夏卓漫 戚榮豐

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是個(gè)體經(jīng)歷軍事戰(zhàn)爭、暴力事件、童年創(chuàng)傷、自然災(zāi)害、大規(guī)模流行病（如新型冠狀病毒肺炎[1]）等異常痛苦的創(chuàng)傷事件后延遲出現(xiàn)的一種精神障礙。世界衛(wèi)生組織于2001—2012 年進(jìn)行的一項(xiàng)世界心理健康（world mental health，WMH）調(diào)查研究[2]顯示，全世界約有70%的成年人在一生中經(jīng)歷過至少一次創(chuàng)傷事件；另一項(xiàng)WMH 研究[3]顯示大約6%的創(chuàng)傷事件經(jīng)歷者會(huì)發(fā)生PTSD，其中有一半PTSD病人癥狀持續(xù)呈慢性進(jìn)展。PTSD 病人主要出現(xiàn)認(rèn)知和情緒改變、對創(chuàng)傷事件的反復(fù)再體驗(yàn)、過度警覺、持續(xù)的恐懼回避反應(yīng)四大癥狀，嚴(yán)重影響個(gè)人和家庭的生活[4]。每年P(guān)TSD 的治療花費(fèi)高昂，已成為一項(xiàng)主要公共衛(wèi)生問題[5]。因此，探索PTSD 的病理生理機(jī)制，對其進(jìn)行早期預(yù)測、早期診斷及精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。

氫質(zhì)子磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）是目前唯一可以無創(chuàng)性檢測活體組織內(nèi)細(xì)胞水平代謝物濃度變化的一種功能MRI 技術(shù)，其利用化學(xué)位移研究分子結(jié)構(gòu)，并對代謝物進(jìn)行定量分析。在很多疾病的發(fā)生過程中，代謝改變往往早于形態(tài)改變，MRS 提供的代謝信息有助于疾病的早期診斷。自1997 年MRS 首次應(yīng)用于PTSD 研究以來，針對PTSD 發(fā)生的神經(jīng)病理生理機(jī)制展開了大量MRS 研究，發(fā)現(xiàn)PTSD 病人的前額葉（包括前扣帶回）、海馬、杏仁核、島葉等腦區(qū)存在不同程度的神經(jīng)代謝異常[6]。既往的MRS 研究常將肌酸(creatine，Cr)作為內(nèi)部參照物來觀察代謝產(chǎn)物相對濃度的改變，近年來開始分析腦區(qū)代謝產(chǎn)物的絕對濃度變化，能更加精準(zhǔn)地反映PTSD 的相關(guān)病理改變。本文就1H-MRS 在PTSD 中最新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，重點(diǎn)闡述PTSD 病人的海馬、杏仁核、前扣帶回及島葉等重要腦區(qū)的主要神經(jīng)代謝產(chǎn)物的異常改變。

1 與PTSD 相關(guān)的1H-MRS 檢測指標(biāo)

1H-MRS 能檢測出參與細(xì)胞膜代謝的含氫質(zhì)子的化合物，如N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、Cr、膽堿復(fù)合物（choline-containing compounds，Cho）、肌醇（myo-inositol,MI）以及無糖酵解產(chǎn)物等物質(zhì)。上述代謝物在以往的PTSD MRS 研究中均被廣泛檢出，近年P(guān)TSD MRS 研究中主要報(bào)道的代謝物包括谷氨酸（glutamate，Glu）、谷氨酸谷氨酰胺復(fù)合物（glutamate+glutamine，Glx）、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）。Glu 和谷氨酰胺（glutamine,Gln）的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，目前只有在7 T 高場強(qiáng)條件下才能將兩者區(qū)分開并進(jìn)行準(zhǔn)確測量；而低場強(qiáng)難以區(qū)分兩者，此時(shí)將兩者的復(fù)合共振表示為Glx。GABA 含量的測定有特定的脈沖序列，最常見的是J-耦合編輯點(diǎn)分辨波譜編輯序列[7]，可以精確地測量腦GABA 的含量。正常情況下，Glu和GABA 之間可形成興奮-抑制平衡；而在病理情況下，腫脹的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放過多的Glu，導(dǎo)致中樞興奮-抑制失衡，而Glu 含量增高會(huì)過度激活Glu受體，進(jìn)而介導(dǎo)興奮性毒性的產(chǎn)生，甚至引起神經(jīng)元的死亡[8]。PTSD 病人腦 Glu、GABA 含量的 MRS 研究支持PTSD 病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在神經(jīng)遞質(zhì)興奮-抑制平衡紊亂的假說[9]。

