陳 瑤，裴玉瓊

（南京中醫(yī)藥大學 藥學院，江蘇 南京 210023）

“新藥研制與報批”是一門高度理論聯(lián)系實際、技術(shù)飛速更新的多學科交叉課程。每一款上市的新藥，其研發(fā)思路都各具特色，充分反映出新藥研發(fā)理念與技術(shù)快速更新的特點。因此，本課程是藥學教育中非常重要的應(yīng)用性專業(yè)課程，有助于學生緊跟前沿動態(tài)，從源頭認識新藥從研制到申報的整體流程，加深對藥物科學內(nèi)涵的理解，由此訓練學生的思辨能力和想象力。

創(chuàng)新藥物研究雖然發(fā)展迅速，但此前本課程教學仍然沿用傳統(tǒng)的“三中心”教學模式（教師為中心+書本為中心+課堂為中心）［1］，教學內(nèi)容較為單一、枯燥，且限于教材的更新速度，對于各類新理念、新技術(shù)與新方法涉及較少，沒有考慮到創(chuàng)新藥物研制與報批的新穎性、綜合性、更新速度快的特征，學生難以總體把握新藥研制與報批全過程，整體學習效果一般。因此，現(xiàn)有的教學內(nèi)容和模式亟待改變。

一、課程教學改革的必要性分析

新藥研制與報批是一項涉及眾多藥學專業(yè)知識的系統(tǒng)工程［2］。本校在藥學教育方面已經(jīng)建立了較為完善的體系，就新藥研制而言，現(xiàn)有的體系尚缺乏對理論知識的有機整合，存在兩方面問題。一是過多偏重于藥學各分支學科的經(jīng)典理論，而整體性不足，與實際的新藥研發(fā)存在較為明顯的“割裂性”，造成了學生不能理論聯(lián)系實際，對新藥研制概念模糊，學習目標較為迷茫，難以激發(fā)學習熱情等問題；二是教學內(nèi)容及方法比較陳舊，未能緊跟學科的發(fā)展動態(tài)。本課程當前早已與藥物化學、分子生物學、化學生物學、結(jié)構(gòu)生物學等學科緊密交叉。然而，現(xiàn)有課程內(nèi)容無從體現(xiàn)這一動態(tài)，造成了學生對這門學科的認識不足，觀念陳舊，難以與行業(yè)對藥學人才的需求相適應(yīng)。

本文以創(chuàng)新藥物研制與報批的新理念與新方法為主線，緊扣本學科發(fā)展的前沿動態(tài)和最新技術(shù)，理論聯(lián)系實際，貫徹“方法服務(wù)于設(shè)計”的教學理念。教學內(nèi)容上以近年來的經(jīng)典研究案例為課程主干，倡導學生展開思考和討論，培養(yǎng)學生的思辨及分析能力；鼓勵學生通過文獻調(diào)研、匯報等方式開展自主學習，在拓展知識面的同時激發(fā)學習熱情。

二、課程教學改革的目標

首先，在教學內(nèi)容上突出新穎性、實踐性、綜合性，將以往機械、枯燥的書本內(nèi)容轉(zhuǎn)變?yōu)樾问届`活、內(nèi)容生動的案例式、討論式教學，寓教于學，提升學生學習的主動性，讓學生逐步對創(chuàng)新藥物研制與報批脈絡(luò)形成連續(xù)、系統(tǒng)、綜合的認知。其次，綜合運用任務(wù)驅(qū)動、情景模擬、角色扮演、分組討論、經(jīng)驗介紹、障礙設(shè)置、疑難挖掘、領(lǐng)導巡視、結(jié)果評定等多元化教學方式，全面提高學生職業(yè)技能。最后，通過過程考核與知識考核對學生進行綜合評定，充分體現(xiàn)新藥研制的實踐性、綜合性和創(chuàng)新性。

三、以新藥研制與報批經(jīng)典案例為主線，設(shè)計全新教學內(nèi)容

精心挑選近年來創(chuàng)新藥物研制與報批的經(jīng)典案例：PD-1L［3］、Sofosbuvir［4］、Tecfidera［5］、Ibrutinib［6］等，系統(tǒng)講解其整體研發(fā)過程，包括藥物先導結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、臨床研究方案、報批技巧與流程等。根據(jù)教學內(nèi)容設(shè)置情景模擬和問題引導，將以往分割式的實驗教學轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)性、系統(tǒng)性、綜合性的整體技能訓練。

