池肇春

池肇春,青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)科 山東省青島市 266011

0 引言

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種常見的腸道疾病,其特征是慢性腹痛或不適以及排便習慣改變.病因可能是多因素的,包括下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus pituitary adrenal gland,HPA)軸失調(diào)、神經(jīng)內(nèi)分泌改變和內(nèi)臟超敏反應(yīng),導致腹痛和腸道運動紊亂的標志性癥狀.慢性、低度、亞臨床炎癥與疾病過程有關(guān),并被認為是IBS癥狀的永久性表現(xiàn)[1].研究表明IBS是一種多因素疾病.IBS既涉及遺傳因素,也涉及環(huán)境因素,尤其是似乎易患IBS的心理困擾[2].全身或黏膜細胞因子的改變過程以及細胞因子基因多態(tài)性似乎在IBS的發(fā)展中起著重要作用.這種疾病的病理生理學可歸因于多種情況,如腸道炎癥、內(nèi)臟敏感性改變、食物敏感性、基因易感性、腸道-宿主微生物群改變,以及大腦-腸道信號傳導改變相關(guān)[3].以前,在大多數(shù)IBS患者中,常規(guī)組織學檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的腸道黏膜異常;然而,通過現(xiàn)代測序技術(shù)、免疫組織化學分析和超微結(jié)構(gòu)分析,已經(jīng)報道了細微的微觀和分子改變[4],這對IBS的本質(zhì)有了新的認識.

據(jù)新近的研究,炎癥可能在IBS發(fā)病機制和一組個體IBS癥狀的發(fā)展中起作用.有大量研究證據(jù)表明IBS持續(xù)發(fā)炎,這些研究在IBS患者中檢測到低水平的抗炎細胞因子[5],或其他研究發(fā)現(xiàn)高水平的促炎細胞因子或促炎和抗炎細胞因子比例失衡[6].

促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的失衡在IBS的發(fā)病機制中起著重要作用,這一點已被世界各地的幾項研究證實.促炎細胞因子和抗炎細胞因子是免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑,它們也在腸道炎癥中發(fā)揮作用.細胞因子的產(chǎn)生受遺傳控制,由于細胞因子分泌水平的不平衡可能導致疾病的易感性以及臨床癥狀[7,8].

1 腸黏膜與腸道免疫系統(tǒng)

腸黏膜是復雜的腸道免疫系統(tǒng)的一部分,具有多種免疫細胞.暴露于食物、細菌、寄生蟲和病毒等可能有助于腸道免疫系統(tǒng)的致敏和炎癥級聯(lián)反應(yīng)的激活.與健康對照組相比,具有典型IBS癥狀的患者結(jié)腸黏膜固有層免疫細胞增加,油酰乙醇酰胺[一種內(nèi)源性過氧化物酶體增殖物激活受體-α(peroxisome proliferators-activated receptors-α,PPAR-α)激動劑]和具有抗炎特性的脂肪酸酰胺水平顯著降低[9].這些在顯微鏡水平上提示慢性低度炎癥.與健康對照組相比,腸易激綜合征患者腸黏膜肥大細胞浸潤增加.由于肥大細胞通過激活和脫顆粒介導人體內(nèi)的多種炎癥反應(yīng),因此認為觀察到的肥大細胞體積密度增加可能是IBS患者持續(xù)炎癥反應(yīng)的結(jié)果[10].一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)肥大細胞穩(wěn)定劑酮替芬具有良好的有益效果,為肥大細胞和免疫激活在IBS中的作用提供了進一步證據(jù).黏膜T型和B型淋巴細胞也構(gòu)成胃腸道適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一部分.來自IBS患者的結(jié)腸活檢發(fā)現(xiàn)T細胞密度和激活增加[11],再次符合IBS疾病過程中潛在低級別免疫激活的假設(shè).十二指腸活檢也證明了免疫激活增強.來自IBS患者的血樣也顯示出活化表型[12],表達腸道歸巢整合素β7的CD4+和CD8+T細胞頻率增加.這些發(fā)現(xiàn)提示IBS患者腸道免疫活化增加,是導致 IBS低度炎癥的重要一步.

細胞因子是在信號傳導中起重要作用的免疫成分,由免疫細胞分泌,當它們連接輔助T細胞1(T helper cell 1,TH1)、TH2和細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocytes,Tc)時,它們會影響其他細胞[13].細胞因子在腸道炎癥中也起著重要的調(diào)節(jié)作用.這些細胞因子中的一些降低了IBS的風險,如抗炎細胞因子,如白細胞介素(interleukins,IL)-10,而其中另一些細胞因子發(fā)現(xiàn)與IBS的發(fā)生與發(fā)展相關(guān),如促炎細胞因子,其總是促進炎癥反應(yīng),見于IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等[14,15].研究證實與IBS相關(guān)的主要促炎細胞因子是IL-6、IL-8和TNF-α.在一些研究中,發(fā)現(xiàn)IBS患者的IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α水平升高和IL-10(一種抗炎細胞因子)水平降低而導致IBS發(fā)生[3,14].

IBS時腸黏膜中活化的免疫活性細胞數(shù)量增加,包括T淋巴細胞、中性粒細胞和肥大細胞,提示黏膜免疫系統(tǒng)在發(fā)病機制中起作用.隨后的調(diào)查發(fā)現(xiàn)IBS患者的胃腸道肥大細胞數(shù)量增加[15,17].肥大細胞與創(chuàng)傷愈合、病原體防御和胃腸黏膜過敏有關(guān).它們脫顆粒產(chǎn)生炎性和免疫介質(zhì),將額外的炎性細胞吸引到胃腸黏膜.根據(jù)許多研究,IBS患者肥大細胞的增加與IBS的特定癥狀有關(guān),如腹脹和胃不適.IBS患者黏膜活檢標本中存在活化T淋巴細胞是另一個發(fā)現(xiàn)[17].幾項研究發(fā)現(xiàn),患者肌間神經(jīng)叢中的淋巴細胞浸潤率高于健康對照[16,17].此外,IBS患者的結(jié)腸活檢和血液樣本中含有更多活化的T細胞.T淋巴細胞在適應(yīng)性免疫中發(fā)揮作用,并執(zhí)行多種任務(wù),包括激活B淋巴細胞和巨噬細胞以及破壞受污染的宿主細胞[18].此外,外周血單核細胞和血清中促炎細胞因子表達的增加可能表明IBS患者的免疫激活傾向.支持炎癥和促炎細胞因子在IBS中的功能的研究結(jié)果[3].

2 感染后IBS和改變的微生物群

有充分的證據(jù)表明,感染性胃腸炎后,超過10%的受感染者會發(fā)展為感染后IBS[1].與病毒性胃腸炎相比,細菌性胃腸炎感染后IBS的風險更大.在感染后IBS患者感染后3個月的直腸活檢中報告了IL-1βmRNA表達上調(diào)[19].研究顯示IL-1β是一種促炎細胞因子,可導致細胞炎癥.

感染后IBS患者的系列直腸活檢也顯示,與癥狀最終減輕的患者相比,T細胞和其他腸內(nèi)分泌細胞持續(xù)增加.感染后IBS患者的胃腸黏膜中的CD3+、CD4+和CD8+T細胞計數(shù)也顯著升高[20].這些細胞參與腸道的適應(yīng)性免疫反應(yīng).綜上所述,這些發(fā)現(xiàn)均支持IBS的炎癥-免疫病因?qū)е翴BS的發(fā)生.

