徐靜靜，周 佳,謝 偉

0 引言

卡氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia，PCP)是由卡氏肺孢子菌導(dǎo)致的嚴(yán)重肺部感染性疾病，也是自身免疫性疾病患者常見(jiàn)和最嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染之一，其病程進(jìn)展迅速，需要及早診治。臨床藥師全程參與1例PCP合并膿毒癥患兒的診療過(guò)程，協(xié)助臨床醫(yī)師調(diào)整PCP治療方案，對(duì)患兒進(jìn)行個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)。針對(duì)患兒在治療過(guò)程中出現(xiàn)的皮疹，藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)排除了磺胺引發(fā)的藥源性皮疹的可能性 ；同時(shí)，針對(duì)重點(diǎn)藥物進(jìn)行用藥指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患兒，女，3個(gè)月22天，因“持續(xù)性顏面部青紫3 d，加重1 d”入住新華醫(yī)院小兒重癥醫(yī)學(xué)科?；純河? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)性顏面部青紫，睡眠中、納奶后較重，伴有氣促，無(wú)發(fā)熱，無(wú)鼻塞、咳嗽、咳痰，無(wú)嗆奶，無(wú)嘔吐，無(wú)抽搐?；純航? d納奶欠佳，母乳喂養(yǎng)每次約100 ml，每日4次。既往為母乳、嬰奶混合喂養(yǎng)，每次約150 ml，每日5次。起病以來(lái)患兒家屬未予特殊處理，未診未治。今日患兒家屬自覺(jué)青紫顏色較前加深，伴有氣促，反應(yīng)欠佳，遂至我院門(mén)診就診。肺部CT顯示， 兩肺彌漫性磨玻璃斑片影，性質(zhì)待查，超過(guò)2/3肺段。頭顱CT示結(jié)果未見(jiàn)異常。擬“呼吸衰竭，肺炎”收入小兒重癥醫(yī)學(xué)科進(jìn)一步診治，患兒自患病以來(lái)，神志清楚，精神欠佳，睡眠可，二便無(wú)異常，體重增長(zhǎng)欠佳。個(gè)人史、既往史及家族史無(wú)特殊。

入院查體：體溫:36.7 ℃，脈搏:153次/min，呼吸:45次/min，血壓：85/50 mmHg；神志清，反應(yīng)可。前囟平軟，呼吸稍促，胸骨可見(jiàn)隆起，雙肺呼吸音粗，兩肺底可聞及濕啰音。心律齊，主動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)、肺動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)心音偏弱，心前區(qū)未及明顯雜音。腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛。肝肋下1.5 cm，質(zhì)軟。脾肋下未觸及，腸鳴音2～3次/min。四肢肌力、肌張力正常。輔助檢查：鈉 134.0 mmol/L↓，鉀 5.00 mmol/L，氯102.0 mmol/L，鈣2.33 mmol/L，磷1.70 mmol/L↑，葡萄糖5.7 mmol/L，尿素氮4.0 mmol/L，肌酐22.8 μmol/L↓，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶31.0 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶52.0 U/L↑，堿性磷酸酶270 U/L↑，總膽紅素15.6 μmol/L，總蛋白64 g/L，白蛋白41.4 g/L，乳酸 3.00 mmol/L↑，降鈣素原0.13 ng/ml。INR 1.06，纖維蛋白原1.61 g/L↓，凝血酶時(shí)間18.00 s↑，D-二聚體0.15 mg/L。CRP 13 mg/L↑，白細(xì)胞計(jì)數(shù)32.66×109/L↑，中性粒細(xì)胞百分比57.6%，淋巴細(xì)胞百分比39.30%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.61×1012/L，血紅蛋白124 g/L，血小板計(jì)數(shù)677.00×109/L↑。入科診斷：重癥肺炎、膿毒血癥、急性呼吸窘迫綜合征。

2 治療經(jīng)過(guò)

