周雯怡 田 雨 沈 偉 傅 華 李 希 袁欣蓓 徐 旻

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院血液科，上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院風(fēng)濕科，上海 200032

惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）起源于淋巴結(jié)或淋巴組織，是以無痛性淋巴結(jié)腫大、乏力、發(fā)熱、盜汗、體重進(jìn)行性下降等為主要臨床表現(xiàn)的惡性血液系統(tǒng)腫瘤[1]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，可導(dǎo)致全身多器官、多系統(tǒng)受累。惡性淋巴瘤是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一種罕見且嚴(yán)重的合并癥，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，RA 患者的惡性淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)是總?cè)巳旱?.5～3.0 倍，非霍奇金淋巴瘤為常見的ML 類型，其中尤以彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）亞型占比較高[2,3]。目前，RA 合并ML 以零星個(gè)案報(bào)道及國內(nèi)外少量回顧性研究為主，未見DLBCL 繼發(fā)RA 的病例報(bào)道。本文報(bào)道1 例DLBCL 患者在疾病隨訪中繼發(fā)RA，并探討兩種疾病之間可能存在的相關(guān)性。

1 病例資料

患者男性，53 歲，因“反復(fù)乏力3 年余，伴雙手指間關(guān)節(jié)腫痛3 個(gè)月”入院?；颊哂?018 年11月出現(xiàn)明顯乏力，伴左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，大小約1cm×2cm，觸之無痛，后自覺逐漸增大至3cm×3cm并伴左下肢放射性疼痛，于外院就診，考慮淋巴結(jié)炎可能，予抗生素治療1 周，疼痛緩解，但淋巴結(jié)腫大未見改善。2019 年1 月患者勞累后出現(xiàn)反復(fù)低熱，自覺左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)進(jìn)行性增大，遂至武警醫(yī)院行淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后病理送至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科會(huì)診，會(huì)診意見提示：（左側(cè)腹股溝）淋巴結(jié)侵襲性B 細(xì)胞淋巴瘤，形態(tài)符合DLBCL。免疫組織化學(xué)顯示：CD20（+）、CD3（-）、CD10（+）、Bcl6（+）、Mum1（-）、Bcl2（-）、C-myc（+80%）、Ki-67（+約90%）、CD21（-）。2019 年3 月患者行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像示：隆突下、雙側(cè)腋窩及雙側(cè)頸部、腹膜后腹主動(dòng)脈周圍、兩側(cè)髂血管周圍及雙側(cè)腹股溝多枚淋巴結(jié)、部分氟代脫氧葡萄糖代謝增高，考慮淋巴結(jié)腫瘤性病變可能；左側(cè)髂窩軟組織腫塊，邊緣呈環(huán)狀氟代脫氧葡萄糖代謝增高，考慮術(shù)后改變可能。骨髓穿刺提示：骨髓增生活躍，粒系、紅系、巨核系增生活躍，嗜酸性粒細(xì)胞可見，髓片偶見幼淋細(xì)胞。綜合上述相關(guān)檢查結(jié)果，診斷為DLBCL，生發(fā)中心來源，Ann-Arbor 分期Ⅲ期A組，淋巴瘤國際預(yù)后評(píng)分2 分?；颊哂?019 年4 月起規(guī)律行6 療程R-CEOP 方案（利妥昔單抗700mg+環(huán)磷酰胺1400mg+表柔比星177mg+長春新堿4mg+潑尼松50mg）化療。6 療程治療后患者因個(gè)人原因拒絕行后續(xù)2 療程治療。2019 年12 月起患者至上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院尋求中醫(yī)藥治療。于我院行相關(guān)影像學(xué)評(píng)估，6 療程治療后疾病評(píng)估為臨床緩解。后患者每半年至我院隨訪，病情穩(wěn)定。2021 年7 月患者因自覺雙手多關(guān)節(jié)腫痛3 個(gè)月余，伴明顯晨僵再次收治入院?；颊呒韧裾J(rèn)基礎(chǔ)疾病病史，因工作需要長期吸煙、飲酒，生活欠規(guī)律。

入院查體：神清，精神可，左側(cè)腹股溝、兩側(cè)腋下及頸后可觸及數(shù)個(gè)腫大淋巴結(jié)，表面光滑，質(zhì)地中等，活動(dòng)度可，觸痛（±），胸骨無壓痛，雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)腫脹疼痛，膚溫偏高，晨僵，約半小時(shí)后緩解，各關(guān)節(jié)未見明顯畸形，雙手肌力V級(jí)，肌張力正常。

