]。相關(guān)研究[23-24]證實(shí)了miRNA功能的異常與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

研究顯示，miRNA-24在乳腺癌組織中表達(dá)上調(diào)，p27的表達(dá)與其呈負(fù)相關(guān)。在乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-435和MDA-MB-468中過表達(dá)miRNA-24可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞凋亡。此外，研究[25]結(jié)果表明，miRNA-24直接作用于p27的3’UTR，抑制其表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞的增殖，而過表達(dá)p27可逆轉(zhuǎn)上述分子生物學(xué)過程。丙泊酚通過抑制MDA-MB-435細(xì)胞系中miRNA-24的表達(dá)，上調(diào)p27表達(dá)水平，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞系的凋亡[26]。miRNA-21能夠通過激活第10號(hào)染色體上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源基因(PTEN基因)依賴的磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶(PI3K/Akt)信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。研究[27]顯示，丙泊酚通過抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞系中miRNA-21的表達(dá)，抑制PI3K/Akt和Wnt3 α/β-catenin通路的激活，從而抑制細(xì)胞的增殖和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化反應(yīng)過程。

lncRNA是長(zhǎng)度為200～100 000 nt的內(nèi)源性RNA，多種腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移與特定的lncRNA異常表達(dá)有關(guān)[28-29]。研究[30]發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19在72%的乳腺癌組織中高表達(dá)，其主要表達(dá)于基質(zhì)細(xì)胞或部分表達(dá)于上皮細(xì)胞。在乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞系中過表達(dá)lncRNA H19能促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和遷移。lncRNA H19通過miRNA-675直接結(jié)合CasitasB細(xì)胞淋巴瘤蛋白c(Cbl-c)和CasitasB細(xì)胞淋巴瘤蛋白b(Cbl-b)的mRNA，以增強(qiáng)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子(c-Met)的穩(wěn)定性和活性，從而持續(xù)激活A(yù)kt和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Erk)信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移[31]。丙泊酚通過下調(diào)MDA-MB-231細(xì)胞系中 lncRNA H19的表達(dá)，降低該細(xì)胞系的侵襲和遷移能力[32]。

3 丙泊酚與乳腺癌的臨床研究

多項(xiàng)研究比較了采用丙泊酚經(jīng)靜脈麻醉與吸入麻醉藥物對(duì)乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后的影響。有研究[33]結(jié)果顯示，接受丙泊酚麻醉的患者，術(shù)后1年及5年生存率均高于吸入七氟烷組，但消除混雜因素(七氟烷組有心臟病的患者比例較丙泊酚組高)后，丙泊酚麻醉在提高乳腺癌患者術(shù)后生存率方面無顯著優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng)研究[34]結(jié)果則顯示，雖然丙泊酚組乳腺癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較低，但丙泊酚組與七氟烷組5年生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

CD39和CD73在腫瘤免疫抑制、促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面起著重要作用[35]，高表達(dá)CD39和CD73的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可抑制1和17型輔助T細(xì)胞的功能，破壞腫瘤自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能[36]。近期的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，丙泊酚或七氟烷麻醉對(duì)接受乳腺癌手術(shù)患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD39和CD73表達(dá)水平的影響，與其對(duì)患者循環(huán)中輔助性T細(xì)胞、腫瘤自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的數(shù)量的影響相似。因此，術(shù)中應(yīng)用異丙酚和七氟醚麻醉對(duì)乳腺癌患者免疫細(xì)胞的影響可能沒有顯著區(qū)別。在腫瘤手術(shù)中，麻醉藥對(duì)圍手術(shù)期免疫功能的影響可能相對(duì)較小[37]。骨髓來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)是一群異質(zhì)性細(xì)胞，是樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)、巨噬細(xì)胞和(或)粒細(xì)胞的前體，具有顯著抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答的功能[38-39]。一項(xiàng)研究[40]探討了七氟烷和丙泊酚麻醉對(duì)乳腺癌手術(shù)患者M(jìn)DSC表達(dá)及預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，丙泊酚與七氟烷麻醉對(duì)乳腺癌患者血清中MDSC表達(dá)及其預(yù)后的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF)和TGF-β在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。乳腺癌細(xì)胞中VEGF-C的過表達(dá)可顯著增加瘤內(nèi)淋巴管生成，導(dǎo)致區(qū)域淋巴結(jié)及肺轉(zhuǎn)移明顯增多[41]，而TGF-β可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[42]。七氟烷可促進(jìn)血管生成，丙泊酚則具有抗血管生成作用。有研究[43]比較了丙泊酚與七氟烷麻醉對(duì)乳腺癌術(shù)后患者VEGF-C和TGF-β表達(dá)及預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，與七氟烷吸入麻醉相比，丙泊酚經(jīng)靜脈麻醉能有效抑制乳腺手術(shù)誘導(dǎo)的VEGF-C的釋放，但對(duì)乳腺癌患者的短期復(fù)發(fā)率無顯著影響，兩種麻醉藥物對(duì)TGF-β表達(dá)水平影響的差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，多數(shù)基礎(chǔ)研究得出的結(jié)論為丙泊酚可抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移。到目前為止，丙泊酚對(duì)乳腺癌的作用機(jī)制仍不清楚，但可以參考丙泊酚對(duì)不同類型癌細(xì)胞的作用機(jī)制來模擬及研究丙泊酚對(duì)乳腺癌細(xì)胞可能的分子生物學(xué)過程[44]。

4 總結(jié)與展望

麻醉策略與腫瘤患者預(yù)后之間的關(guān)系已成為學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，大量的基礎(chǔ)研究提示，與揮發(fā)性麻醉藥相比，丙泊酚可能有助于降低腫瘤患者術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，丙泊酚對(duì)乳腺癌的潛在作用可能與其抑制癌細(xì)胞遷移、增殖，保護(hù)機(jī)體正常的免疫功能等機(jī)制有關(guān)。但現(xiàn)有的丙泊酚對(duì)乳腺癌作用實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)和臨床研究結(jié)論并不一致。大多數(shù)體外研究集中于分析丙泊酚對(duì)癌細(xì)胞行為變化的影響，并未深入探討其潛在的機(jī)制。此外，大多數(shù)臨床研究都是回顧性的，缺乏強(qiáng)有力的循證學(xué)依據(jù)指導(dǎo)麻醉實(shí)踐。因此，尚待進(jìn)一步探索可能的機(jī)制和診療方案以預(yù)防和(或)消除某些麻醉藥對(duì)乳腺癌患者可能的危害作用。