葛 雷

川崎病好發(fā)于嬰幼兒，為自限性疾病，但若治療不及時(shí)或?qū)χ委煼磻?yīng)不佳，部分患兒的冠狀動(dòng)脈、心肌仍會(huì)受累，這些受累器官和組織有可能導(dǎo)致患者在青壯年甚至中老年時(shí)發(fā)生心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭[1]。由于青壯年患者心功能不全的病因較復(fù)雜，對(duì)既往無(wú)川崎病確診記錄的患者，溯源比較困難，目前尚缺乏川崎病導(dǎo)致青壯年患者心功能不全的流行病學(xué)資料。

1 川崎病導(dǎo)致心功能不全的可能原因

1.1 冠狀動(dòng)脈瘤(coronary artery aneurysms, CAA)導(dǎo)致心肌缺血及心肌梗死 據(jù)報(bào)道，未經(jīng)治療的川崎病患兒中，20%～25%會(huì)發(fā)生CAA[2-3]；近30年來(lái)，隨著治療的進(jìn)步，CAA的發(fā)生率已降至5%[4]。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，川崎病對(duì)中等大小平滑肌動(dòng)脈的影響較大，且主要累及冠狀動(dòng)脈。病理改變包括壞死性動(dòng)脈炎、亞急性或慢性血管炎，以及管腔成肌纖維細(xì)胞增生(LMP)。川崎病急性期CAA的形成主要與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶破壞血管內(nèi)膜有關(guān)，亞急性血管炎通常見(jiàn)于川崎病發(fā)病數(shù)周后，也可見(jiàn)于發(fā)病數(shù)月、數(shù)年后，且與LMP密切相關(guān)。亞急性或慢性血管炎、LMP可引起冠狀動(dòng)脈管腔狹窄，從而導(dǎo)致心肌缺血發(fā)生[5-6]。

繼發(fā)于川崎病的CAA在青壯年心功能不全的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要的作用[1,7]。研究[8]發(fā)現(xiàn)，因ACS就診的年輕(<40歲)患者中，冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)繼發(fā)于川崎病的CAA約占5%。對(duì)巨大CAA(內(nèi)徑≥8 mm)患者進(jìn)行的30年隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，26%的患者至少發(fā)生過(guò)1次AMI[9]。CAA形成后，可能會(huì)出現(xiàn)血栓栓塞性閉塞，導(dǎo)致心肌梗死發(fā)生，也可能發(fā)生管壁附壁血栓、LMP，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄、閉塞，影響心功能。 嬰幼兒CAA形成后很少發(fā)生心肌缺血，可能與血栓形成后再血管化、側(cè)支血管形成有關(guān)；而成人因長(zhǎng)期冠狀動(dòng)脈狹窄、閉塞，即便有側(cè)支血管形成，仍有可能發(fā)生心肌缺血，導(dǎo)致心功能不全。此外，巨大CAA也有可能壓迫局部心腔，使心臟舒張受限，從而導(dǎo)致心功能不全發(fā)生[10]。

CAA多見(jiàn)于男性患兒，尤其易發(fā)于年齡<6個(gè)月、對(duì)靜脈注射免疫球蛋白無(wú)應(yīng)答的患兒。研究[11]發(fā)現(xiàn)，患兒年齡越小、從癥狀發(fā)作到接受免疫球蛋白治療的間隔時(shí)間越長(zhǎng)，以及血清IgM、白蛋白水平越低越易形成CAA，特別是右冠狀動(dòng)脈近段更易累及。某些異常的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(如CRP水平明顯升高、血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)減低、中性粒細(xì)胞增高、血鉀水平降低)亦是CAA形成的預(yù)測(cè)指標(biāo)。CAA的形成和發(fā)展隨著時(shí)間呈動(dòng)態(tài)變化，川崎病發(fā)病后2個(gè)月，患兒冠狀動(dòng)脈直徑增大形成CAA，輕至中度CAA患兒在該病發(fā)生2年內(nèi)血管直徑可恢復(fù)至正常(假性正常化)，但這些患兒常常會(huì)在后期出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、冠狀動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈血管反應(yīng)性受損、心肌血流和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備受損[12]。

