張杰 李小悅 黃家華 韓靜

1遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬（珠海）醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，急診科（廣東珠海 519100）；2遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū)（廣東珠海 519041）

膿毒癥是宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的多器官功能障礙，是急危重癥患者常見死亡原因之一［1］。膿毒癥相關(guān)肝損傷是膿毒癥常見的并發(fā)癥，并且膿毒癥患者并發(fā)肝功能障礙是預(yù)后不良的重要指標(biāo)［2］。據(jù)報(bào)道，在膿毒癥患者中膿毒癥相關(guān)肝功能不全的發(fā)生率為34%～46%，肝功能衰竭的發(fā)生率為1.3% ～22.0%［3］。膿毒癥相關(guān)肝損傷發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚不清楚，主要包括微循環(huán)功能障礙、氧自由基損傷、腸道菌群和內(nèi)毒素移位、炎癥因子過度產(chǎn)生等機(jī)制。近年來，隨著對(duì)腸-肝軸和腸道菌群研究的不斷深入，腸道菌群在膿毒癥相關(guān)肝損傷發(fā)生發(fā)展中的作用備受關(guān)注［4］。如何通過調(diào)節(jié)腸道菌群提高膿毒癥相關(guān)肝損傷患者的搶救成功率受到廣大急危重癥醫(yī)生的重視。本文通過對(duì)膿毒癥相關(guān)肝損傷與腸-肝軸的新近相關(guān)研究作一綜述。

1 腸-肝軸

腸-肝軸是指腸道及腸道菌群與肝臟之間的雙向關(guān)系［5］。西方“醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底就曾提出“萬病之源，始于腸道”之說。對(duì)于膿毒癥及其并發(fā)癥而言，更是與腸道微生物菌群息息相關(guān)［6］。自1998年Marshall 首次提出腸-肝軸假說，關(guān)于膿毒癥相關(guān)肝損傷與腸-肝軸的研究一直深受廣大學(xué)者關(guān)注。腸-肝軸是指機(jī)體在遭受創(chuàng)傷、感染等打擊后，一方面由于胃腸道供血不足、腸黏膜屏障功能受損，腸道內(nèi)微生物菌群及其代謝產(chǎn)物經(jīng)肝門靜脈移位至肝臟，激活肝內(nèi)庫(kù)普弗細(xì)胞釋放一系列炎癥因子形成炎癥風(fēng)暴，進(jìn)而造成肝臟及遠(yuǎn)隔器官功能受損；另一方面，肝臟功能受損后肝臟合成急性時(shí)相蛋白的能力、免疫細(xì)胞吞噬細(xì)菌的能力下降，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能進(jìn)一步被破壞、細(xì)菌移位增多［7-8］。

2 膿毒癥相關(guān)肝損傷與腸-肝軸

腸道和肝臟“相互交流”對(duì)于維持正常人營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的新陳代謝、細(xì)菌產(chǎn)物的清除是必不可少的。多項(xiàng)臨床研究表明，肝臟疾病的發(fā)生往往都伴隨著腸道微生物菌群的失調(diào)［9］，腸道微生物菌群的改變與肝功能障礙的關(guān)系也在多種肝臟疾病中得以證實(shí)［10-12］。許多專家和學(xué)者認(rèn)為，膿毒癥和膿毒性休克的患者感染源起源于腸道，一系列腸道微生態(tài)的改變被認(rèn)為是觸發(fā)膿毒癥以及多器官功能衰竭的關(guān)鍵因素之一［13］。對(duì)于膿毒癥相關(guān)肝損傷而言，由于腸道與肝臟特殊的解剖關(guān)系，其發(fā)生發(fā)展更是與腸道菌群移位緊密相關(guān)。

2.1 腸道菌群移位與肝臟免疫防御 腸道是防止細(xì)菌、內(nèi)毒素移位的重要屏障，也是人體內(nèi)最大的細(xì)菌儲(chǔ)存場(chǎng)所。健康人的腸道存在400 余種菌群，包括大腸桿菌、變形桿菌、雙歧桿菌等，這些菌群構(gòu)成的比例不同對(duì)人體健康狀態(tài)的影響也有很大區(qū)別。腸道菌群不僅參與人體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、合成維生素，其分泌的內(nèi)毒素也可以導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。膿毒癥相關(guān)肝損傷時(shí)患者體循環(huán)中內(nèi)毒素的主要來源是繼發(fā)于革蘭氏陰性細(xì)菌感染，這與腸道屏障功能受損與內(nèi)毒素移位有關(guān)［14］。腸道屏障的破壞導(dǎo)致內(nèi)毒素的通透性增加，腸源性內(nèi)毒素移位到淋巴系統(tǒng)，或通過門靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，引起肝細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)［15］。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與腸道上皮細(xì)胞的細(xì)胞-細(xì)胞粘附特性改變有關(guān)。膿毒癥相關(guān)肝損傷時(shí)，腸道菌群、內(nèi)毒素移位導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的感染加重，患者體內(nèi)免疫反應(yīng)失衡，在這種炎癥狀態(tài)下導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞的緊密連接被破壞，腸道通透性增加［16］。因此，許多學(xué)者認(rèn)為腸道菌群移位可能是觸發(fā)膿毒癥及其肝損傷的關(guān)鍵因素。