輔助檢查：紅細(xì)胞沉降率35mm/h，類風(fēng)濕因子2660IU/ml，抗核抗體1∶320（核顆粒型），抗環(huán)瓜氨酸肽抗體480U/ml，葡萄糖磷酸異構(gòu)酶1.37mg/L，乳酸脫氫酶197U/L，β2微球蛋白3830μg/L；細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素受體-2 935U/ml，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β 22.41pg/ml，IL-5 21.55pg/ml，IL-8 200.06pg/ml，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）8.25pg/ml，轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子-β 162pg/ml。雙手關(guān)節(jié)超聲示：雙手各指關(guān)節(jié)、雙側(cè)腕關(guān)節(jié)骨面毛糙增厚，凹凸不平，滑膜血流信號(hào)增加，軟骨面毛糙，厚薄不均勻。結(jié)合相關(guān)理化檢查及風(fēng)濕科會(huì)診后，診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

給予口服甲氨蝶呤10mg 每周1 次，來氟米特10mg 每日2 次，間斷服用依托考昔止痛治療。同時(shí)予胸部、上下腹部增強(qiáng)CT 評(píng)估淋巴瘤疾病情況，結(jié)果均顯示未見明顯淋巴結(jié)異常改變。3 個(gè)月后患者晨僵較前改善，雙手近端指間關(guān)節(jié)無明顯疼痛，腫脹較前改善。復(fù)查實(shí)驗(yàn)室理化檢查：紅細(xì)胞沉降率20mm/h，類風(fēng)濕因子1520IU/ml，葡萄糖磷酸異構(gòu)酶1.4mg/L，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體460.3U/ml，細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素受體-2 886U/ml，IL-1β＜2.44pg/ml，IL-5＜2.44pg/ml，IL-8＜2.44pg/ml，TNF-α＜2.44pg/ml，轉(zhuǎn)化生長因子-β 306pg/ml；乳酸脫氫酶162U/L，β2微球蛋白3060μg/L。2022 年2 月末次隨訪，患者病情平穩(wěn)。

2 討論

本例患者以左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大起病，根據(jù)淋巴結(jié)活檢、免疫組織化學(xué)及影像學(xué)結(jié)果，DLBCL診斷明確。該患者在化療結(jié)束后2 年，出現(xiàn)明顯的雙手多關(guān)節(jié)腫脹伴晨僵，血液檢測表明其血沉增快，類風(fēng)濕因子及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體滴度增高，關(guān)節(jié)超聲提示滑膜炎癥及軟骨破壞，根據(jù)2010 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的RA 分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，明確診斷為RA。該患者在DLBCL 發(fā)病之后出現(xiàn)關(guān)節(jié)病變，考慮本例患者為DLBCL 繼發(fā)RA。

近年來的流行病學(xué)研究表明，RA 與非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤之間存在著密切的聯(lián)系，RA 患者伴發(fā)惡性淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增高2 倍，且以男性患者居多[5,6]。RA 與淋巴瘤發(fā)病之間的相關(guān)因素最先由瑞典研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道，該團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)基于RA并發(fā)淋巴瘤的大規(guī)模病例對(duì)照研究中證實(shí)，RA 疾病活動(dòng)度的評(píng)分越高，淋巴瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越大[7]。最新的法國多中心研究同樣驗(yàn)證高DAS28 與淋巴瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的顯著相關(guān)性，且DLBCL 為主要并發(fā)的淋巴瘤亞型。此外，該項(xiàng)研究也提出在RA 的藥物治療中，甲氨蝶呤、TNF 阻滯劑的使用與淋巴瘤的發(fā)生之間并無顯著關(guān)聯(lián)[8]。

目前，關(guān)于淋巴瘤合并RA 的病理生理機(jī)制仍未闡明。對(duì)兩者發(fā)生的可能機(jī)制的闡述很多，如自身免疫刺激、自身抗體產(chǎn)生、細(xì)胞因子和趨化因子釋放引起炎癥反應(yīng)及遺傳因素、環(huán)境影響、治療相關(guān)等[9]。在RA 與DLBCL 的發(fā)生發(fā)展中共享B 淋巴細(xì)胞譜系的來源，因而在B 淋巴細(xì)胞分化的過程中，調(diào)節(jié)正常B 淋巴細(xì)胞活化和壽命的激活和抑制信號(hào)之間的微妙平衡被打破，可能引起致病性自身抗體的產(chǎn)生和自身免疫的異常。另外，B 淋巴細(xì)胞還可能通過向T 淋巴細(xì)胞呈遞自身抗原，或通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)病[10]。