CAA對(duì)川崎病患者的預(yù)后影響較大，與正常人群相比，無(wú)CAA形成的川崎病患者的生存率無(wú)明顯改變，CAA一旦形成，尤其是巨大CAA形成后，患者生存率明顯降低，10年生存率為66%～91%，20年為29%～74%，30年為36%～96%[1]。尤為重要的是，CAA的直徑與冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成和管腔狹窄發(fā)生密切相關(guān)[13]。研究[14]發(fā)現(xiàn)，巨大CAA(內(nèi)徑≥8 mm)形成后，16%的患者會(huì)發(fā)生心肌梗死；心肌梗死患者(常見(jiàn)于患兒)的預(yù)后往往不佳，其30年生存率僅為62.7%，合并心功能不全者的30年生存率則更低[15]；若巨大CAA累及雙側(cè)冠狀動(dòng)脈，患者的30年生存率僅為21%[9,14]。

川崎病患者心肌梗死的發(fā)病高峰為急性發(fā)病2年內(nèi)和30～40歲間，其中青壯年人群心肌梗死發(fā)病的平均年齡為28歲[16]。盡管直徑較小的CAA患者心臟事件發(fā)生率較低，但仍需對(duì)這部分患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，這些患者在成年時(shí)亦會(huì)發(fā)生心功能不全和嚴(yán)重心律失常[17]。

1.2 心肌損傷 川崎病在急性期引起的彌漫性心肌炎癥，可導(dǎo)致患兒心臟收縮期和舒張期功能障礙，但對(duì)長(zhǎng)期心功能的影響尚不確定。有研究[18]發(fā)現(xiàn)，彌漫性心肌炎癥有可能導(dǎo)致心肌纖維化和左心室受累，從而導(dǎo)致青壯年時(shí)期發(fā)生心功能不全。盡管川崎病多發(fā)生于嬰幼兒，但也有青少年罹患川崎病心肌炎，導(dǎo)致心功能不全及心源性休克發(fā)生的報(bào)道[19]。

1.3 其他原因 川崎病是否會(huì)加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成尚存爭(zhēng)議[1]。除累及冠狀動(dòng)脈外，川崎病導(dǎo)致的血管炎癥也可能會(huì)增加主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈血管壁僵硬度，導(dǎo)致二尖瓣關(guān)閉不全和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全[20-21]，上述變化對(duì)青壯年患者心功能不全發(fā)生的影響仍需進(jìn)一步研究。

2 川崎病青壯年患者心功能不全診斷

川崎病青壯年患者心功能的臨床癥狀無(wú)特異性，由于川崎病好發(fā)于嬰幼兒，且呈自限性，患者成年后因心臟不適轉(zhuǎn)至成人心臟科就診時(shí)，往往會(huì)忽略提供相關(guān)病史或診斷，這使得心功能不全的病因診斷較為困難。因此，成人心臟科醫(yī)師接診罹患心功能不全的年輕患者時(shí)，除了排除先天性心臟病、心肌炎、擴(kuò)張型心肌病、應(yīng)激性心臟病、肺動(dòng)脈高壓、冠心病等疾病外，尚需高度警惕川崎病的可能。為提高川崎病的檢出率，可通過(guò)以下問(wèn)題進(jìn)行篩查[22]：①既往有無(wú)明確診斷為川崎?。竣趮胗變簳r(shí)有無(wú)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱、皮疹、口唇紅干、草莓舌、手掌或足底脫皮等？③嬰幼兒時(shí)有無(wú)在心臟科就診，何種原因？④嬰幼兒時(shí)有無(wú)服用阿司匹林，何種原因？⑤嬰幼兒時(shí)有無(wú)做過(guò)心臟超聲檢查，何種原因？⑥嬰幼兒時(shí)有無(wú)被告知冠狀動(dòng)脈異常？川崎病導(dǎo)致青壯年患者心功能不全的主要原因可能與CAA形成后心肌缺血、心肌梗死有關(guān)，通過(guò)影像學(xué)手段(如心臟超聲、冠狀動(dòng)脈CT、心臟MRI、冠狀動(dòng)脈造影)檢查發(fā)現(xiàn)CAA對(duì)于相關(guān)疾病的鑒別診斷非常重要。在擬診川崎病心功能不全時(shí)，應(yīng)除外其他血管炎的診斷[23]，必要時(shí)可行心肌、冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊活組織檢查[24-27]。