肝臟不僅是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝、凝血因子產(chǎn)生、蛋白質(zhì)合成和解毒的重要場(chǎng)所，也是抵御病原體與毒素傳播的重要防線。肝臟通過門靜脈、膽道系統(tǒng)與腸道“交流”，其特殊的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)揭示了這兩種器官在保護(hù)腸道菌群及內(nèi)毒素移位方面有著千絲萬縷的聯(lián)系。已有研究發(fā)現(xiàn)［17］，門靜脈中內(nèi)毒素的濃度顯著高于外周靜脈血，這表明內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈系統(tǒng)移位可能是全身性感染的一種重要方式。膿毒癥相關(guān)肝損傷時(shí)，移位至肝臟的腸道菌群及內(nèi)毒素可以引發(fā)肝內(nèi)庫(kù)普弗細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞等發(fā)揮免疫防御反應(yīng)。在膿毒癥患者中，已經(jīng)證實(shí)了肝臟的細(xì)菌清除對(duì)降低血漿內(nèi)毒素水平的重要性，同時(shí)降低了機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度，改善了患者的預(yù)后［18］。

2.2 腸道菌群與膽汁酸 膽汁酸不僅參與脂類物質(zhì)的消化吸收，也是機(jī)體內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子，與腸道菌群相互調(diào)節(jié)［19-20］。在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中膽汁酸以膽固醇為原料合成，經(jīng)膽道系統(tǒng)排入腸道，并經(jīng)腸道菌群化學(xué)修飾后發(fā)揮生物學(xué)作用。其中95%的膽汁酸可在回腸遠(yuǎn)端被重吸收，通過肝門靜脈返回肝臟，這一過程稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，farnesoid X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）可介導(dǎo)膽汁酸合成。據(jù)VERBEKE 等［21］報(bào)道，膽汁酸可通過FXR 信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制抑制某些腸道微生物的生長(zhǎng)，其作用機(jī)制主要是破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜。據(jù)KOELFAT 等［22］研究，當(dāng)FXR 介導(dǎo)的膽汁酸分泌代謝紊亂時(shí)可引起腸道屏障失調(diào)，細(xì)菌移位增多。FXR 的激動(dòng)劑能降低腸道菌群移位，并改善了肝硬化小鼠腸屏障相關(guān)蛋白o(hù)ccludin 及ZO-1 的表達(dá)水平，減少腸道免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)程度［23］。將來或許通過調(diào)節(jié)膽汁酸的分泌調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，為膿毒癥相關(guān)肝損傷的治療提供新篇章。

3 糾正腸道菌群失調(diào)的措施

臨床中糾正患者腸道菌群紊亂最常用的方法是抗生素的應(yīng)用。然而，由于抗生素的不合理使用導(dǎo)致臨床中多重耐藥菌的產(chǎn)生等一系列問題。因此需要嚴(yán)格掌控抗生素使用的適應(yīng)證，并根據(jù)藥敏試驗(yàn)更換敏感抗生素調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。除此之外，近些年糞便微生物群移植、微生態(tài)制劑等治療手段在膿毒癥及其并發(fā)癥中展現(xiàn)出了長(zhǎng)足的發(fā)展。在GRASPEUNTNER 等［24］一項(xiàng)200 多例早產(chǎn)兒的前瞻性隊(duì)列研究中，通過增加新生兒腸道微生物的細(xì)菌多樣性和厭氧菌定植可以防止膿毒癥的發(fā)生。在GONG 等［25］一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，特定的腸道微生物組成可以減少膿毒癥相關(guān)肝損傷的損傷程度。以上研究提示，通過增加腸道菌群的多樣性、改變腸道菌群的組成可能會(huì)降低膿毒癥相關(guān)肝損傷的病損程度，甚至減少膿毒癥相關(guān)肝損傷的發(fā)生。