B 淋巴細(xì)胞在自身免疫疾病中的作用已經(jīng)得到證實(shí)，抗CD20 單抗在多種自身免疫疾病的治療中已被證明是安全有效的[11]。B 細(xì)胞激活因子（B cell-activating factor，BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（a proliferation-inducing ligand，APRIL）是2 型膜蛋白家族的成員，BAFF 或APRIL 與受體結(jié)合，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的分化和增殖、免疫球蛋白的產(chǎn)生及B 淋巴細(xì)胞效應(yīng)分子表達(dá)的上調(diào)，同時(shí)，BAFF 和APRIL的過表達(dá)可能參與自身免疫疾病的發(fā)病[12]。在早期RA 中，BAFF 由樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞增殖，通過對(duì)樹突狀細(xì)胞的影響，BAFF 增加IL-1、IL-6 等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)TH17 等T 淋巴細(xì)胞的分化。另一方面，APRIL 作為BAFF 的同源物，進(jìn)一步造成關(guān)節(jié)中的漿細(xì)胞累積，增加TNF、IL-1、IL-6 等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致成纖維樣滑膜細(xì)胞的擴(kuò)散，成纖維樣滑膜細(xì)胞通過與滑膜中浸潤的免疫細(xì)胞相互作用，啟動(dòng)RA 患者的免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨組織的侵蝕[13,14]。研究顯示APRIL的表達(dá)與DLBCL 密切相關(guān)，而這種相關(guān)性在其他淋巴瘤的亞型中卻很少體現(xiàn)[15]。因此，APRIL 可能是DLBCL 合并RA 疾病發(fā)生的關(guān)鍵角色。此外，生發(fā)中心來源的B 淋巴細(xì)胞與自身免疫疾病的發(fā)生關(guān)系也較為密切，自身免疫的刺激干擾生發(fā)中心成熟B淋巴細(xì)胞的快速分裂、體細(xì)胞的超突變等，并有助于轉(zhuǎn)化的損傷[16]。本例患者的病理結(jié)果來源于生發(fā)中心，因此是否與RA 疾病的發(fā)生存在相關(guān)性，尚有待更多的相關(guān)病例來驗(yàn)證。

本例患者其免疫組織化學(xué)提示Bcl6（+）、Bcl2（-）、C-myc（+），為雙表達(dá)DLBCL 病例，R-CEOP方案為治療DLBCL 的經(jīng)典化療方案[17]，但對(duì)于雙表達(dá)DLBCL 的預(yù)后目前仍存有一定爭議，該病例完成6 療程治療后，未行相關(guān)維持治療，雖治療后評(píng)估疾病緩解，但對(duì)雙表達(dá)的DLBCL 來說，其復(fù)發(fā)概率仍較高。該患者在被診斷為RA 時(shí)處于RA 疾病高活動(dòng)度狀態(tài)，關(guān)節(jié)癥狀明顯，類風(fēng)濕因子及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體高滴度，炎癥因子相關(guān)指標(biāo)均為高表達(dá)。從患者隨訪期間的外周血液指標(biāo)來看，IL-1β、IL-8、TNF-α 升高較為顯著。其中，IL-8 是多形核中性粒細(xì)胞有效的趨化因子，趨化包括TNF、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子，在RA 的發(fā)病過程中起非常重要的作用，其本身具有一定的破壞作用[18]。同樣，IL-1β 作為IL-1 家族起激動(dòng)作用的細(xì)胞因子之一，由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成，在RA 關(guān)節(jié)軟骨的破壞中也發(fā)揮主要作用[19]。該患者在RA 傳統(tǒng)治療后的3個(gè)月，細(xì)胞因子、類風(fēng)濕因子下降，藥物治療有效。目前患者仍繼續(xù)RA 治療，對(duì)藥物療效及淋巴瘤的疾病變化仍有待長期的隨訪觀察。

隨著ML 發(fā)病的日益增長，RA 合并ML 的患者逐漸增多，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究，目前仍以RA為首發(fā)疾病多見，少見DLBCL 繼發(fā)RA 的報(bào)道。隨著RA 與非霍奇金淋巴瘤發(fā)病機(jī)制研究的日益深入，無論兩者間的發(fā)病順序如何，RA 高疾病活動(dòng)度時(shí)產(chǎn)生的疾病變化為主要誘因，某些細(xì)胞因子、自身免疫相關(guān)指標(biāo)的異常應(yīng)予以重視。另外，如何精準(zhǔn)識(shí)別B 淋巴細(xì)胞活化所涉及的因素，為自身免疫和血液腫瘤學(xué)領(lǐng)域探尋新的治療靶點(diǎn)，也是未來將面臨的又一挑戰(zhàn)。