感染性胃腸炎的另一個后果是正常腸道菌群的破壞,通過使用16S rRNA測序,研究發(fā)現(xiàn)感染后IBS患者的微生物多樣性減少[21].腸易激綜合征患者中類桿菌和普氏桿菌的相對增加已被頻繁報道.研究證明微生物組可調(diào)節(jié)炎癥,并通過微生物代謝產(chǎn)物直接或間接發(fā)揮作用.因此,微生物失調(diào)已被證明會促進炎癥并損害正常淋巴細胞功能,最終導致慢性低度炎癥的持續(xù)(參見本文4)[22].臨床上也看到補充益生菌可以緩解IBS癥狀,并對腸道微生物群產(chǎn)生持續(xù)的影響[23].

3 神經(jīng)炎癥、腦-腸軸與IBS

心理社會因素與IBS的病因密切相關(guān).研究發(fā)現(xiàn),兒童期虐待和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙與成年期IBS的發(fā)展有關(guān).壓力(應(yīng)激)被認為會增強免疫激活,因為它刺激促炎細胞因子和核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB).焦慮和情緒障礙也是感染后IBS的公認風險因素,其風險與嚴重感染性胃腸炎發(fā)作相似.現(xiàn)代心境障礙病因?qū)W研究常常暗示IBS時有系統(tǒng)性和神經(jīng)性炎癥的持續(xù)存在[24].

由于大腦可以干擾腸道功能,IBS癥狀被認為是一種心理表現(xiàn).在過去十年中,越來越多的證據(jù)表明,在IBS的發(fā)病機制中,腦-腸軸(brain gut axis,GBA)的失調(diào)微生物群起著關(guān)鍵作用.GBA的概念是大腦和腸道之間存在串擾,因此暗示串擾具有影響其個體功能的能力[25].GBA是一個雙向網(wǎng)絡(luò),包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸.它主要參與胃腸運動的調(diào)節(jié)、消化酶的分泌以及使用各種神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿、多巴胺和血清素)與其他器官的溝通.在涉及的各種系統(tǒng)中,腸神經(jīng)系統(tǒng)是主要的網(wǎng)絡(luò),不僅調(diào)節(jié)腸道運動和分泌,還參與免疫系統(tǒng)和維持腸道內(nèi)環(huán)境平衡[26].通過與腸道微生物群的相互作用,GBA失調(diào)被認為是IBS的病因之一.腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物可以通過影響涉及腸神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞或腸肌巨噬細胞的途徑以影響胃腸運動,其改變是IBS的一個標志,這可能是IBS導致胃腸運動改變的潛在機制[27].

色氨酸途徑已被強調(diào)為微生物群相關(guān)GBA的代謝途徑.在這些代謝途徑中,5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、尿氨酸和吲哚衍生物等分子可能通過GBA影響腸道微生物群[28-30].色氨酸是從飲食中獲得的一種必需氨基酸,是5-HT的重要前體.據(jù)報道[31],IBS患者的5-HT穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變,并可能與運動障礙有關(guān).吲哚胺-2,3-雙加氧酶激活或飲食限制導致宿主色氨酸耗竭,減少了乳酸桿菌的增殖,色氨酸水平的恢復選擇性地誘導了乳酸桿菌的擴展.因此認為色氨酸代謝受損(可調(diào)節(jié)GBA)可能參與IBS癥狀的表現(xiàn),且與局部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān).

早期生活虐待和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙已被證明會導致致敏的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子系統(tǒng)和HPA軸失調(diào)[32],從而促進促炎表型.業(yè)已證明,炎癥前血漿細胞因子IL-6和IL-8水平升高與IBS患者有關(guān).由于促炎細胞因子增加,吲哚胺-2,3-雙加氧酶(色氨酸降解途徑中的限速酶)的活性將上調(diào),最終影響色氨酸代謝并導致5-HT功能異常,與腸道運動改變和傷害性疼痛敏感性增強相關(guān)[33],而這兩個癥狀都是IBS的特征.

4 腸道微生物與IBS

目前認為腸道微生物失調(diào)是IBS發(fā)生的重要機制之一.腸道微生物群在食物色氨酸(tryptophan,Trp)分解代謝為多種代謝物中起著至關(guān)重要的作用,這些代謝物調(diào)節(jié)黏膜免疫和穩(wěn)態(tài)、腸道運動和神經(jīng)生物學功能[34,35].色氨酸代謝遵循三條途徑: 腸嗜鉻細胞中的5-HT途徑、上皮細胞和免疫細胞中的尿氨酸途徑以及腸道微生物群中的吲哚途徑[34].多種細菌能夠產(chǎn)生吲哚,包括乳酸桿菌、梭狀芽孢桿菌和類桿菌屬.吲哚衍生物能夠結(jié)合并激活芳基烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR),通過先天性淋巴細胞3(group 3 innate lymphoid cell,ILC3)誘導下游細胞因子如IL-22的表達,從而調(diào)節(jié)上皮完整性和免疫力[36].值得注意的是,無AhR配體飲食或IL-22基因敲除小鼠的腸道微生物群組成可發(fā)生改變[37].最近,微生物群誘導的結(jié)腸神經(jīng)元AhR表達已被證明在微生物群的神經(jīng)元編程中很重要,以維持腸道運動,從而調(diào)節(jié)腸道生理[38].最后,多種Trp代謝途徑的失調(diào)可能與IBS有關(guān)[39].

在臨床前感染后腸易激綜合征(post-infectiousirritab Iebowelsyndrome,PI-IBS)模型中,AhR/IL-22信號通路發(fā)生了改變.IL-22通過作用于腸黏膜完整性,減輕PI-IBS癥狀,如結(jié)腸超敏反應(yīng)、認知障礙和焦慮樣行為.因此,可以開發(fā)針對該途徑的治療策略來治療患有慢性腹痛和相關(guān)障礙的IBS患者[40].

在無菌小鼠和胃腸道感染模型的幾項臨床前研究中觀察到腸道微生物群的組成可以影響認知功能[41].最近,色氨酸代謝,特別是犬尿氨酸途徑代謝產(chǎn)物對大腦功能和行為損傷的影響,包括焦慮、抑郁以及認知表現(xiàn)和內(nèi)臟疼痛感知,已成為越來越多研究的焦點[42,43].對相關(guān)黏膜微生物群的分析表明,如PI-IBS患者所觀察到的,嚙齒類梭狀芽胞桿菌感染可導致結(jié)腸功能失調(diào).雖然腸道感染恢復后可能會出現(xiàn)生態(tài)系統(tǒng)恢復力,但PI-IBS患者可能由于宿主因素而無法恢復微生物生態(tài)系統(tǒng)[44].因此在清除病原體后,在受感染小鼠中觀察到細菌豐度下降,且其微生物群與未受感染小鼠微生物群不同.在IBS患者中觀察到類桿菌相對豐度降低,這一點得到了厚壁菌/類桿菌比率顯著增加的支持,該比率是IBS患者細菌種群變化的粗略指標.厚壁菌門的豐度,更準確地說,拉奇諾菌科的豐度在患者中增加[43-45].在感染后的小鼠中,瘤胃球科家族的豐度也增加.此外,根據(jù)對IBS患者腸道微生物群的幾項分析報告,受感染動物的乳酸桿菌科減少[45].