以抗帕金森病藥物沙芬酰胺為例［7］，介紹圍繞該案例設(shè)計的教學內(nèi)容。（1）帕金森病的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制和治療策略。帕金森病是慢性神經(jīng)退行性疾病，影響全球約630萬人的健康，臨床表現(xiàn)為手、臂、腿、下顎和臉部震顫，運動遲緩，四肢和軀干僵硬，平衡及協(xié)調(diào)能力受損等。帕金森的運動癥狀主要由黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元缺失導致，但目前這種神經(jīng)元缺失的原因仍然未知，導致帕金森的發(fā)病機制尚不明確。現(xiàn)有的臨床治療策略中，最有效的當屬1970年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的左旋多巴（L-dopa）療法，這也是治療帕金森的黃金標準［8］?？刹扇“ㄖ苯友a充左旋多巴、激動多巴胺受體、抑制多巴胺分解、抑制多巴胺再攝取等方法，以保證病人體內(nèi)左旋多巴的水平及作用。MAO-B是一種以黃素腺嘌呤二核苷酸作為輔酶的線粒體酶，可催化多巴胺的氧化脫氫反應(yīng)。選擇性MAO-B抑制劑可以抑制紋狀體中多巴胺分解，針對帕金森引起的運動功能障礙有一定療效。（2）基于靶點的藥物研發(fā)思路和過程。沙酚酰胺的研發(fā)源于對抗驚厥藥物米拉醋胺［9］的研究。米拉醋安是大腦MAO-B的底物，可以轉(zhuǎn)化為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸。研究人員在對米拉醋胺進行構(gòu)效關(guān)系研究時發(fā)現(xiàn)了活性更好的化合物沙芬酰胺。研究顯示，沙芬酰胺對多巴胺代謝、鈉鉀離子通道及谷氨酸的釋放均有抑制作用，臨床中最終選擇帕金森病作為首次批準的適應(yīng)癥。（3）沙芬酰胺的臨床研究。多項臨床研究表明［10］，與安慰劑相比，沙芬酰胺可增加患者的藥物起效時間，并使其能自由運動30—60分鐘，這種作用能維持2年左右。（4）藥物的報批過程。沙芬酰胺于2015年2月在歐洲獲批上市，商品名為XadagoTM，作為左旋多巴的補充療法藥物或與其他帕金森病藥物聯(lián)合用于中晚期帕金森病的治療。2017年3月，沙芬酰胺獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準。

上述教學內(nèi)容圍繞沙芬酰胺的誕生過程展開，使學生深化理解新藥研發(fā)的各個環(huán)節(jié)，理論聯(lián)系實際，提高分析問題與解決問題的綜合能力。

四、遵循以學生為主、教師引導的教學理念，改革本課程的教學方法

本著以學生為主體，教師為引導的教學理念，引入以學生為主導的案例式教學法和驅(qū)動式教學法，對新藥研發(fā)的全貌進行展示，突出新穎性、實踐性、綜合性，使學生由被動的接受教育轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃拥闹R獲取，對創(chuàng)新藥物研制與報批的脈絡(luò)逐步形成清晰的認知。

例如，在介紹抗阿爾茨海默病藥物研發(fā)過程的案例中，首先布置學生就發(fā)病機制、治療策略等進行調(diào)研，形成自己的認識。然后在課堂上進行分組討論，由學生凝練分析案例里的知識點。例如：總結(jié)目前已有上市藥物，包括膽堿能藥物多奈哌齊、加蘭他敏、利凡斯的明、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑“美金剛”、2019年國家藥品監(jiān)督管理局批準的國產(chǎn)阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊（GV-971），以及2021年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的由Biogen公司研發(fā)的阿杜那單抗（Aduhelm）［11］。上市藥物的作用靶點除了經(jīng)典的膽堿能系統(tǒng)，阿杜那單抗是β-淀粉樣蛋白抗體，主要減少和清除β-淀粉樣蛋白沉積，而GV-971的作用環(huán)節(jié)被認為是腦腸軸循環(huán)；在探討新藥上市后的情況時，還可同時討論GV-971“有條件批準”的概念，分析阿杜那單抗被縮小適用人群范圍的原因，使學生對適應(yīng)癥的確定和新藥研發(fā)的風險有更清楚的認知。

在學生通過案例討論學習了相應(yīng)的知識點以后，教師可以提出一些深層次的問題，例如，為何在原有的作用靶點上很難再開發(fā)出新藥，為何阿杜那單抗和GV-971上市后引發(fā)了不同的聲音，上市后兩種藥物的銷售情況如何，這些對目前在臨床階段的抗阿爾茨海默病藥物研究有何啟示，未來抗阿爾茨海默病藥物的研究將何去何從等問題啟發(fā)學生思考，帶著這些問題，要求學生進行第二輪資料查閱，并分組進行匯報討論。