3.1 糞便微生物群移植 糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是指將健康捐贈(zèng)者糞便中的功能性細(xì)菌移植到患者的消化道中，以恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，用于治療與腸道微生物失衡有關(guān)的疾病［26］。早在東晉時(shí)期，我國(guó)就有記載用糞清治療食物中毒和嚴(yán)重腹瀉，“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”。隨著美國(guó)使用FMT 治療耐抗生素梭狀芽孢桿菌感染所致的頑固性腹瀉取得較好的療效，該項(xiàng)治療已被納入梭狀芽孢桿菌感染治療指南。目前，研究人員越來越多地將FMT 作為一種潛在的治療方式治療腸道性疾病，如炎癥性腸病、腸易激綜合征等［27］。腸道細(xì)菌作為膿毒癥相關(guān)肝損傷感染的重要來源，由此引發(fā)思考是否可通過FMT 重建腸道微生態(tài)平衡，從而降低全身性感染與多器官功能衰竭的發(fā)生。2015年，LI 等［28］描述了一位患者在迷走神經(jīng)切斷術(shù)后持續(xù)性膿毒癥伴有水樣腹瀉長(zhǎng)達(dá)30 d，盡管有抗生素和支持性治療，但膿毒癥狀態(tài)仍持續(xù)存在。進(jìn)一步分析顯示該患者的腸道菌群構(gòu)成已經(jīng)嚴(yán)重紊亂。他們通過捐贈(zèng)者的FMT 后，病人的膿毒癥和腹瀉癥狀很快消失了。WEI 等［29］報(bào)道了2 例因中風(fēng)住院治療的患者發(fā)生了膿毒癥休克伴水樣腹瀉，用FMT成功的改善了患者癥狀。以上研究表明，膿毒癥期間通過FMT 重建腸道菌群，可以平衡腸道菌群失調(diào)，誘導(dǎo)腸道微生物屏障恢復(fù)，從而可能改善膿毒癥患者預(yù)后［30］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)MT 已被證明可以增加腸道菌群的豐富性，減少致病性腸道菌群的數(shù)量，通過抗炎效應(yīng)可以減輕膿毒癥相關(guān)腦?。?1］。由此可見，F(xiàn)MT 在膿毒癥相關(guān)肝損傷的臨床治療中應(yīng)用前景很大。然而，臨床中由于供體糞便的復(fù)雜性和變異性，細(xì)菌菌株以及代謝產(chǎn)物對(duì)膿毒癥患者獲益的具體作用機(jī)制仍不清楚，有些報(bào)道FMT 并沒有改善膿毒癥患者預(yù)后，反而增加了患者腸道菌群移位的可能?？偟膩碚f，在膿毒癥相關(guān)肝損傷治療中FMT 的目標(biāo)是重建一個(gè)正常的腸道微生態(tài)，以促進(jìn)膿毒癥相關(guān)肝損傷患者提高對(duì)病原體的免疫力，但FMT 的療效仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑是利用正常微生物或促進(jìn)微生物生長(zhǎng)的物質(zhì)制成的活的微生物制劑。微生物制劑包括益生菌、益生元與合生元。補(bǔ)充益生菌已被證明可以調(diào)節(jié)腸道微生物組成，并對(duì)宿主產(chǎn)生有益的效果［32-33］。其作用機(jī)制是促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)發(fā)育，抑制有害菌，從而維持腸道菌群的平衡。20 世紀(jì)50年代，微生物制劑就開始應(yīng)用于臨床治療腸道性疾病并獲得成功。目前臨床中，微生物制劑主要應(yīng)用于治療各種胃腸道、肝臟等疾病。益生菌是通過提供健康的細(xì)菌菌落，改變患者腸道菌群構(gòu)成，維持腸道菌群平衡。在一項(xiàng)印度農(nóng)村地區(qū)健康新生兒的研究中，患有膿毒癥的新生兒通過服用含有植物乳桿菌的益生菌后死亡率顯著下降［34］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，添加益生菌可以增加早期膿毒癥患者的糞便細(xì)菌多樣性［35］。合生元也被證明可以降低膿毒癥患者的腸炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)病率［36］。KVAKOVA等［37］認(rèn)為益生菌和合生菌治療是一種很有前途的維持和修復(fù)腸道菌群和腸道微生態(tài)的療法。臨床中也有報(bào)道，服用益生菌對(duì)患者并無益處，反而會(huì)增加通過益生菌傳播到血液中造成菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)［38］?？傊@些微生物制劑療法旨在平衡患者的腸道菌群紊亂，以幫助患者改善對(duì)感染的反應(yīng)，但具體的作用機(jī)制以及療效仍需臨床研究證實(shí)。

4 小結(jié)

越來越多的學(xué)者認(rèn)為在膿毒癥相關(guān)肝損傷的發(fā)病過程中，腸道屏障失調(diào)伴腸道菌群移位發(fā)揮著重要作用。腸道、腸道菌群、肝臟三者之間的相互“對(duì)話”是維持機(jī)體腸道菌群穩(wěn)態(tài)、肝臟正常代謝的關(guān)鍵，若此平衡被破壞后將會(huì)引起機(jī)體炎癥反應(yīng)失控、免疫紊亂，甚至走向死亡。未來，通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群可能在膿毒癥相關(guān)肝損傷的治療中具有很大的應(yīng)用潛力。然而，目前臨床上對(duì)于膿毒癥相關(guān)肝損傷腸-肝軸、FMT 治療等研究甚少，進(jìn)一步了解其作用機(jī)制可能為膿毒癥相關(guān)肝損傷腸道微環(huán)境調(diào)節(jié)提供思路，從而提高膿毒癥患者的搶救成功率。