結(jié)果表明[46],感染改變了腸道的完整性、微生物群的組成和功能,尤其是色氨酸向AhR配體的微生物分解代謝,即使在病原體清除后,也可以減少結(jié)腸IL-22的數(shù)量.在PI-IBS患者中,描述了腸通透性增加和低度炎癥,并在病原體清除后持續(xù)存在.

腸道微生物群被認為是腸易激綜合征生理病理學中的關(guān)鍵角色,通常與焦慮樣行為的發(fā)展相關(guān)[44].Trp衍生的代謝物是微生物群腸腦軸功能成分的一部分.在感染后小鼠的糞便和血清中,尿氨酸/色氨酸的比率顯著增加.同樣,臨床研究表明,與對照組相比,IBS患者的尿氨酸濃度增加.此外,發(fā)現(xiàn)IBS嚴重程度(包括結(jié)腸超敏反應(yīng)和焦慮)與犬尿氨酸/Trp比率呈正相關(guān).該比率反映了吲哚胺-2.3-雙加氧酶(indoleamine-2.3-dioxygenase,IDO)的活性,該酶催化Trp分解為犬尿氨酸,并在炎癥過程中誘導其表達.比較Trp代謝物,與健康對照組相比,觀察到患有IBS的婦女血清中吲哚代謝物水平(吲哚-3-乳酸)降低[45].

色氨酸激活芳基烴受體,這表明這種吲哚代謝物在嚙齒類梭菌感染模型和PI -IBS的病理生理學中起著關(guān)鍵作用.研究發(fā)現(xiàn),感染后的生態(tài)失調(diào)與乳酸桿菌科家族的減少有關(guān).在感染后的小鼠中,類焦慮行為與乳酸桿菌科家族的減少呈顯著的負相關(guān).這個乳酸菌家族使用色氨酸作為能量來源,并產(chǎn)生AhR配體,激活I(lǐng)LC3和IL-22的釋放,從而刺激抗菌肽的產(chǎn)生[46].病原體清除后,觀察到AhR配體和IL-22表達減少.AhR信號被認為是腸道屏障免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分,因此通過作用于上皮更新、屏障完整性和許多免疫細胞類型,如上皮內(nèi)淋巴細胞、Th17細胞和先天性淋巴細胞,它們對腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要.腸腔微生物群產(chǎn)生的AhR配體可以激活腸壁中的上皮細胞和免疫細胞[47],但它們也可以到達腸神經(jīng)元及其投射附近,以調(diào)節(jié)腸神經(jīng)回路的運動輸出[36].研究認為AhR/IL-22途徑應(yīng)該具有關(guān)鍵作用,針對IL-22產(chǎn)生可以恢復腸內(nèi)穩(wěn)態(tài),最終恢復腦-腸軸通信.因此認為AhR/IL-22信號通路是逆轉(zhuǎn)PI-IBS相關(guān)癥狀的重要藥理學靶點[40].

大量證據(jù)表明[47],腸易激綜合征患者有腸道微生物群改變,在IBS病理生理學中起著關(guān)鍵作用.內(nèi)臟過敏的IBS模型,可以改變腸道微生物群組成.此外,這種微生物失衡,即生物失調(diào),是通過增加循環(huán)脂多糖和促炎細胞因子水平介導的,系通過破壞腸道屏障,并增加促腎上腺皮質(zhì)釋放因子(corticotropin releasing factor,CRF)觸發(fā)的HPA軸的活性所致.這些證據(jù)表明,通過激活促腎上腺皮質(zhì)釋放因子Toll樣受體4(CRF toll like receptor 4,CRF-TLR4)-促炎細胞因子系統(tǒng)受損的腸道屏障可能改變微生物群,從而導致內(nèi)臟過敏[48,49].

另一方面,微生物群及其代謝物是腸上皮屏障完整性的主要貢獻者之一,生物失調(diào)可破壞上皮屏障以增加腸道通透性[50].丁酸是一種來源于腸道細菌的短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFA),可增加緊密連接蛋白(tight junction protein,TJP)的表達,并有助于維持腸道屏障功能.此外,丁酸鹽還可阻斷CRF或脂多糖誘導的胃腸道改變[51].與此同時,Vicario等人[52]報道,重復的使用白色脂肪(white fat,WAS)降低了產(chǎn)生丁酸的微生物群的緊密連接蛋白表達,補充產(chǎn)生丁酸的細菌可逆轉(zhuǎn)TJP的這種變化.此外,腸易激綜合征患者的微生物群會誘導無菌大鼠的內(nèi)臟過敏,而健康個體的微生物群則不會.

因此,微生物群可以通過其代謝產(chǎn)物改變腸道屏障,這似乎是生物失調(diào)損害腸道屏障的機制之一.也就是說,微生物群的改變和腸道屏障的受損被認為是一個原因和結(jié)果,這是通過CRF-TLR4-促炎細胞因子信號介導的.腸易激綜合征患者的腸道完整性異常,表現(xiàn)為腸道通透性增加[43].腸道高滲性誘導細菌移位,隨后激活免疫系統(tǒng),導致炎癥.在這個過程中,LPS通過TLR4釋放并觸發(fā)產(chǎn)生促炎細胞因子.在IBS中觀察到血漿促炎細胞素和血清LPS水平升高[44,45].此外,在IBS中,LPS誘導的外周血單核細胞促炎細胞因子釋放的刺激作用增強,可發(fā)生如急迫、腹瀉等更嚴重的癥狀[46].

5 腸易激綜合征中的免疫反應(yīng)與炎癥相關(guān)的證據(jù)

如前所述腸易激綜合征被認為是一種腦-腸相互作用疾病(disorders of gut-brain interaction,DGBI),表現(xiàn)為慢性腹痛和排便改變.癥狀通常與食物有關(guān).該領(lǐng)域的許多工作集中于確定患者結(jié)腸中的生理、免疫和微生物異常;然而,小腸免疫激活和微生物失衡的證據(jù)在小型研究中已有報道.盡管越來越多的研究表明小腸內(nèi)環(huán)境平衡失衡與DGBIs的發(fā)病機制有關(guān).小腸細菌過度生長和小腸肥大細胞數(shù)量增加經(jīng)常與IBS相關(guān),在IBS的發(fā)病機制中涉及微生物失衡和低度炎癥.目前的文獻表明IBS的發(fā)病機制不限于結(jié)腸,而是可能涉及整個腸道的功能障礙[47].

5.1 結(jié)腸適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在IBS中的作用 IBS患者的細胞因子研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)促炎性腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)與IL-10的比例失衡[48].IL-10被認為具有抗炎作用,因為它能夠限制T細胞分化,防止輔助T細胞極化,突出了作為IBS特征的體內(nèi)平衡失調(diào).一項用脂多糖刺激外周血單核細胞的小型研究表明,與對照組相比,IBS患者的單核細胞更成熟[49],IBS患者表達活化標志物的T細胞水平更高[50].結(jié)腸中Toll樣受體(toll-like receptors,TLR)表達改變和糞便中抗菌β-防御素2水平升高的發(fā)現(xiàn)表明,微生物成分激活先天免疫系統(tǒng)也可能有助于疾病的發(fā)病機制,與健康對照組相比,患者受TLR激動劑刺激的全血樣本中炎性細胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8和TNF)的過度釋放支持了這一點.重要的是,結(jié)腸免疫細胞的薈萃分析突出了免疫細胞數(shù)量的區(qū)域和亞型特異性差異[51],支持IBS是一種不局限于結(jié)腸某一區(qū)域的疾病的概念.