匯報中有學生講述阿杜那單抗上市后銷售情況：盡管資本市場對阿杜那單抗持樂觀態(tài)度，預計2021年三季度銷售額將達到1600～1700萬美元，但令人意外的是，該藥在美國的同期銷售額僅為30萬美元。除了藥價偏高（5.6萬美元/人/年）、未進醫(yī)保目錄之外，療效有限是其銷量低迷的最大原因。雖然阿杜那單抗可減少患者的淀粉樣斑塊，但后者只是關(guān)于阿爾茲海默癥病因的一種猜想，迄今未被醫(yī)學界證實。盡管各大藥企基于該猜想開展了許多工作，但超過10個相關(guān)藥物三期臨床試驗失敗，甚至阿杜那單抗的三期臨床試驗也一度因有效性不足而終止。上述結(jié)果也充分說明了新藥研制的復雜性。即便阿杜那單抗成功上市，在美國大約只有13%的阿爾茨海默癥中心同意使用阿杜那單抗，僅不到33%的醫(yī)生計劃開出此藥。

有學生提問，為何在明知風險極大的情況下美國食品藥品監(jiān)督管理局依舊要批準阿杜那單抗上市？匯報者回答，美國食品藥品監(jiān)督管理局2018年頒布了一項關(guān)于促進早期阿爾茨海默病藥物開發(fā)的指南，建議將阿爾茨海默病治療藥物所針對的疾病進程調(diào)整為早期階段，表明以美國食品藥品監(jiān)督管理局為代表的監(jiān)管機構(gòu)對阿爾茨海默病藥物開發(fā)的重視及支持。因此，盡管專家委員會極力反對，美國食品藥品監(jiān)督管理局還是選擇以加速批準的途徑批準阿杜那單抗上市，這一變化在一定程度上代表阿爾茨海默病領(lǐng)域藥物審批思維的重大改變。

同時另有學生根據(jù)自己搜集的信息提出了另一種觀點，美國健康與公共事業(yè)部辦公室在2021年8月啟動了對美國食品藥品監(jiān)督管理局加速批準流程的審查，認為其應(yīng)該把最終確定驗證性試驗的方案作為加速批準的條件之一，而負面的驗證性試驗數(shù)據(jù)將自動觸發(fā)將藥物從市場上撤回的決定。一旦加速批準途徑被重塑，對于阿杜那單抗的影響是巨大的，如果上市撤市風險增加，對于本就艱難的阿爾茨海默病藥物研發(fā)來說無疑又是一記重擊。熱烈、深入的討論幫助學生深刻理解這些案例背后的知識，取得了良好的教學效果。

五、為提高學生的綜合能力，采用全新的評價體系

本課程擬采用全新的考核方式對學生的學習效果進行評價?？己藘?nèi)容分為新藥研究案例答辯部分和報批情景模擬部分。新藥研究案例答辯部分主要包括文獻查閱及利用、主題綜述、制藥新技術(shù)新方法的運用分析、研究方案及計劃的分析與評價、研究風險評估與應(yīng)對策略分析等，重在考查學生理性分析創(chuàng)新研究過程的能力，通過論文表述、結(jié)果總結(jié)、討論及對所提問題的回答進行考核呈現(xiàn)；報批情景模擬部分主要還原新藥報批過程中所需應(yīng)對的各種場景，要求學生準確、迅速地對出現(xiàn)的問題加以反應(yīng)。指導教師和答辯教師根據(jù)現(xiàn)場表現(xiàn)、專業(yè)素質(zhì)、個人形象展示等方面進行量化考核。通過上述考評，鍛煉學生的綜合能力，為其進一步服務(wù)于制藥行業(yè)夯實基礎(chǔ)。

結(jié)語

新藥研制及開發(fā)是集基礎(chǔ)知識和實踐應(yīng)用于一身的綜合研究體系，因此該課程也應(yīng)具有高度學科交叉、理論聯(lián)系實際、緊跟行業(yè)變化、及時推陳出新的教學特點，充分體現(xiàn)新藥研發(fā)的最新理念和發(fā)展動向，捕捉學科發(fā)展的潮流與前沿。鑒于此，基于新藥研制的最新案例和策略，適時開展教學改革研究，更新教學內(nèi)容與方法，有助于拓展學生的知識面，加深其對新藥研制的理解，從而激發(fā)學生學習積極性和能動性，最終提升教學效果。