患兒入院后完善相關(guān)檢查，予面罩吸氧，血氧飽和度維持不佳，入院6 h后由吸氧改為無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣(CPAP模式)。入院20 h后(3月21日)患兒呼吸困難加重，血氧飽和度最低下降至59%，予經(jīng)口氣管插管連接呼吸機(jī)輔助通氣，同時(shí)啟用靜脈維持咪達(dá)唑侖6 μg/(kg·min)鎮(zhèn)靜。血氧飽和度基本維持在95%以上，體溫波動(dòng)于36～36.4 ℃，無(wú)明顯氣促、呼吸困難，無(wú)抽搐，4月3日撤機(jī)后改CPAP輔助通氣，4月6日起改雙鼻道吸氧，4月9日停氧。因患兒存在重癥膿毒血癥，3月22日起予持續(xù)性腎替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)，治療過(guò)程順利，于4月2日停用CRRT。入院后先后予頭孢曲松抗感染，人免疫球蛋白、白蛋白支持，輸注紅細(xì)胞懸液糾正貧血，氨溴索化痰、吸痰、霧化等治療。3月25日患兒完善支氣管鏡，血液病原學(xué)二代測(cè)序和肺泡灌洗液提示肺孢子菌感染，臨床醫(yī)師咨詢(xún)藥師后，停用頭孢曲松，改用復(fù)方磺胺甲噁唑[以TMP成分計(jì)，20 mg/(kg·d)，分4次，口服]抗感染，甲潑尼龍2 mg/(kg·d)抗炎治療?？诜?fù)方磺胺甲噁唑2 d后(3月29日)，臨床采購(gòu)到復(fù)方磺胺甲噁唑注射液，擬換用靜脈劑型，聯(lián)系藥師聯(lián)合制定下一步抗感染治療方案，在兼顧患兒需要限液及病情嚴(yán)重的情況，最終采取一部分靜脈用，剩余由于限液而不能靜脈應(yīng)用的磺胺劑量仍繼續(xù)口服，總劑量仍以TMP成分計(jì)，20 mg/(kg·d)，分4次(3月29日至4月2日)。4月3日治療過(guò)程中患兒出現(xiàn)以嘔吐為表現(xiàn)的胃腸道不良反應(yīng)，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，停用靜脈用藥，全部轉(zhuǎn)為口服給藥，予昂丹司瓊0.1 mg/kg靜脈滴注止吐，治療第10天(4月7日)和第21天(4月17日)，復(fù)查胸部CT提示兩肺炎癥滲出明顯吸收，于4月17日晚療程達(dá)3周而停用復(fù)方磺胺甲噁唑，患兒一般情況可，呼吸平穩(wěn)，高能藹兒舒70 ml q3h喂養(yǎng)，予出院。出院診斷：卡氏肺孢子菌肺炎；急性呼吸窘迫綜合征；膿毒血癥；重癥肺炎。

3 治療分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 PCP抗感染初始治療方案制定 肺孢子菌在環(huán)境中很常見(jiàn)，大多數(shù)人群是無(wú)癥狀肺部定植，2/3的健康兒童在2～4歲有卡氏肺孢子菌抗體，而是否發(fā)病取決于免疫抑制程度。糖皮質(zhì)激素使用和細(xì)胞免疫受損時(shí)，特別是CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于200/μl時(shí)，感染肺孢子菌風(fēng)險(xiǎn)增高[2]?！斗捂咦泳窝椎脑\斷與治療》指出，PCP的治療方案為抗肺孢子菌治療、控制肺部炎性反應(yīng)、重建免疫功能。指南指出，復(fù)方磺胺甲噁唑(TMP-SMZ)是治療PCP的首選藥物，可用于不同程度的PCP[3]。對(duì)于中重度感染患者，劑量為T(mén)MP 15～20 mg/(kg·d)聯(lián)合SMZ 75～100 mg/(kg·d)靜脈給藥，每6小時(shí)或每8小時(shí)給藥，療程21 d，患者可在臨床癥狀改善后轉(zhuǎn)為口服用藥。如果患者有嚴(yán)重過(guò)敏史(如Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松解癥等)，則應(yīng)避免使用TMP-SMZ，可用二線藥物替代治療，如輕中度癥狀選擇達(dá)普司酮+TMP口服，中重度癥狀選擇戊烷瞇靜滴、克林霉素+伯氨喹靜滴。