代謝物濃度的精準(zhǔn)測量對于很多神經(jīng)精神疾病的病理生理機(jī)制的探索至關(guān)重要。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Cr 的濃度在各種病理生理?xiàng)l件下都保持穩(wěn)定，常以Cr 作為參考指標(biāo)，用其他代謝物與Cr 的比值（如NAA/Cr、MI/Cr、Glx/Cr 等）進(jìn)行代謝物濃度變化的分析。但近年的研究發(fā)現(xiàn)Cr 濃度在很多神經(jīng)精神疾病（包括 PTSD）中有顯著改變，如 Villarreal 等[10]研究發(fā)現(xiàn)PTSD 病人海馬區(qū)的Cr 濃度降低。也有研究以水信號作為內(nèi)在參照物來觀察代謝物的濃度變化，如Sheth 等[9]在研究中把所有代謝物數(shù)據(jù)均以單個(gè)代謝物濃度與背側(cè)前扣帶回水信號的比值表示，并使用分段MRI 數(shù)據(jù)對體素內(nèi)腦脊液組分進(jìn)行校正，認(rèn)為這樣得到的代謝物/H2O 可能會(huì)比代謝物/Cr 更可靠。目前，Provencher[11]開發(fā)的線性擬合模型（linear combination of model, LC Mode）是最常用的MRS 定量檢測軟件，可自動(dòng)計(jì)算出信號在1.0～4.2ppm（ppm 表示10-6）之間的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的絕對濃度值，如 NAA、Cr、Cho、Glx、GABA 等物質(zhì)。

2 PTSD 病人不同腦區(qū)的MRS 改變

2.1 海馬 海馬負(fù)責(zé)陳述性記憶和對新的記憶進(jìn)行組織和存儲(chǔ)，是PTSD MRS 研究的重要腦區(qū)之一。海馬富含糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC）受體，且絕大多數(shù)海馬神經(jīng)元都屬于谷氨酸能神經(jīng)元，這一特點(diǎn)使得海馬很容易受到腦內(nèi)積累的GC 和Glu損害[12]。慢性GC 水平升高可引起鹽皮質(zhì)受體激活與活性氧過度生成，進(jìn)而誘發(fā)腦內(nèi)慢性炎癥，最終導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮功能障礙、血管纖維化和大腦皮質(zhì)/海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡[13]。Guan 等[14]利用7 T1H-MRS 進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，生命早期應(yīng)激會(huì)增加大鼠左側(cè)海馬Glu 含量而NAA 含量無明顯變化，提示海馬Glu 水平異?？赡苁侵委熢缙谏顟?yīng)激影響的潛在靶點(diǎn)。Glu 濃度和Glu/NAA 比值的升高被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)中Glu 興奮性毒性的生物標(biāo)志物，研究[15]表明Glu 過多導(dǎo)致其興奮性毒性以及神經(jīng)元受損，可能是PTSD 病人海馬損傷的重要病理生理基礎(chǔ)。

NAA 是公認(rèn)的神經(jīng)元完整性的標(biāo)志物，與髓鞘的形成有關(guān)，其含量減低被認(rèn)為是神經(jīng)元損傷或死亡的標(biāo)志。Shu 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PTSD 病人雙側(cè)海馬NAA/Cr 比值均降低，且左側(cè)NAA/Cr 與PTSD 的癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)，提示左側(cè)海馬的神經(jīng)元損傷可能比右側(cè)更明顯。Rosso 等[15]同樣發(fā)現(xiàn)PTSD 病人雙側(cè)海馬NAA/H2O 和NAA/Cr降低，但右側(cè)而非左側(cè)海馬Glu/Cr、Glu/H2O 和Glu/NAA 比值顯著高于創(chuàng)傷暴露對照，提示PTSD 病人雙側(cè)海馬普遍存在神經(jīng)元損傷，但海馬損傷的偏側(cè)性情況還有待后續(xù)進(jìn)一步研究來驗(yàn)證。

