許嘉月 蔡桂元 蘭 月

廣州市第一人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院(廣州510180)

近年來，經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)作為一種安全、無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控新技術(shù)，正逐漸廣泛地應(yīng)用于神經(jīng)康復(fù)治療中。TMS是利用時變的脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦內(nèi)誘發(fā)感應(yīng)電場，改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞膜電位，進(jìn)而引起相應(yīng)生理生化反應(yīng)的一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。由于可以激活皮質(zhì)脊髓運(yùn)動通路，TMS可用于神經(jīng)系統(tǒng)的多種功能評估和治療。1982年P(guān)olson[1]等人提出了周圍神經(jīng)的磁刺激，初步證明了對神經(jīng)干進(jìn)行磁刺激的安全性和可行性。在此基礎(chǔ)上，Baker[2]等人創(chuàng)造了經(jīng)顱磁刺激的操作方法，在大腦皮層使用的磁刺激重復(fù)頻率比周圍神經(jīng)磁刺激更高，刺激強(qiáng)度更強(qiáng)。本文對TMS在神經(jīng)康復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，認(rèn)為其具有良好的應(yīng)用前景，但是更明確的作用機(jī)理和更安全高效的治療方法仍有待進(jìn)一步研究探索。

1 TMS的作用機(jī)制

目前用于臨床治療和研究的經(jīng)顱磁刺激類型主要有以下幾種：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)、Theta 爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激(theta burst stimulation, TBS)和成對關(guān)聯(lián)磁刺激(paired associative stimulation, PAS)，每種刺激模式的作用機(jī)制各不相同。

1.1 rTMS

rTMS在特定腦區(qū)重復(fù)進(jìn)行強(qiáng)度不變的連續(xù)刺激，無衰減地傳遞到大腦表面，產(chǎn)生一個能引起表淺軸突去極化的電場，從而激活皮質(zhì)，引起神經(jīng)細(xì)胞膜去極化而產(chǎn)生動作電位[3-4]。rTMS的療效受刺激頻率、強(qiáng)度、脈沖數(shù)等刺激參數(shù)和刺激部位的影響[5]，研究表明，高頻(high-frequency, HF) rTMS可增加皮質(zhì)興奮性，而低頻(low-frequency, LF)rTMS降低皮質(zhì)興奮性[6-7]。丁千[8]等人研究指出rTMS可誘發(fā)神經(jīng)的可塑性變化從而發(fā)揮對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)作用。

1.2 TBS

TBS在 rTMS 基礎(chǔ)上加上簇狀節(jié)律式刺激，其刺激強(qiáng)度相對更低，而且刺激時間相對較短。已有研究表明TBS對大腦活動的影響與rTMS相似，與rTMS相比，TBS的主要優(yōu)勢在于其能顯著縮短刺激時間。傳統(tǒng)的rTMS過程一般需要20～45分鐘，而TBS則只需要1～3分鐘的刺激時間[9]。TBS包括間歇性 TBS(intermittent theta burst stimulation, iTBS)和連續(xù)性TBS(continuous theta burst stimulation, cTBS)。iTBS可引起大腦皮層興奮性長時程電位增強(qiáng)(long term potentiation, LTP)，cTBS則引起大腦皮層興奮性長時程抑制(long-term depression, LTD)。iTBS增強(qiáng)皮質(zhì)興奮性持續(xù)20分鐘左右，而cTBS300或600次總脈沖(20 s或40 s持續(xù)時間)，可抑制20或60分鐘[10]。

1.3 PAS

PAS則是把中樞 TMS 與外周神經(jīng)電刺激按照一定時間間隔結(jié)合起來，成對激活大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)，常應(yīng)用于在脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)等神經(jīng)損傷患者中。PAS基于結(jié)合LTP和LTD的原理，人工誘導(dǎo)突觸前和突觸后神經(jīng)元在時間上相關(guān)聯(lián)的激活[11]。