臨床醫(yī)生咨詢(xún)藥師：針對(duì)該患兒初始抗感染方案選擇復(fù)方磺胺甲噁唑還是卡泊芬凈，或者是否需要兩者聯(lián)合使用。藥師查閱文獻(xiàn)及相關(guān)資料，結(jié)論如下：當(dāng)患者存在HIV、器官移植、白血病等危險(xiǎn)因素，前期已經(jīng)口服小劑量TMP-SMZ(TMP 5 mg/kg/d)作為預(yù)防用藥時(shí)，確診為PCP后應(yīng)該盡早使用TMP-SMZ聯(lián)合卡泊芬凈治療[4]；另外如果患者在重度感染急性期出現(xiàn)使用TMP-SMZ單藥治療無(wú)效時(shí)，則應(yīng)盡快聯(lián)合卡泊芬凈靜滴或者換用卡泊芬凈替代治療[5]，如在TMP-SMZ治療過(guò)程中出現(xiàn)不能耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)[6]，也可換成卡泊芬凈治療。雖然單用卡泊芬凈與單用TMP-SMZ的療效相當(dāng)，綜合考慮藥物有效率及藥物經(jīng)濟(jì)性，TMP-SMZ仍然是重癥PCP的首選藥物。結(jié)合本患兒病情，無(wú)基礎(chǔ)疾病、既往無(wú)TMP-SMZ使用史，因此，暫不考慮聯(lián)合卡泊芬凈，首選TMP-SMZ單藥?kù)o脈給藥。

初始治療時(shí)因TMP-SMZ注射劑無(wú)法獲得，藥師查閱復(fù)方磺胺甲噁唑片的說(shuō)明書(shū)，口服復(fù)方磺胺甲噁唑制劑中SMZ和TMP口服后吸收完全，生物利用度達(dá)90%以上，吸收后二者均可廣泛分布于痰液等全身組織和體液中。同時(shí)文獻(xiàn)顯示，口服TMP-SMZ治療重癥PCP療效較好，20例腎移植術(shù)后合并PCP的患者口服復(fù)方磺胺甲噁唑[SMZ 18.75～25 mg/(kg·d)，TMP 3.75～5 mg/(kg·d)]后，17例痊愈出院，3例因肺部感染持續(xù)惡化導(dǎo)致呼吸衰竭死亡[7]。有報(bào)道，80%的PCP患者靜脈注射TMP-SMZ 4d后，在臨床和影像學(xué)上均有效果，口服給藥在臨床和影像學(xué)上均有應(yīng)答，至少需要9 d (總?cè)談┝烤鶠門(mén)MP 10～20 mg/kg)，治療結(jié)果提示靜脈和口服無(wú)差異，達(dá)到88.2%[8]。故藥師建議對(duì)于該患兒優(yōu)選靜脈制劑，在注射劑外購(gòu)獲得之前，可以先使用口服制劑，臨床醫(yī)師采納藥師建議。在口服復(fù)方磺胺甲噁唑片2 d后，臨床采購(gòu)到復(fù)方磺胺甲噁唑注射液，擬換用靜脈劑型，聯(lián)系藥師聯(lián)合制定下一步抗感染治療方案。藥師考慮到患兒有限制液體入量的需要及復(fù)方磺胺甲噁唑注射液不能超過(guò)推薦濃度，否則會(huì)增加對(duì)血管壁的刺激性。在兼顧治療用藥方案中溶媒量盡可能最小化以及藥液濃度不超標(biāo)的情況下，藥師建議采取了一部分磺胺靜脈用藥，剩余藥量仍繼續(xù)口服補(bǔ)足，臨床采納建議。