IBS最一致的報道特征是小腸和結(jié)腸中肥大細胞數(shù)量增加[52,53].結(jié)腸類胰蛋白酶和組胺分泌的增加支持肥大細胞在IBS中的作用[54].此外,肥大細胞接近腸神經(jīng)與IBS患者腹痛、內(nèi)臟過敏、疲勞和共病抑郁的嚴重程度相關(guān),表明這些細胞在IBS的病理生理學和心理負擔中起著重要作用.

鑒于在IBS中發(fā)現(xiàn)肥大細胞增多,免疫激活的一個突出假設(shè)是抗原的概念,可能來自食物和/或微生物,刺激Th2型反應(yīng)的誘導.在這種情況下,抗原通過抗原呈遞細胞(如樹突狀細胞)呈遞給幼稚的T細胞,這些細胞驅(qū)動分化為活化的Th2細胞,以刺激B細胞產(chǎn)生免疫球蛋白E(IgE).隨后IgE與肥大細胞結(jié)合并再次暴露于抗原,導致神經(jīng)細胞附近的炎癥介質(zhì)脫顆粒和釋放,從而導致炎癥癥狀的出現(xiàn)[55].

基于患者外周TNF和IL-6增加的間接證據(jù)[56],也提出了IBS微炎癥特征中Th17反應(yīng)的可能性.Th17細胞與Treg保持平衡,以維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)[57];然而,Th17反應(yīng)也可誘導炎癥和自身免疫反應(yīng).一項研究表明,IBS-D患者的血清IL-17a和TNF水平顯著升高,同時IL-10水平降低[58],這意味著該亞型的Th17/Treg軸發(fā)生改變.雖然對IBS中結(jié)腸免疫細胞的薈萃分析發(fā)現(xiàn)患者的總淋巴細胞群(CD3+)增加,可能是由于CD4+細胞增加所致[51],鑒于Th2和Th17免疫反應(yīng)可能與腸腔抗原相關(guān),IBS可能代表了對管腔抗原的適應(yīng)性免疫反應(yīng),這種免疫反應(yīng)在小腸和結(jié)腸上表現(xiàn)為異質(zhì)性.

5.2 腸易激綜合征與小腸免疫有關(guān)的證據(jù) 腸易激綜合征中黏膜屏障完整性的降低可能促進管腔抗原的易位,以直接接觸免疫系統(tǒng),從而周期性地促進屏障的持續(xù)通透性.小腸和結(jié)腸屏障通透性的增加與內(nèi)臟超敏相關(guān)[59],獨立于疾病亞型,表明屏障完整性的喪失可能是IBS免疫系統(tǒng)啟動的第一步.然而,一項研究確定了小腸通透性僅歸因于IBS-D亞型,發(fā)現(xiàn)與對照組相比,IBS-C中小腸通透率的改變受混雜的生活方式因素的影響,并且結(jié)腸通透性在使用多糖測試測量時沒有變化[60].考慮到促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子與空腸肥大細胞和嗜酸性粒細胞之間的關(guān)聯(lián),失調(diào)的應(yīng)激反應(yīng)可能介導小腸IBS的免疫激活[61,62].

研究表明,IBS患者十二指腸和空腸的淋巴細胞負荷更大,而回腸的總淋巴細胞密度沒有變化[63].與門診對照組相比,確定了腸易激綜合征患者的上皮內(nèi)淋巴(intraepithelial lymphocyte,IEL)亞臨床增加和淋巴細胞浸潤空腸肌間神經(jīng)叢.鑒于肌間神經(jīng)叢在收縮和運動協(xié)調(diào)中的作用,該部位的淋巴細胞浸潤表明腸道系統(tǒng)特有的亞臨床炎癥,提出可能與患者的運動功能障礙有關(guān)[64].研究確定了腸易激綜合征患者回腸肥大細胞增加,但未發(fā)現(xiàn)十二指腸或空腸肥大細胞增加.研究小腸IBS病理學的唯一人群研究之一確定了腹瀉和便秘亞型十二指腸中的IEL(僅針對IBS-C)和肥大細胞增加.似乎免疫細胞群的改變是一部分患者的小腸特征.

6 IBS的抗炎治療

近幾年來對IBS病理生理機制的理解,如IBS低度炎癥、膽汁酸代謝改變的作用、神經(jīng)激素調(diào)節(jié)、免疫功能障礙、腸上皮屏障和分泌特性等,使IBS的治療有一些新的進展.臨床研究證據(jù)表明,低度腸道炎癥在IBS的病理生理學中起著關(guān)鍵作用,IBS患者結(jié)腸黏膜固有層中的免疫細胞、巨噬細胞和腸內(nèi)分泌細胞顯著增加.這增加了腸道抗炎藥可能有效治療IBS的可能性[65].盡管如此,鑒于對發(fā)病機制的復雜,且尚不能完全了解,因此療效仍不理想.下面就IBS的抗炎治療的進展與現(xiàn)狀進行探討.

6.1 益生菌治療 益生菌的抗炎治療是當前共識的IBS有效治療策略.嬰兒胃腸道的早期定殖可能是后期腸道微生物群形成的關(guān)鍵決定因素[66].在健康成人中,益生菌可增加SCFA的產(chǎn)生、糞便水分、排便頻率和糞便量.腸道內(nèi)益生菌的酶活性可在這些益生菌生物效應(yīng)中發(fā)揮作用.乳酸桿菌和雙歧桿菌表現(xiàn)出超過20種不同的酶活性,其中β-半乳糖苷酶活性是最典型的.腸道細菌β-葡萄糖醛酸酶將葡萄糖醛酸代謝物水解為腸道中的有毒形式,導致腸道損傷.此外,糞便中β-葡萄糖醛酸酶活性低與結(jié)腸腔中致癌物等物質(zhì)的數(shù)量增加有關(guān).

益生菌與腸腔中的膽汁酸相互作用,改變膽汁酸代謝,進而影響膽固醇吸收.膽汁鹽水解酶(bile salt hydrolase,BSH)是一種酶,由與胃腸道相關(guān)的多屬細菌和大多數(shù)已知益生菌產(chǎn)生;BSH從益生菌中酶解膽汁酸被認為是益生菌引起的低膽固醇效應(yīng)的主要機制之一[67].

益生菌引起短鏈脂肪酸增加,結(jié)果使胰島素敏感性增加導致脂質(zhì)積蓄減少,脂肪分解降低,游離脂肪酸攝取增加,由于大腦飽脹感增加,改變了神經(jīng)元興奮性.此外一益生菌還可增加細胞粘附和產(chǎn)生粘蛋白的能力[65].

腸道微生物群通過產(chǎn)生具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎功能的分子來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),這些分子能夠刺激免疫細胞.這些免疫調(diào)節(jié)作用是由于益生菌與上皮細胞和樹突狀細胞以及單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞的相互作用所致[68].