2 TMS在腦卒中后康復(fù)中的應(yīng)用

2.1 在腦卒中后運(yùn)動障礙中的應(yīng)用

運(yùn)動障礙是卒中后常見功能障礙[12]，這給患者的日常生活帶來諸多不便?；诎肭蜷g競爭抑制理論[13]，目前臨床上常用高頻rTMS提高患側(cè)半球的興奮性，或者使用低頻rTMS降低健側(cè)大腦半球的興奮性，重建半球間平衡以促進(jìn)運(yùn)動功能的恢復(fù)。Long[14]等人將62例患者隨機(jī)分為3組:①低頻rTMS組(健側(cè)半球1 Hz rTMS)；②低頻-高頻 rTMS組(健側(cè)半球1 Hz rTMS，患側(cè)半球10 Hz rTMS)；③假刺激組。使用Fugl-Meyer運(yùn)動功能評估和Wolf運(yùn)動功能測試對上肢運(yùn)動功能進(jìn)行評估。結(jié)果顯示聯(lián)合使用低頻和高頻rTMS比單側(cè)使用低頻rTMS更有利于上肢運(yùn)動改善。

此外，Niimi[15]提出在睡眠中應(yīng)用rTMS可能增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，將腦卒中患者分為睡眠組和清醒組并對2組進(jìn)行rTMS干預(yù)，發(fā)現(xiàn)睡眠期間進(jìn)行rTMS可能更有利于改善卒中患者的上肢運(yùn)動功能。由于實(shí)驗(yàn)方案、刺激參數(shù)、評估手段等高度不均一性，同時目前大部分關(guān)于TMS對運(yùn)動障礙影響的研究樣本量小，不同研究均存在不確定性，也不能排除患者自身潛在調(diào)節(jié)因素的影響，所以未來應(yīng)進(jìn)一步探索療效肯定的TMS治療方案。

2.2 在腦卒中后認(rèn)知障礙中的應(yīng)用

卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是指在腦血管事件后出現(xiàn)并持續(xù)存在6個月以上的以認(rèn)知損害為主要特征的臨床綜合征，以記憶功能受損、注意力減弱、視覺空間功能障礙、執(zhí)行功能障礙和失語癥等為臨床表現(xiàn)。我國腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率高達(dá)80.97%[16]，其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前大多研究認(rèn)為與卒中部位的大腦結(jié)構(gòu)損害、腦血管事件后炎癥反應(yīng)[17]、大腦分子結(jié)構(gòu)變化、遺傳等因素相關(guān)[18]。蘭月等通過研究發(fā)現(xiàn)rTMS對卒中后記憶能力、語言能力、執(zhí)行功能[19]、平衡功能[20]和視覺空間能力等認(rèn)知功能障礙有理想療效[21-22]。徐光青等[23-24]采用rTMS刺激右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)和后頂葉皮質(zhì)并進(jìn)行注意網(wǎng)絡(luò)測試發(fā)現(xiàn)在視覺空間注意中定向功能的關(guān)鍵是右側(cè)后頂葉，執(zhí)行功能的關(guān)鍵是右側(cè)前額葉。Kim[25]將亞急性期腦卒中患者分為2組，對實(shí)驗(yàn)組大腦左側(cè)DLPFC進(jìn)行高頻rTMS(20 Hz)，對照組不進(jìn)行任何TMS, 一個月后隨訪時評估患者的認(rèn)知能力、情緒、語言和日常生活活動，發(fā)現(xiàn)高頻rTMS對左側(cè)半球病變患者認(rèn)知功能及情緒恢復(fù)均有積極作用。