在制定抗感染方案時(shí)，藥師結(jié)合患兒當(dāng)時(shí)行CRRT模式CVVHDF(參數(shù):血泵速度30 ml/min，置換液速度200 ml/h，透析液速度200 ml/h，抗凝液3.3 ml/h，脫水速度0 ml/h)，考慮TMP-SMZ的藥物動(dòng)力學(xué)也將產(chǎn)生改變，僅采用所謂標(biāo)準(zhǔn)治療劑量方案會(huì)導(dǎo)致患兒治療濃度過(guò)高或過(guò)低，從而影響治療效果，故建議監(jiān)測(cè)血藥濃度。Kesner等[9]評(píng)估CVVHD及CVVHDF模式期間TMP-SMZ跨膜清除，采用體外模型，血流量為200 ～ 400 ml/min，在CVVHD及CVVHDF過(guò)程中，SMZ及TMP均可被清除，結(jié)合TMP-SMZ主要由腎臟排泄(分別為50%～70%和10%～30%)，TMP分子量為290 Da，血漿蛋白結(jié)合率為44.50%，分布容積100～120 L，SMZ分子量為250 Da，血漿蛋白結(jié)合率為60.66%，分布容積12～18 L，TMP-SMZ使用CRRT可以增加TMP-SMZ的清除。Curkovic等[10]研究顯示，急性腎臟衰竭PCP患者在CRRT[模式CVVHDF參數(shù)血流量180 ml/min，透析液流量1 500 ml/h，預(yù)稀釋替代流量1 500 ml/h，液體去除率100 ml/h，組合血液透析過(guò)濾流量29.4 ml/(kg·h)]治療時(shí)清除TMP為21.5～28.9 ml/min，對(duì)應(yīng)正常腎臟清除(20～80 ml/min)，SMZ清除表現(xiàn)出高可變性(18.7、26.7、42.6 ml/min)，超過(guò)了正常腎功能中的腎臟清除值(1～5 ml/min)，同時(shí)，TMP-SMZ血藥濃度發(fā)生改變,TMP的Cmax為5.4 mg/L，在推薦濃度范圍內(nèi)(5～10 mg/L)，然而，SMZ 的Cmax為33.4 mg/L，未達(dá)到推薦濃度(50～150 mg/L)，表明CRRT消除SMZ比正常腎功能患者消除SMZ更有效。對(duì)于腎功能正常的患者CRRT增加了藥物的清除，使得TMP-SMZ有效血藥濃度下降，藥物劑量不夠，達(dá)不到療效，因此，需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，本例患兒在腎功能正常(肌酐清除率為90.625 ml/min)情況下使用CRRT(模式為CVVHDF)，需要監(jiān)測(cè)SMZ血藥濃度評(píng)估藥物療效。藥師建議在患兒靜脈用藥2 d以后，監(jiān)測(cè)SMZ血藥濃度。臨床醫(yī)師采納意見(jiàn)，SMZ穩(wěn)態(tài)濃度峰濃度80.75 mg/ml，谷濃度75.95 mg/ml。SMZ及其代謝物過(guò)高的血藥濃度和不良反應(yīng)相關(guān)，例如當(dāng)SMZ的濃度高于200 mg/ml時(shí)，發(fā)生白細(xì)胞降低的幾率大大升高。通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)，旨在使SMZ穩(wěn)態(tài)藥物濃度控制在50～200 mg/ml，目前患兒穩(wěn)態(tài)血藥濃度在安全范圍內(nèi)。患兒臨床療效較好，影像學(xué)轉(zhuǎn)歸較快，因此繼續(xù)目前用藥方案。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 藥師從用藥有效性及安全性角度為患兒制定了詳細(xì)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃并實(shí)施。

3.2.1 TMP-SMZ治療有效性監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)患兒呼吸、心率，觀察精神狀態(tài)變化，積極復(fù)查胸部CT，評(píng)估肺部病灶變化，復(fù)查血常規(guī)及降鈣素。用TMP-SMZ后，上述臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)檢查均明顯好轉(zhuǎn)。

3.2.2 TMP-SMZ安全性監(jiān)護(hù) TMP-SMZ常見(jiàn)不良反應(yīng)有藥物熱、藥物疹、肝腎損傷、消化道及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，因此，用藥后應(yīng)嚴(yán)密觀察患兒是否出現(xiàn)上述癥狀，定期復(fù)查血常規(guī)及生化檢查[11]。4月7日患兒全身出現(xiàn)散在斑丘疹，臨床藥師根據(jù)患兒原發(fā)疾病的治療效果及新發(fā)癥狀，通過(guò)查閱相關(guān)資料[12]，判斷該患兒為T(mén)MP-SMZ導(dǎo)致的藥物疹的可能性不大，理由如下：①磺胺類(lèi)藥物疹為開(kāi)始藥物治療后1周左右出現(xiàn)彌漫性、對(duì)稱(chēng)性紅斑疹或小丘疹，本患兒皮疹四肢分布較少且呈不對(duì)稱(chēng)性。②磺胺的藥物疹往往會(huì)同時(shí)出現(xiàn)藥物熱[13]，本患兒體溫正常。綜上，判斷該患兒皮疹并非TMP-SMZ引起，故未停藥，皮膚科會(huì)診診斷皮炎，3 d后患兒皮疹明顯消退。