益生菌的主要作用機制之一是調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng).益生菌調(diào)節(jié)分泌型免疫球蛋白(secretory immunoglobulin A,sIgA)和細胞因子的產(chǎn)生.sIgA由腸B細胞分泌,并在腸上皮的基底外側(cè)表面作為抗體轉(zhuǎn)運體表達.sIgA促進IgA二聚體向上皮細胞腔表面的移位.幾項研究報告表明[69],益生菌能有效刺激sIgA的產(chǎn)生,從而增強屏障功能.無論如何,益生菌與腸道和特異性免疫細胞相互作用,從而產(chǎn)生選定的細胞因子.因此,食用唾液酸桿菌CECT5713可增加健康成年志愿者中NK細胞和單核細胞的百分比以及免疫球蛋白M、A、G和IL-10的血漿濃度.此外,干酪乳桿菌增加了循環(huán)T細胞和NK細胞上CD69(一種Ⅱ型跨膜糖蛋白,屬于C-型凝集素受體家族,也是NK細胞信號傳導基因復合體家族的一員)活化標記物的表達,并在健康成人中誘導黏膜唾液γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、IgA1和IgA2濃度的增加[70].此外,施用短芽孢桿菌CNCM I-4035導致糞便sIgA含量顯著增加;在用該菌株治療的志愿者血清中,IL-4和IL-10的血漿濃度也升高,而IL-12的濃度降低.

益生菌混合物De Simone制劑誘導上皮細胞NF-κB.最近有研究表明,TNF-α可以刺激上皮細胞增殖,因此,益生菌可能通過上調(diào)TNF-α參與上皮屏障再生.許多選定種類的乳酸桿菌和雙歧桿菌已被證明是具有抗炎特性的顯著益生菌,通過增加IL-10和Th1型細胞因子的濃度來抑制促炎反應(yīng)[71].益生菌能夠通過下調(diào)TLR表達、分泌可能抑制TNF-α進入血單個核細胞的代謝物以及抑制腸細胞中NF-κB信號傳導來抑制腸道炎癥.不同的菌株,如短桿菌、鼠李糖乳桿菌和干酪乳桿菌在人和小鼠原代免疫細胞中誘導不同數(shù)量的細胞因子產(chǎn)生.因此,短雙歧桿菌以TLR9依賴的方式誘導細胞因子的產(chǎn)生,而較低的炎癥水平是由于TLR2的抑制作用所致[72].

已如前述益生菌與腦-腸軸的相互作用.腸道微生物群、腦-腸信號系統(tǒng)以及微生物群與遺傳受體的相互作用已被證明與兒童的健康以及短期和長期行為的發(fā)展有關(guān).腸道微生物群在生命最初幾年的健康和疾病中的作用變得非常重要,因為有證據(jù)表明腸道微生物群可以影響人類行為的許多方面,由生理或心理因素引起的壓力可能與微生物群腦腸軸的失衡直接相關(guān).最近,通過使用機器學習分類器定量評估微生物群-大腦區(qū)域關(guān)聯(lián)的強度,發(fā)現(xiàn)大腦結(jié)構(gòu)的變化與腸道微生物群的飲食依賴性變化相關(guān)[73].

關(guān)于益生菌在減少過敏反應(yīng)中的作用,潛在機制可能包括將淋巴細胞Th1/Th2平衡向Th1反應(yīng)轉(zhuǎn)移,從而減少Th2細胞因子(如IL-4、IL-5和IL-13)的分泌,以及降低IgE濃度和增加C反應(yīng)蛋白和IgA的產(chǎn)生[74].

一般來說,腸道微生物群對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的機制是多因素的(神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫學),但這些影響被認為主要通過細菌代謝物的產(chǎn)生而發(fā)生[73].SCFA改變神經(jīng)元的興奮性,腸道細菌產(chǎn)生多種神經(jīng)活性化合物,包括多巴胺、γ-氨基丁酸、組胺、乙酰膽堿和色氨酸,色氨酸是5-HT生物合成的前體.

總之,益生菌在IBS治療中的應(yīng)用仍需要調(diào)查和標準化.并非每種益生菌、益生菌及其組合都是每種IBS亞型的合適治療模式,這也需要更詳細的研究.盡管如此,在基于微生物操縱的治療領(lǐng)域中,益生菌是緩解IBS患者癥狀的一個有希望的方向.

目前益生菌的種類繁多,世界各國應(yīng)用的制劑也不盡相同,可根據(jù)當?shù)刭Y源合理選擇使用.

6.2 抗生素 利福昔明是一種利福霉素衍生物,通過抑制細菌核糖核酸(RNA)的合成發(fā)揮作用.口服后幾乎不被吸收,因此主要用于治療胃腸道內(nèi)的局部功能障礙.

美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)最初批準利福昔明用于治療由大腸桿菌引起的旅行者腹瀉,并防止肝性腦病的復發(fā).

隨后,FDA批準利福昔明治療IBS-D患者,劑量為550 mg,3/d,持續(xù)14天,以及癥狀復發(fā)的患者.利福昔明通過針對胃腸道的多種機制改善IBS癥狀.事實上,動物實驗的大量證據(jù)表明,利福昔明改善或維持IBS中的微生物群多樣性和細菌組成,減少腸道細胞因子炎癥,提供腸道屏障保護,防止大腸菌群和病原體的附著和內(nèi)化,減少上皮細胞炎癥和病原體誘導的炎癥反應(yīng),減少內(nèi)臟痛覺過敏[75].

在對兩個獨立的3期試驗的聯(lián)合分析中,IBS-D患者每天三次服用550 mg利福昔明14天療程,與安慰劑相比,治療后10周內(nèi),IBS-D患者的整體癥狀緩解率顯著提高,IBS相關(guān)的腹脹、腹痛、不適、稀便或水樣便得到改善[76].

腸道微生物群的改變,包括小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO),可能在腸易激綜合征的發(fā)病機制中發(fā)揮作用.利福昔明能有效、安全地改善IBS癥狀.利福昔明治療后,所有參與者的胃腸道癥狀亞區(qū)均有顯著改善.此外,隨著臨床癥狀的改善,生活質(zhì)量分數(shù)增加[77].

最近,Ghoshal等人[78]評估了有無SIBO的IBS患者接受諾氟沙星治療后的癥狀緩解情況,以及與安慰劑相比,其在獲得陰性SIBO試驗結(jié)果方面的療效.與安慰劑相比,服用諾氟沙星的SIBO患者在1個月時,癥狀更容易轉(zhuǎn)為羅馬Ⅲ陰性.沒有SIBO且菌落計數(shù)為10 CFU/mL的患者比菌落計數(shù)小于10 CFU/mL的患者反應(yīng)更好.

6.3 美沙拉秦 目前美沙拉嗪(Mesalazine)治療IBS的療效存在較大分歧.有學者認為,美沙拉嗪是5-氨基水楊酸(5-Aminosalicylic acid,5-ASA)最常用的制劑,具有顯著的抗炎作用,已被證明影響白細胞趨化性、功能和上皮防御相關(guān)的多種介質(zhì)和信號通路[79].先前的研究表明[80],IBS患者的腸黏膜含有更多的免疫細胞、細胞因子、免疫介質(zhì),它們代表免疫激活和黏膜損傷.因此,有人認為美沙拉秦可能通過發(fā)揮抗炎作用而對IBS有效.幾項研究表明[81],美沙拉秦是減少肥大細胞浸潤的有效且安全的方法,可以改善IBS患者的腹痛、腹瀉、排便習慣和總體健康狀況.但也有研究表明[82,83],美沙拉秦在減少肥大細胞數(shù)量和改善IBS患者癥狀方面沒有明顯作用.