Yin[26]對34名PSCI患者開展隨機(jī)對照試驗(yàn)探究rTMS對PSCI患者認(rèn)知障礙改善的潛在神經(jīng)相關(guān)性。該研究采用低頻波幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)和功能連接(functional connectivity, FC)分析方法，測量靜息狀態(tài)下的腦活動和功能連接的關(guān)系。結(jié)果顯示相比于沒有接受rTMS治療的患者，rTMS可改善PSCI患者的認(rèn)知功能和日常生活活動，認(rèn)知功能改善與左側(cè)前額葉皮層的ALFF增加、右側(cè)前額葉皮層和右側(cè)腹側(cè)前扣帶皮層的FC增加有關(guān)。Li[27]等人研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS刺激對命名的療效肯定，但對重述和理解能力的療效不明顯。Bucur和Papagno[28]通過研究證實(shí)了rTMS對卒中后語言障礙的治療具有長期的明顯效果，但仍存在一定的安全風(fēng)險，未來的挑戰(zhàn)是收集更確切的TMS療效和安全性的證據(jù)。

2.3 在腦卒中后吞咽障礙中的應(yīng)用

吞咽障礙是腦卒中后并發(fā)的一種嚴(yán)重臨床綜合征，發(fā)生率大約是40%～70%，吞咽障礙會導(dǎo)致脫水、營養(yǎng)不良、肺炎和誤吸的風(fēng)險增加，吸入性肺炎就是卒中后吞咽障礙患者重要死因之一[29]。rTMS可改變單側(cè)大腦半球卒中后吞咽相關(guān)皮質(zhì)的興奮性，有助于促進(jìn)吞咽功能的恢復(fù)。為探究TBS對吞咽障礙的療效，魏新華團(tuán)隊[30]在健康受試者舌骨上肌運(yùn)動皮層進(jìn)行不同的TBS方案后，確定腦網(wǎng)絡(luò)的度中心性(degree centrality, DC)改變。所有受試者在TBS刺激前后均進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)掃描。結(jié)果表明，cTBS主要導(dǎo)致同側(cè)DC增加，iTBS能夠促進(jìn)吞咽運(yùn)動皮層的興奮性，增強(qiáng)包括雙側(cè)感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)在內(nèi)的大腦多個區(qū)域的連通性，在吞咽障礙的治療中可能有很大潛力。林拓[29]等人以舌骨上肌群運(yùn)動誘發(fā)電位為評估指標(biāo)和阮秀杭[31]等人以局部一致性為評估指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)TBS可以有效調(diào)節(jié)舌骨上肌群運(yùn)動皮質(zhì)興奮性，iTBS可以逆轉(zhuǎn)cTBS對對側(cè)舌骨上肌群運(yùn)動皮質(zhì)興奮性的抑制作用，使雙側(cè)舌骨上肌群運(yùn)動皮質(zhì)恢復(fù)平衡狀態(tài)。為TBS用于吞咽障礙的治療提供了重要理論依據(jù)。

經(jīng)瑩華[32]等人研究發(fā)現(xiàn)在吞咽的動作觀察(action observation, AO)和動作執(zhí)行(action execution, AE)中，左側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)(BA6)和左側(cè)顳中回(BA21)的鏡像神經(jīng)元均被激活。AO激活了健康受試者的鏡像神經(jīng)元和吞咽網(wǎng)絡(luò)，證明了AO在吞咽困難治療中的潛在價值。

3 TMS在脊髓損傷的應(yīng)用

脊髓損傷患者的康復(fù)訓(xùn)練主要是利用殘存神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)功能恢復(fù)，Jo和Perez[33]等人假設(shè)運(yùn)動結(jié)合脊髓突觸的TMS可進(jìn)一步促進(jìn)功能恢復(fù)。實(shí)驗(yàn)將25例慢性不完全性頸、胸、腰椎脊髓損傷患者隨機(jī)分為10個運(yùn)動階段，并結(jié)合配對的皮質(zhì)脊髓運(yùn)動神經(jīng)元刺激(paired corticospinal-motor neuronal stimulation, PCMS)或假PCMS。TMS引起的皮質(zhì)脊髓反應(yīng)的幅度和目標(biāo)肌肉最大自主收縮的幅度在PCMS聯(lián)合或不聯(lián)合運(yùn)動后增加了40%～50%，而在假PCMS聯(lián)合運(yùn)動后卻沒有增加，研究結(jié)果表明，對脊髓突觸的定向TMS可能是促進(jìn)不同程度癱瘓和脊髓損傷的運(yùn)動恢復(fù)的有效策略。