2.2 杏仁核 杏仁核屬于邊緣系統(tǒng)的一部分，除了在恐懼獲得和消除過程中發(fā)揮作用外，杏仁核還在恐懼的泛化、喚起和獎(jiǎng)勵(lì)的處理中發(fā)揮重要作用，而這些都可能在 PTSD 中被破壞[17]。Su 等[18]發(fā)現(xiàn)，新發(fā)成年P(guān)TSD 病人的雙側(cè)杏仁核Cr 絕對濃度增加，推測Cr 含量增加可反映腦區(qū)能量代謝更加“活躍”，可能是對新發(fā)PTSD 病人的保護(hù)性反應(yīng)之一，提示杏仁核的代謝異常可望成為新發(fā)PTSD 的早期診斷指標(biāo)；該研究還發(fā)現(xiàn)新發(fā)PTSD 病人雙側(cè)杏仁核的其他代謝產(chǎn)物，如MI、Cho 的絕對濃度也出現(xiàn)升高，提示PTSD 杏仁體代謝異常的普遍性。該研究結(jié)果與以往功能MRI 杏仁核反應(yīng)活性增強(qiáng)的結(jié)果一致[19]。然而 Kim 等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，PTSD 癥狀的嚴(yán)重程度與雙側(cè)杏仁核的反應(yīng)性無關(guān)，而是與雙側(cè)杏仁核對恐懼刺激（以及恐懼負(fù)中性刺激）的習(xí)慣化（對重復(fù)刺激的響應(yīng)隨時(shí)間的變化）呈正相關(guān)。因此，杏仁核的反應(yīng)性可能不是測量刺激反應(yīng)最可靠的方法。

杏仁核一直被認(rèn)為是一個(gè)同質(zhì)實(shí)體，而實(shí)際上它是由幾個(gè)具有獨(dú)特細(xì)胞和連接特性的核團(tuán)組成的[17]，主要包括基底外側(cè)杏仁核、中央杏仁核和內(nèi)側(cè)杏仁核等亞核團(tuán)。Ousdal 等[17]通過研究PTSD 的青年病人發(fā)現(xiàn)，只有基底外側(cè)杏仁核與個(gè)體PTSD 癥狀發(fā)展相關(guān)，并介導(dǎo)短期和長期PTSD 癥狀之間的關(guān)聯(lián)。因此，在理解杏仁核結(jié)構(gòu)與PTSD 之間的關(guān)系時(shí)，將杏仁核視為一個(gè)具有異質(zhì)性的大腦區(qū)域可能會(huì)對未來的PTSD MRS 研究更有幫助。

2.3 前額葉和前扣帶回 前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）屬于前額葉的一部分，位于胼胝體壓部前方，主要包括背側(cè)前扣帶回（dorsal ACC，dACC）和腹側(cè)前扣帶回（rostral ACC，rACC）。dACC主要參與條件性恐懼反應(yīng)的表達(dá)和習(xí)得，rACC 則與情緒刺激的自主調(diào)控有關(guān)。Meyerhoff 等[21]發(fā)現(xiàn)，與創(chuàng)傷暴露對照組相比，非新發(fā)的PTSD 病人ACC的NAA 絕對濃度降低。Su 等[18]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)PTSD 病人ACC 的NAA 濃度比創(chuàng)傷暴露對照組顯著增加，且PTSD 病人ACC NAA 濃度與受創(chuàng)時(shí)間呈顯著負(fù)相關(guān)，推測可能是由于PTSD 病人受創(chuàng)早期ACC 的NAA 濃度出現(xiàn)短暫增加，而后隨著PTSD病程進(jìn)展，NAA 濃度出現(xiàn)下降。Michels 等[22]則發(fā)現(xiàn)，與創(chuàng)傷暴露相比，PTSD 病人背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC） 和 ACC 的GABA 以及谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平增加。目前，MRS 研究提示GABA 在廣泛的行為和認(rèn)知功能中起著關(guān)鍵作用，如調(diào)節(jié)警惕性、焦慮、習(xí)得性恐懼和記憶等[23]，GABA 濃度的降低很可能與GABA能神經(jīng)元抑制的減少和Glu 激動(dòng)劑毒性的增加有關(guān)。而GSH 水平的異常在先前的動(dòng)物研究[24]中已有發(fā)現(xiàn)，小鼠扣帶皮質(zhì)中谷胱甘肽還原酶1 基因的過表達(dá)與焦慮樣行為表型水平的增加相關(guān)。GSH 是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的、主要位于細(xì)胞內(nèi)的抗氧化劑，涉及多項(xiàng)生理功能，包括氧化-還原反應(yīng)平衡和腦抗氧化防御內(nèi)源性和外源性有毒物質(zhì)[25]。目前GSH 在PTSD 中的研究報(bào)道較少，較高的GSH水平可能是PTSD 的一個(gè)特征，需要更多的研究來確定GSH 的改變到底是PTSD 發(fā)生的易感因素還是PTSD 發(fā)生后的結(jié)果?？傊?，PTSD 病人前額葉GABA 和GSH 的異常提示病人可能存在非典型高抑制作用和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)神經(jīng)活動(dòng)的減少。