臨床研究證據(jù)表明[84,85],低度腸道炎癥在IBS的病理生理學中起著關(guān)鍵作用,IBS患者結(jié)腸黏膜固有層中的免疫細胞、巨噬細胞和腸內(nèi)分泌細胞顯著增加.這增加了腸道抗炎藥可能有效治療IBS的可能性.美沙拉秦治療降低了糞便細菌的豐度,并重新平衡了菌群的主要成分[86].一些研究顯示[87],IBS時免疫細胞(尤其是肥大細胞和T淋巴細胞)數(shù)量增加,胃腸道不同部位釋放組胺、細胞因子和蛋白酶等炎癥介質(zhì).研究表明[88],美沙拉秦可以激活核受體,從而下調(diào)炎癥過程并減少炎性細胞因子的釋放.此外,美沙拉秦可顯著減少IBS患者腸黏膜中免疫細胞的數(shù)量,尤其是肥大細胞的數(shù)量.還有一些初步研究表明[89],美沙拉秦可以改變IBS患者的腸道菌群,并改善腸上皮的屏障功能.

新近Zhang等[90]病例薈萃分析,結(jié)果顯示美沙拉秦在緩解腹痛、腹脹和腸易激綜合征的臨床癥狀方面并不優(yōu)于安慰劑,與安慰劑相比,美沙拉秦沒有減少每日排便次數(shù)和免疫細胞浸潤以及改善糞便稠度的優(yōu)勢.由此可見今后需要大數(shù)據(jù)的臨床研究,以便進一步評估其治療價值.

6.4 皮質(zhì)類固醇 在Dunlop等[91]進行的研究中,29名感染后腸易激綜合征患者接受了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,口服潑尼松龍3周,30 mg/d.治療前后直腸活檢中評估了黏膜腸嗜鉻細胞、T淋巴細胞和肥大細胞,并在每日日記中報告了腸道癥狀.在這項研究中,強的松或安慰劑治療后,腸嗜鉻細胞計數(shù)沒有顯著變化.雖然潑尼松龍治療后固有層T淋巴細胞計數(shù)顯著下降,而安慰劑治療后無明顯下降,但這與治療相關(guān)的腹痛、腹瀉、頻率或緊急程度的顯著改善無關(guān).硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate,DHEA-S)通過抑制促炎細胞因子的釋放而具有抗炎特性.DHEA-S可以改善應(yīng)激誘導的內(nèi)臟變化,DHEA-S通過γ-氨基丁酸A型(γ-Aminobutyric acid type A,GABAA)、NO、阿片類、中樞多巴胺D2和外周CRF2信號傳導阻斷應(yīng)激誘導的內(nèi)臟變化.認為DHEA-S可用于IBS的治療[92,93].

此外,強的松、甲基強的松龍、氫化可的松、丙酸倍氯米松和布地奈德還可改善腸屏障功能.IBS時腸道微生物群耐受性受損,在這一過程中,腸屏障功能(intestinal barrier function,IBF)不足可能是關(guān)鍵因素[94].糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)在IBD中的應(yīng)用不僅受到長期治療中眾所周知的副作用的限制,而且還受到25%-30%的患者對GCs無反應(yīng)以及無法延長復發(fā)期的限制[95].

在基礎(chǔ)條件下,GC似乎會降低滲透性并收緊細胞連接.因此,在腸上皮6(intestinal epithelial cells 6,IEC6)和IEC細胞中,氫化可的松(500 nM)增加了小帶閉塞蛋白(zonula occludens-1,ZO-1)表達,相關(guān)的跨上皮電阻(transepithelial resistance,TEER)升高,這與細胞間結(jié)合更緊密、微絨毛形成、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重組、反高爾基復合體和細胞骨架網(wǎng)絡(luò)一致[96].在Caco 2細胞中,另一種腸細胞模型,地塞米松(0.1 μM-10 μM)能夠增加緊密連接蛋白-4(tight junctional protein claudin-4,CLDN4)的表達及其在細胞接觸中的存在,同時,在基礎(chǔ)條件下,它降低形成孔的緊密連接蛋白2(claudin-2)的表達和連接位置[97],從而促進屏障功能恢復.

由于皮質(zhì)類固醇治療的眾多副作用,用藥時應(yīng)小心選擇和觀察,一般不作為首選藥.

6.5 肥大細胞穩(wěn)定劑治療 近年的研究顯示IBS日益被視為一種低度炎癥性疾病,肥大細胞參與腸易激綜合征的發(fā)病機制.一方面,腸道內(nèi)的局部微環(huán)境,包括共生細菌和產(chǎn)物、食物抗原、過敏原和毒素,在調(diào)節(jié)肥大細胞的活化和分泌方面起著關(guān)鍵作用.中樞應(yīng)激,如心理痛苦和負性生活事件,也可能通過直接途徑(外周神經(jīng)支配)和間接途徑(下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感-腎上腺髓質(zhì)軸)促進肥大細胞的激活和脫顆粒.另一方面,肥大細胞的激活參與IBS腸道的多種病理生理過程: (1)通過作用于緊密連接調(diào)節(jié)上皮通透性;(2)調(diào)節(jié)上皮水和離子轉(zhuǎn)運;(3)調(diào)節(jié)血流和內(nèi)皮功能,以及免疫調(diào)節(jié)、炎癥和抵御微生物;(4)調(diào)節(jié)腸蠕動;和(5)通過神經(jīng)免疫機制調(diào)節(jié)內(nèi)臟傳入和感覺功能[98,99].肥大細胞(mast cells,MCs)增生被認為是IBS患者的共同特征.許多研究集中于MCs浸潤與IBS臨床方面的關(guān)系.IBS的嚴重程度與結(jié)腸MCs計數(shù)和類胰蛋白酶的自發(fā)釋放顯著相關(guān).靠近神經(jīng)的MCs與腹痛/不適的嚴重程度和頻率顯著相關(guān)[100,101].

MCs被認為是腸道炎癥回路啟動和維持的關(guān)鍵角色.作為一種低度炎癥狀態(tài),IBS患者的結(jié)腸黏膜免疫細胞計數(shù)明顯高于健康對照組,包括MCs、上皮內(nèi)淋巴細胞和固有層淋巴細胞.MCs釋放炎癥介質(zhì)導致腸道MC脫顆粒誘導小鼠腸道炎癥浸潤增加[102].

鑒于上述情況,IBS時采用MCs穩(wěn)定劑治療,主要通過穩(wěn)定MCs的質(zhì)膜來發(fā)揮治療作用,用藥后可顯著改善D-IBS患者的腹痛和大便稠度.同樣,酮替芬提高了IBS患者的直腸不適閾值,顯著降低了腹痛的嚴重程度,并改善了生活質(zhì)量[101].

靶向MC成熟、發(fā)育和歸巢到腸道以及MC激活和主要介質(zhì)的候選藥物正在開發(fā)中,色甘酸二鈉(disodium cromoglycate,DSCG)和酮替芬是兩種經(jīng)典的MC穩(wěn)定劑,可用于IBS治療,有利于改善IBS癥狀.初步臨床數(shù)據(jù)表明,6個月的DSCG治療顯著減少了空腸活檢中類胰蛋白酶的釋放,并增加了D-IBS患者腸功能的臨床改善[103].一項針對60名IBS患者的安慰劑對照試驗表明,酮替芬治療8周后,IBS患者內(nèi)臟超敏反應(yīng)的不適閾值明顯增加,IBS癥狀減輕,并改善了與健康相關(guān)的生活質(zhì)量[104].此外,包括黃酮類化合物在內(nèi)的天然藥物,如槲皮素和非西汀,已被證明對MC穩(wěn)定有效,這可能是IBS的潛在選擇[105].