有研究報道，約有80%SCI患者會伴隨神經(jīng)病理性疼痛，Nardone[34]等以高頻rTMS刺激皮質(zhì)運(yùn)動前區(qū)及DLPFC發(fā)現(xiàn)rTMS較假rTMS刺激更有利于改善脊髓損傷后的疼痛。Yilmaz[35]等人通過對患者進(jìn)行rTMS刺激和假rTMS來研究TMS對SCI患者頑固性神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用。在治療前、治療后10天、治療后6周和6個月采用視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)對疼痛進(jìn)行評估。結(jié)果顯示rTMS刺激組和假刺激組VAS評分均顯著降低(真實(shí)rTMS組，P= 0.004；假 rTMS組，P= 0.020)。進(jìn)一步分析顯示，與刺激前相比，真rTMS組在治療后第10天和治療后第6周有顯著差異，而假刺激組僅在治療后第10天與刺激前相比有顯著差異。認(rèn)為rTMS對SCI中頑固性神經(jīng)性疼痛的鎮(zhèn)痛效果并不優(yōu)于安慰劑，然而，TMS治療6周以上疼痛明顯緩解，提示長期TMS治療有利于改善SCI患者的頑固性神經(jīng)痛。

Petrosyan[36]發(fā)現(xiàn)在脊髓水平上施加rTMS可促進(jìn)受損脊髓突觸傳遞，進(jìn)一步證實(shí)了TMS在評估SCI患者脊髓水平神經(jīng)傳遞的可塑性變化和下運(yùn)動通路的康復(fù)中具有重要價值。目前雖然不少研究表明TMS可用于治療脊髓損傷后的痙攣、神經(jīng)性疼痛和軀體運(yùn)動障礙，但仍然需要進(jìn)一步的研究來證明不同的刺激方案和不同的皮層刺激部位是否可能引起更顯著和更有益的臨床效果。

4 TMS在帕金森中的應(yīng)用

帕金森是一種多發(fā)于老年人的神經(jīng)系統(tǒng)病變，主要臨床表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、齒輪樣強(qiáng)直、靜止性震顫、蹣跚步態(tài)等，嚴(yán)重者可伴隨精神癥狀[37]。帕金森的主要病理特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退化，基底神經(jīng)節(jié)下游通路發(fā)生病理生理改變，導(dǎo)致機(jī)體多巴胺分泌減少，對乙酰膽堿的抑制作用減弱，造成患者體內(nèi)乙酰膽堿作用增強(qiáng)，從而引起運(yùn)動功能受損、靜止性震顫等癥狀[38]。低頻rTMS通過調(diào)控大腦興奮性抑制大腦兒茶酚胺代謝，促進(jìn)顱內(nèi)釋放多巴胺，同時抑制體內(nèi)多巴胺分解，從而增加機(jī)體多巴胺含量，進(jìn)而發(fā)揮減輕帕金森患者運(yùn)動遲緩等臨床癥狀的作用[39]。

Latorre[40]等通過研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激可能改善帕金森病的運(yùn)動癥狀和抑郁癥狀，通過fMRI等神經(jīng)影像學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)rTMS對帕金森的抗抑郁作用與大腦左側(cè)DLPFC相關(guān)[41]。Makkos[42]等人探究高頻rTMS刺激大腦左側(cè)DLPFC對帕金森患者抑郁的影響發(fā)現(xiàn)DLPFC高頻rTMS對帕金森患者抑郁和生活質(zhì)量均產(chǎn)生有益影響。更有研究發(fā)現(xiàn)在帕金森患者中對 DLPFC的rTMS改善抑郁癥與選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)治療在抑郁改善方面的效果相當(dāng)。但與SSRI相比，在DLPFC上進(jìn)行rTMS并沒有改善帕金森患者的運(yùn)動功能和認(rèn)知功能[43]。所以，rTMS的這種作用還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