目前的研究認(rèn)為PTSD ACC 腦區(qū)的Glx 水平顯著降低。Yang 等[26]報(bào)道 PTSD 病人 rACC Glx/Cr 明顯低于健康對照組和PTSD 得到緩解的受試者；Sheth 等[9]也報(bào)道 PTSD 病人 dACC Gln/H2O 與健康對照組相比明顯降低。在對生命早期應(yīng)激的大鼠研究中也發(fā)現(xiàn)前額葉皮質(zhì)Gln 和Glx 含量減少[14]，與上述海馬Glu 的改變呈相反的趨勢。這與PTSD 的BOLD-fMRI 研究結(jié)果比較一致，即前額葉腦區(qū)的靜息態(tài)自發(fā)腦神經(jīng)活動(dòng)增高，海馬/海馬旁回靜息態(tài)自發(fā)腦神經(jīng)活動(dòng)減低，兩者的改變呈相反的趨勢[27]。PTSD 病人前額葉Glx 含量減低，支持PTSD 病人存在情緒或認(rèn)知調(diào)節(jié)功能受損、反應(yīng)性降低的假說。

2.4 島葉 島葉位于大腦半球的中心，與自主神經(jīng)系統(tǒng)和海馬、杏仁核、前額葉等腦區(qū)均有廣泛的白質(zhì)纖維連接，在厭惡情緒的處理、內(nèi)臟的感覺與運(yùn)動(dòng)、痛覺調(diào)節(jié)、成癮等方面發(fā)揮重要作用。PTSD 島葉的MRS 研究相對較少。Rosso 等[28]發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，PTSD 病人右前側(cè)島葉GABA 濃度減少，并與病人的狀態(tài)、特質(zhì)焦慮評分呈負(fù)相關(guān)，而島葉的NAA 和Cr 沒有異常。PTSD 病人島葉GABA 的減低與先前腦功能成像研究中病人島葉活性增高的結(jié)論一致[29]。

3 小結(jié)與展望

PTSD 的1H-MRS 研究已經(jīng)開展20 余年，取得了一定的成果，有助于理解PTSD 發(fā)生發(fā)展的神經(jīng)代謝機(jī)制。隨著MRI 設(shè)備和后處理能力的穩(wěn)步提高，MRS 能夠?yàn)镻TSD 的發(fā)生發(fā)展提供更加準(zhǔn)確和全面的代謝物信息。但目前的PTSD MRS 研究仍存在一些不足，如缺乏大樣本量的研究以及縱向研究；同一研究中未同時(shí)設(shè)置健康對照組和創(chuàng)傷暴露對照；缺少同時(shí)測定多個(gè)腦區(qū)的代謝物絕對濃度的研究；缺乏MRS 和腦功能（功能MRI）、結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)MRI）或分子（PET）指標(biāo)關(guān)系的研究。未來的研究可以聯(lián)合多中心PTSD 的MRS 數(shù)據(jù)，擴(kuò)大MRS 分析的樣本量，設(shè)計(jì)更加全面的對照組，同時(shí)測定多個(gè)腦區(qū)的代謝物水平，并可進(jìn)一步結(jié)合血氧水平依賴MRI、擴(kuò)散成像、灌注成像等其他MRI 技術(shù)，從而對PTSD 的代謝有更全面的認(rèn)識，獲得更多一致性的結(jié)論，在PTSD 的早期預(yù)測、早期診斷以及治療評估中發(fā)揮重要作用。