3 川崎病青壯年患者心功能不全治療

川崎病青壯年患者心功能不全的治療中除了針對(duì)心功能不全治療外(藥物治療包括血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、ACEI、醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，必要時(shí)使用利尿劑；器械治療如埋藏式自動(dòng)除顫器、心臟再同步化治療)[28]，尚需同時(shí)治療川崎病所致的心臟后遺癥，尤其是CAA及相關(guān)并發(fā)癥的治療。為了預(yù)防CAA血栓事件的發(fā)生，終身服用抗血小板聚集藥物尤為重要，對(duì)于巨大CAA(內(nèi)徑≥8 mm或Z值≥10)患者，建議在抗血小板治療的基礎(chǔ)上加用抗凝藥物治療[17]。雖然川崎病合并CAA的發(fā)病機(jī)制與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化明顯不同，但由于他汀類(lèi)藥物具有抗炎效用，因此可給予此類(lèi)患者他汀類(lèi)藥物治療[29]。

除上述藥物治療外，對(duì)于合并CAA的川崎病青壯年患者還需考慮行血運(yùn)重建治療，即PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)。選擇PCI時(shí)，需認(rèn)真分析CAA病變的解剖特征，尤其是CAA近端LMP和鈣化灶可能會(huì)嚴(yán)重影響PCI治療的效果。對(duì)于同時(shí)罹患ACS和心功能不全的患者，應(yīng)在積極治療心功能不全的同時(shí)盡快開(kāi)通閉塞血管，當(dāng)血栓負(fù)荷較大時(shí)，僅恢復(fù)前向血流即可。慢性心功能不全患者行PCI時(shí)，建議結(jié)合冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)超聲或光學(xué)相干成像檢查結(jié)果選擇合適的治療策略，必要時(shí)使用切割球囊、高頻旋磨預(yù)處理病變。既往研究[30-31]發(fā)現(xiàn)，使用單純球囊擴(kuò)張或植入金屬裸支架后的冠狀動(dòng)脈再狹窄發(fā)生率較高，目前，使用覆膜支架和藥物洗脫支架治療CAA的臨床經(jīng)驗(yàn)較少，其長(zhǎng)期療效有待通過(guò)大規(guī)模臨床研究來(lái)證實(shí)。CAA(尤其是巨大CAA)伴有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄患者，CABG是另一種可選擇的治療方式。青壯年患者在選擇行PCI或CABG時(shí)，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利弊，綜合考慮其病變的解剖特征、心功能狀態(tài)、有無(wú)合并癥、患者意愿等因素，如選擇行CABG，建議橋血管首選內(nèi)乳動(dòng)脈[17]。必需強(qiáng)調(diào)的是，巨大CAA形成后如不伴有嚴(yán)重狹窄，CABG的治療效果不佳(甚至無(wú)效)，且競(jìng)爭(zhēng)血流可能會(huì)導(dǎo)致橋血管較早閉塞。對(duì)于終末期心肌病、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重多支血管病變無(wú)法再次行血運(yùn)重建的患者,應(yīng)考慮心臟移植[17,32]。

4 重視川崎病患者的隨訪(fǎng)

盡管川崎病為一自限性疾病，但仍有部分患者會(huì)發(fā)生心臟受累，該受累過(guò)程在川崎病急性期過(guò)后較為隱匿，往往于青壯年甚至中老年時(shí)期才會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[27]。因此，川崎病的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)至關(guān)重要。為改善川崎病的預(yù)后，筆者建議應(yīng)對(duì)所有的川崎病患者建立專(zhuān)病隨訪(fǎng)系統(tǒng)，進(jìn)行終身隨訪(fǎng)，當(dāng)患者由兒科轉(zhuǎn)至成人心內(nèi)科就診時(shí)，兒科醫(yī)師和成人心內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)充分溝通，信息共享。