人源化單克隆抗IgE抗體是一類新型MC穩(wěn)定劑,可中和可溶性IgE,下調(diào)MC和嗜堿性粒細胞的高親和力IgE受體(FcεRI)密度,使其對過敏原不敏感[105].其他靶向MC激活的藥物促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體(corticotropin releasing factor receptor,CRF-R)和神經(jīng)激肽受體拮抗劑,可能在不久的將來成為IBS的創(chuàng)新治療方法.α螺旋CRH9-41是一種非選擇性CRF-R拮抗劑,可改善IBS患者的運動和知覺改變.多項研究還表明[106],絲氨酸蛋白酶抑制劑和蛋白酶激活受體2(protease activated receptor 2,PAR2)拮抗劑可以控制小鼠結(jié)腸的黏膜炎癥并阻斷親傷害作用.因此,拮抗PAR2可能是IBS治療的一種非常有說服力的手段.

腸易激綜合征黏膜5-HT再攝取轉(zhuǎn)運體的表達受腸道微生物群通過肥大細胞前列腺素E2調(diào)節(jié).IBS-D患者糞便脂多糖與胰蛋白酶協(xié)同作用,刺激黏膜肥大細胞釋放前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2),從而下調(diào)黏膜5羥色胺轉(zhuǎn)運體(serotonin transporter,SERT),導致黏膜5-HT增加.這可能導致IBS常見的腹瀉和腹痛.給小鼠結(jié)腸內(nèi)輸注IBS患者糞便上清(fecal supernatant of IBS patients,IBS-D FS)可上調(diào)小鼠結(jié)腸5-HT水平,下調(diào)血清素再攝取轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)的表達,從而減少結(jié)腸轉(zhuǎn)運,增加糞便含水量,并增加對結(jié)腸擴張的內(nèi)臟運動反應(yīng).昂丹司瓊阻止了這些變化[107].

6.6 多酚在IBS抗炎治療中的應(yīng)用 多酚被歸類為一種有機化學物質(zhì),其酚類單元顯示出一系列生物功能.人類體內(nèi)的多酚可以通過上調(diào)各種內(nèi)源性抗氧化劑來激活抗氧化系統(tǒng),從而有效清除過量的自由基.此外,多酚可以作為一種天然金屬螯合劑,抑制人體自由基的生成和脂質(zhì)過氧化[108].此外,據(jù)報道,多酚除了具有抗氧化活性外,還具有一系列生物功能,包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗癌、抗糖尿病以及心臟保護、腎保護、神經(jīng)保護和胃腸保護功能[109,110].然而,每種多酚的生物功能與它們的代謝(生物轉(zhuǎn)化)、吸收(腸屏障)和生物利用率有關(guān).

6.6.1 蘆薈: 蘆薈(蘆薈科)是一種在傳統(tǒng)醫(yī)學中用于多種診斷的草藥[111].膠乳和凝膠是從蘆薈葉中提取的,富含多酚化合物,凝膠主要用于治療IBS[112].蘆薈的抗炎作用可通過降低腸道過敏性而對IBS癥狀有利.維拉通常被用作強瀉藥,改善胃腸動力[113].

臨床試驗的數(shù)據(jù)突出表明[111],在使用蘆薈多酚提取物治療前后,IBS癥狀評分有顯著變化.隨機臨床試驗的薈萃分析表明,與安慰劑組相比,蘆薈治療組在改善IBS癥狀和生活質(zhì)量得分方面有顯著差異,但沒有觀察到異質(zhì)性的跡象.結(jié)果表明,在1個月的短期治療中,蘆薈可顯著改善IBS癥狀和生活質(zhì)量評分.另一項薈萃分析報告[111,114],與安慰劑組相比,維拉蘆薈組的有效率較高,研究之間沒有異質(zhì)性和不良事件.治療1個月后,治療組的生活質(zhì)量IBS評分有所改善.

蘆薈多酚還通過清除自由基和超氧化物自由基,以及通過抑制PGE2的產(chǎn)生、下調(diào)各種轉(zhuǎn)錄因子、抑制脂氧合酶和環(huán)氧化酶的活性,發(fā)揮抗氧化劑的作用,從而導致IBS癥狀的控制.此外,藜蘆已顯示出積極的抗菌活性,主要是通過破壞細菌細胞壁.蘆薈對革蘭氏陽性和陰性細菌都有活性.相反,據(jù)報道[115],蘆薈汁的抗菌活性僅限于革蘭氏陰性細菌.

蘆薈的治療作用主要是通過其清除自由基.植物化學研究表明,大部分蘆薈多酚化合物屬于非類黃酮多酚.葉凝膠提取物由酚酸/多酚、吲哚和生物堿組成;具有氧自由基吸收能力(oxygen radical absorbance capacity,ORAC)和鐵還原抗氧化能力(ferric ion reducing antioxidant power,FRAP)分析證實的抗氧化性能,有助于改善IBS[116].

6.6.2 胡椒薄荷: 從薄荷(薄荷科)中分離出的薄荷油含有萜烯混合物,已被證明具有多種治療作用.薄荷油和L-薄荷醇被認為是5HT3拮抗劑、平滑肌鈣通道拮抗劑,可以減少鈣的流入,也被認為是卡帕阿片類激動劑、抗感染劑和抗炎劑[117].臨床研究將該油作為IBS的一種有吸引力的藥物治療候選,甚至優(yōu)于抗痙攣藥物三環(huán)抗抑郁劑.

口服187 mg(每日3至4粒)后,薄荷油對78%的患者的腹痛、腹脹、大便次數(shù)和稠度、腹痛和腸胃脹氣有積極影響,明顯優(yōu)于安慰劑.在24小時時,薄荷油導致IBS癥狀總評分下降,顯著高于安慰劑組[118].

薄荷油可逆轉(zhuǎn)乙酰膽堿誘導的收縮,并通過鈣通道阻滯拮抗5-HT誘導的收縮.據(jù)觀察,薄荷醇通過阻斷肌膜L型Ca2+通道的Ca2+內(nèi)流,直接抑制收縮力,從而誘導人結(jié)腸平滑肌松弛[119].薄荷油也可能直接影響腸道神經(jīng)系統(tǒng).薄荷油(通過薄荷醇)可通過減少位于腸道中的瞬時受體電位陽離子通道(TRP通道)超家族的瞬時受體電位M型8(transient receptor potential M8,TRPM8)和/或瞬時受體電位陽離子通道A1(transient receptor potential A1,TRPA1)受體,減少IBS患者口服或腹腔內(nèi)給藥時的內(nèi)臟疼痛.薄荷油的抗炎活性可預防二甲苯誘發(fā)的小鼠腸道炎癥和醋酸誘發(fā)的大鼠結(jié)腸炎.薄荷油的抗炎作用可能至少部分通過TRPM8介導[120,121].

6.6.3 紫蘇: 紫蘇是一種富含多酚的植物.該植物含有多種酚類化合物,如酚酸、肉桂酸衍生物、類黃酮和木脂素.百里香草本提取物(Serpylli herba extract,SHE)由野生百里香(百里香屬百里香科)上部分組成,最近,SHE引起了人們對IBS管理的極大興趣,這可能是因為其在實驗性結(jié)腸炎中表現(xiàn)出的腸道抗炎特性,以及其活性成分可以保護腸屏障完整性.