TMP-SMZ致嘔吐的治療及預(yù)防：4月2日患兒撤CRRT，當(dāng)日18∶00患兒出現(xiàn)嘔吐1次，非噴射樣，嘔吐物為奶液，量多，無(wú)膽汁、無(wú)血絲。臨床藥師根據(jù)患兒原發(fā)疾病的治療效果及新發(fā)癥狀，通過(guò)查閱相關(guān)資料，判斷該患兒為T(mén)MP-SMZ導(dǎo)致的藥源性嘔吐的可能性大，原因：①對(duì)于腎功能正常的患兒，CRRT增加了藥物的清除[9-10]，11∶33患兒撤CRRT，18∶00出現(xiàn)嘔吐，可能是撤機(jī)后血藥濃度上升導(dǎo)致，建議撤機(jī)48 h后，藥物重新達(dá)到穩(wěn)態(tài)后復(fù)測(cè)穩(wěn)態(tài)峰谷血藥濃度。②用藥0.5～2 h發(fā)生的惡心、嘔吐、胃不適可能是藥物引起的不良反應(yīng)[14]，本例患兒16∶23使用TMP-SMZ，18∶00發(fā)生嘔吐。③胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)是TMP-SMZ最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)[15]，發(fā)生率約為12%。因此，藥師判斷該患兒嘔吐為T(mén)MP-SMZ引起的不良反應(yīng)，結(jié)合患兒嘔吐次數(shù)較少、嘔吐物為胃容物、未出現(xiàn)脫水現(xiàn)象，癥狀為輕度。通過(guò)查閱相關(guān)資料，輕度嘔吐患兒可對(duì)癥處理，不必停藥；若輕、中度癥狀經(jīng)過(guò)處理后無(wú)好轉(zhuǎn)且癥狀逐漸加重而出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀者，則停止可疑藥物，并觀察停藥后癥狀的改善情況[16]。綜上，藥師建議應(yīng)用昂丹司瓊靜脈滴注[17]。因?yàn)門(mén)MP-SMZ的吸收受食物影響較少[8]，藥師建議護(hù)士將口服磺胺的用藥時(shí)間調(diào)整到喂奶后，而不是兩頓奶之間的空腹?fàn)顟B(tài)，從而減少藥物對(duì)腸胃刺激。此外，說(shuō)明書(shū)提及該不良反應(yīng)和劑量有相關(guān)性，結(jié)合患兒病情有好轉(zhuǎn)，故適當(dāng)減少用量也有助于避免嘔吐反復(fù)出現(xiàn)，藥師評(píng)估患兒感染已經(jīng)明顯控制，根據(jù)TMP-SMZ在治療卡氏肺孢子菌中的劑量范圍，適當(dāng)下調(diào)劑量，臨床醫(yī)師采納藥師建議。

4 總結(jié)

藥師參與了患兒在PICU診療的全過(guò)程，針對(duì)臨床醫(yī)師提出TMP-SMZ劑型選擇的相關(guān)問(wèn)題，藥師通過(guò)資料查閱，提出了在病情急性期TMP-SMZ可以在總液體入量許可的范圍內(nèi)給予一部分靜脈，另外一部分通過(guò)口服的方式給藥。對(duì)患兒在治療過(guò)程中出現(xiàn)的皮疹，藥師排除了磺胺引發(fā)的藥源性皮疹的可能性。同時(shí)在患兒治療過(guò)程中出現(xiàn)口服磺胺后嘔吐現(xiàn)象，建議護(hù)士調(diào)整給藥時(shí)間，適當(dāng)減少藥物劑量后，患兒嘔吐現(xiàn)象好轉(zhuǎn)，治療總體平穩(wěn)、順利。