5 TMS在抑郁癥中的應(yīng)用

抑郁癥常表現(xiàn)為情緒低落、思維遲鈍、意志減退等情感障礙，嚴(yán)重者會出現(xiàn)自殘、自殺行為，嚴(yán)重危害患者身心健康和生存質(zhì)量。自2008年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)TMS用于抑郁癥臨床治療[44]以來，大量研究發(fā)現(xiàn)在藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激對抑郁癥具有較為理想的效果。目前TMS治療抑郁癥常選用的刺激部位為DLPFC，常用的刺激模式為左側(cè)高頻刺激和右側(cè)低頻刺激[45]。最近有研究對于刺激部位的選擇提供了更有力的依據(jù)[46]，一項(xiàng)關(guān)于抑郁癥患者神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的前扣帶皮質(zhì)(subgenual anterior cingulate cortex, sACC)和后扣帶皮質(zhì)(posterior cingulate cortex, PCC)出現(xiàn)異?；顒?，而分析患者影像學(xué)特征發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)和右側(cè)DLPFC分別與sACC和PCC存在功能連接，所以選擇兩側(cè)DLPFC作為治療抑郁癥的刺激位點(diǎn)。更有研究[47]發(fā)現(xiàn)根據(jù)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接通過fMRI進(jìn)行神經(jīng)導(dǎo)航發(fā)現(xiàn)可更精準(zhǔn)地定位刺激部位，而且更準(zhǔn)確地記錄療效。

現(xiàn)有研究報告的rTMS治療抑郁癥的有效率為29%～46%，存在較大異質(zhì)性[48-49]，這與抑郁癥本身是一種異質(zhì)性較高的臨床綜合征有關(guān)[50]，所以近年來精準(zhǔn)rTMS治療抑郁癥已成為研究熱點(diǎn)。與傳統(tǒng)rTMS治療抑郁癥均采用刺激患者DLPFC模式不同，精準(zhǔn)rTMS根據(jù)抑郁癥患者的臨床癥狀亞型或個體磁共振影像特征選用個體化的刺激方案，進(jìn)而優(yōu)化rTMS治療抑郁癥的療效。

Drysdale[51]等通過fMRI揭示大腦功能連接，將抑郁癥分為四種神經(jīng)生理亞型(即生物型)，研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS刺激對不同生物型抑郁癥患者的療效具有顯著差異。對生物Ⅰ型患者效果最好，有效率高達(dá)82.5%，生物Ⅲ型次之，有效率為61.0%，對于生物Ⅱ型和生物Ⅳ型患者的有效率分別為 25.0%和 29.6%。雖然目前許多關(guān)于精準(zhǔn)rTMS治療抑郁癥的研究仍處于初步探索階段，但也為臨床治療提供了一定思路，希望通過針對性的靶點(diǎn)治療進(jìn)一步提高rTMS在抑郁癥中的療效。

6 問題與展望

TMS在神經(jīng)康復(fù)中具有一定應(yīng)用價值的同時也存在一定的爭議，絕大部分研究顯示TMS作為一種無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控手段治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病安全性較高，能明顯改善患者的臨床癥狀，但也有部分研究顯示TMS治療存在安慰劑效應(yīng)，合適的刺激頻率和刺激靶點(diǎn)的選擇也尚未得到一致的認(rèn)可。目前很少有研究表明TMS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的長期影響，因此TMS的長期療效尚需進(jìn)一步開展大樣本、多中心、設(shè)計科學(xué)的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)。不同的TMS刺激部位、時間、頻率、強(qiáng)度、是否對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的康復(fù)存在不同的效應(yīng)，這將是以后研究的重要切入點(diǎn)。