紫蘇在IBS上的治療作用,鼠的試驗證明,SHE改善了疼痛和內(nèi)臟過敏反應(yīng).此外,SHE通過下調(diào)促炎介質(zhì)IL-1β、IL-6、IFN-γ、Tlr-4和誘導酶Cox-2的表達來增強免疫狀態(tài),從而誘導內(nèi)臟鎮(zhèn)痛,并通過上調(diào)粘蛋白Muc-2和Muc-3,SHE能夠使兩種粘蛋白的表達正?；?從而促進腸屏障功能的恢復.這些抗炎作用可能與它對肥大細胞的作用有關(guān),因為它顯著抑制大鼠嗜堿性細胞白血病細胞(RBL-2H3)細胞中β-己糖胺酶的產(chǎn)生[122].

紫蘇提取物改善大鼠內(nèi)臟高敏感性.SHE能夠改善大脫氧膽酸引起的機械性軀體痛覺過敏和痛覺異常,其程度與加巴噴丁相同.紫蘇減少IBS相關(guān)腸道炎癥過程,與IBS對照大鼠相比,SHE給藥后,IL-1β和Cox-2的表達顯著降低,這可能會下調(diào)前列腺素的產(chǎn)生和分泌,可以改善痛覺過敏[123,124].

SHE削弱肥大細胞脫顆粒.SHE補充(25 μg/mL、50 μg/mL和100 μg/mL)顯著抑制了C48/80誘導的肥大細胞β-己糖胺酶的產(chǎn)生和表達.這些結(jié)果揭示了SHE給藥的高度相關(guān)和新穎的作用機制;其有益效果可歸因于其抑制β-己糖胺酶釋放并因此調(diào)節(jié)肥大細胞脫顆粒的能力[125].

總之,SHE改善了大鼠的免疫狀態(tài),降低了在內(nèi)臟鎮(zhèn)痛中起作用的促炎介質(zhì)的表達,并修復了腸上皮屏障的完整性.SHE可以被認為是一種潛在的IBS新治療方法,因為它可以改善過敏反應(yīng)、內(nèi)臟痛覺過敏和炎癥.這些有益的作用可能是由于肥大細胞脫顆粒和5-HT途徑的抑制所致[122].

6.6.4 沒食子酸: 沒食子酸降低大鼠海馬、脊髓和脊髓背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion of spinal cord,DRG)中嘌呤能離子通道型受體7和磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的表達.此外,沒食子酸治療降低大鼠的血清IL-1β和TNF-α濃度,同時提高了IL-10水平.因此,沒食子酸可能通過抑制海馬、脊髓和DRG中嘌呤能離子通道型受體7(purinergic ligandgated ion channel 7 receptor,P2X7受體)的表達,成為治療并發(fā)內(nèi)臟疼痛和抑郁癥的有效新候選藥物[126].具有抗炎、抗氧化、抗抑郁和抗凋亡作用[127,128].然而,沒食子酸是單獨作用于P2X7受體還是作用于其他途徑仍有待研究確定.此外,確切的分子機制仍需進一步研究.

總之,研究表明P2X7受體可能是內(nèi)臟疼痛和抑郁的有效靶點,沒食子酸可以通過抑制海馬、脊髓和DRG中P2X7的表達來減輕大鼠的內(nèi)臟疼痛及抑郁行為.沒食子酸的可能機制可能與抑制ERK1/2磷酸化和炎性細胞因子密切相關(guān),值得進一步臨床研究與應(yīng)用[123].

6.6.5 反式白藜蘆醇: 白藜蘆醇具有抗氧化、抗炎和心臟保護特性.該化合物還通過靶向腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDEs)等多種分子顯示出神經(jīng)保護活性.有人認為,這種化合物可以通過增加海馬中的BDNF蛋白水平,在各種動物模型中具有抗抑郁和抗焦慮作用[129].有證據(jù)表明[130],白藜蘆醇通過對中樞神經(jīng)和外周疾病的雙重作用,保護腸屏障功能免受氧化應(yīng)激.例如,白藜蘆醇通過抑制負責腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)調(diào)節(jié)的cAMP降解磷酸二酯酶來改善精神和腸道功能障礙,因而具有抗抑郁和抗焦慮作用.

抗氧化和抗炎特性白藜蘆醇還顯示出抑制脂質(zhì)過氧化物的生成,并可調(diào)節(jié)脂蛋白代謝.白藜蘆醇參與增加抗炎免疫調(diào)節(jié)細胞因子IL-10.在另一項研究中,白藜蘆醇改善了T細胞和B細胞的活性,導致PGE2和各種細胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ和IL-12分泌減少[131].

白藜蘆醇的抗炎活性主要歸因于COX活性的抑制.白藜蘆醇通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、c-Jun(大鼠V-Jun肉瘤病毒癌基因同源物)和JNK(大鼠C-Jun氨基末端激酶)途徑抑制過氧化物酶抗過氧化物酶(peroxidase anti-peroxidase,PAP)和嘌呤能2受體(purinergic 2 receptor,P2受體)信號傳導,從而干擾凝血酶的促炎信號傳導,進而減少活化血小板腺苷核苷酸的分泌,降低中性粒細胞功能[132].

6.6.6 姜黃素: 姜黃素是姜黃的主要成分,從姜黃根莖中提取,傳統(tǒng)上用作草藥,具有抗炎、利膽、抗菌、抗癌和保肝等功效.姜黃素通過抑制COX-2和iNOS的表達而發(fā)揮抗氧化、神經(jīng)保護和驅(qū)散作用,這對IBS等胃腸道功能紊亂有益.姜黃素促進了癥狀改善(即大便增多,排便次數(shù)減少,腹部疼痛和痙攣減少),并降低了IBS的患病率和評分,同時改善了IBS癥狀和生活質(zhì)量評分[133].姜黃素顯著上調(diào)IBS患者5-HT 1A的釋放和再攝取,也增加了海馬中BDNF蛋白的水平[134].與非應(yīng)激載體組相比,姜黃素(20 mg/kg和40 mg/kg)的施用增加了糞便排出量.姜黃素(40 mg/kg)可抑制大鼠糞便排出量中的慢性-急性復合應(yīng)激.

核因子-紅細胞2相關(guān)因子2(nuclear factor-Erythrocyte 2 related factor 2,Nrf2)-抗氧化介質(zhì)反應(yīng)通路的激活是細胞內(nèi)防御氧化應(yīng)激的重要機制.Nrf2參與控制與系統(tǒng)中活性氧化自由基的解毒和消除相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因表達.姜黃素顯著抑制了氧化應(yīng)激和ROS,部分原因是Nrf2誘導內(nèi)源性谷胱甘肽(glutathione,GSH)的表達.Nrf2參與控制與系統(tǒng)中活性氧化自由基的解毒和消除相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因表達[135].

7 結(jié)語

直至今日IBS的發(fā)病機制尚不完全明了,提出IBS是低度炎癥疾病,拓寬了人們對IBS本質(zhì)的認識.本文系統(tǒng)復習了這方面的研究進展和現(xiàn)狀,列出了證據(jù),總結(jié)了相應(yīng)的治療.今后應(yīng)在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上進一步深入研究,有望在防治上有新的突破,為廣大患者帶來受益.