曾偉蘭 汪艷

肝性腦病(HE)常分為隱匿性HE(包括輕微型HE和1級HE)和顯性HE(OHE)(包括2～4級)[1]。HE常見于失代償期肝硬化，是各種嚴(yán)重急慢性肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥，患者表現(xiàn)出不同程度的意識模糊，意識水平顯著下降，昏迷甚至死亡[2]。HE的發(fā)病機制復(fù)雜且尚未完全闡明，目前仍然缺乏治療和預(yù)防的特異性有效療法。

氨中毒學(xué)說自1893年被正式提出，一直作為HE發(fā)病機制的核心理論。腸道來源的外源性含氮復(fù)合物，如食物蛋白氨基酸經(jīng)腸道細胞消化吸收或經(jīng)腸道細菌代謝作用，體內(nèi)組織細胞中氨基酸脫氨作用、谷氨酰胺降解作用等產(chǎn)生的氨入血，形成血氨。一般情況下，血氨的清除主要是通過肝臟的鳥氨酸代謝轉(zhuǎn)化為尿素，或經(jīng)谷氨酰胺合成酶形成谷氨酰胺[3]。 在失代償期肝硬化和(或)門體分流和(或)急慢性肝組織嚴(yán)重損傷等情況下，肝代謝功能降低，氨首過代謝作用下降。此時，腸道來源的氨不能被肝臟有效地從血液中清除，引起血氨增加，導(dǎo)致系統(tǒng)性高氨血癥。過量的氨可穿過血腦屏障進入腦組織，引起腦組織谷氨酰胺含量迅速升高，影響組織細胞正常氧化反應(yīng)能力和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞能力，出現(xiàn)如星形細胞腫脹、腦水腫等，表現(xiàn)出腦電圖異常、認知功能下降等癥狀。[4]

然而并非所有HE肝病患者的血氨水平都顯著升高，系統(tǒng)性炎性反應(yīng)、微生物種群改變和其他毒性物質(zhì)等因素也會對HE臨床結(jié)局產(chǎn)生影響[4-5]。 系統(tǒng)性炎性反應(yīng)可涉及中樞神經(jīng)組織，被認為是觸發(fā)HE的重要因素之一[5]。一項研究對84例無HE或MHE肝硬化患者進行了氨基酸攝入量的干預(yù)，經(jīng)神經(jīng)心理計量和生化分析測試發(fā)現(xiàn)，MHE出現(xiàn)與否及嚴(yán)重程度與血氨濃度水平無相關(guān)性，而炎性反應(yīng)標(biāo)志物，如IL-6、一氧化氮以及白細胞、中性粒細胞計數(shù)等指標(biāo)在MHE患者，較無HE患者顯著升高；誘發(fā)高氨血癥在炎性反應(yīng)水平高而非血氨水平高的患者中更容易引起神經(jīng)心理計量指標(biāo)惡化[6]。此外，炎性反應(yīng)與高氨血癥可能還存在協(xié)同作用，通過增加血腦屏障的通透性和改變腦灌注，引起腦水腫和神經(jīng)傳導(dǎo)異常，促進OHE發(fā)作[2, 7]。在急性肝衰竭和肝硬化患者中，伴有明顯炎癥反應(yīng)的HE患者其臨床結(jié)局可能更嚴(yán)重。

失代償肝硬化患者常出現(xiàn)腸供血減少、腸蠕動減慢、胃酸分泌減少、腸道黏膜防御減弱等，引起腸道菌群失衡，原優(yōu)勢菌生長被抑制，內(nèi)源或外源性致病菌大量增殖。此時，患者腸內(nèi)產(chǎn)氨細菌增加，導(dǎo)致氨的產(chǎn)生增多，可能引起血腦屏障功能障礙和中樞神經(jīng)異常。采用16s DNA測序、核磁共振波譜等技術(shù)，Iebba等[8]發(fā)現(xiàn)一些腸道菌群(嗜麥芽窄食單胞菌和甲基桿菌屬等)及其代謝物(甲醇、蘇氨酸)如轉(zhuǎn)移到外周血系統(tǒng)，可增加HE發(fā)病風(fēng)險。唾液鏈球菌是一種產(chǎn)生氨的腸道菌種，其豐度在MHE中較在無HE患者顯著提高[9]。 OHE發(fā)作時，腸道微生物群的組成與豐度發(fā)生了顯著變化，進而介導(dǎo)氨代謝的變化[10]。 因此有觀點認為，肝硬化患者腸道微生物種群的變化是細菌易位、內(nèi)毒素血癥和系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的核心機制，可導(dǎo)致HE發(fā)生與進展。[11]

因此，目前HE治療的一類重要策略是以腸道為中心，以氨為治療靶點，以減少氨產(chǎn)生和吸收、增加氨清除等方式，最終降低氨的神經(jīng)毒性作用?？焖俳档脱彼奖徽J為是治療和預(yù)防HE急性發(fā)作的重要指標(biāo)。乳果糖是HE的一線治療藥物，屬于一類腸道不可吸收的雙糖。這類雙糖可在結(jié)腸內(nèi)代謝產(chǎn)生有機酸，降低腸道內(nèi)pH環(huán)境，減少腸內(nèi)氨的產(chǎn)生。其增加的游離氫離子可與氨結(jié)合形成銨根離子(NH4+)，NH4+難以被腸道吸收，最終又減少腸道內(nèi)氨的吸收。一項Cochrane系統(tǒng)評價顯示，與安慰劑或無干預(yù)組相比，使用不可吸收雙糖(如乳果糖和乳糖醇)可能與對HE患者的有益臨床結(jié)局相關(guān)[相對風(fēng)險值(RR)= 0.58][12]。 另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用乳果糖、利福昔明、益生菌和L-鳥氨酸L-天冬氨酸(LOLA)依次治療MHE時，乳果糖是其中唯一能夠滿足逆轉(zhuǎn)MHE、預(yù)防OHE，并改善患者生活質(zhì)量的藥物[13]。 然而，乳果糖對6個月內(nèi)OHE復(fù)發(fā)無改善[1]。

通過服用腸道不可吸收抗生素減少腸內(nèi)致病菌的數(shù)量，抑制腸內(nèi)氨和內(nèi)毒素的產(chǎn)生，也可減少氨的吸收。利福昔明是唯一正式獲批作為預(yù)防肝硬化HE復(fù)發(fā)的不可吸收抗生素類藥物，治療長期復(fù)發(fā)性O(shè)HE未觀察到嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)[14]。利福昔明具有廣譜抗菌活性，通過抑制致病菌生長、修復(fù)腸道屏障，減輕全身炎性反應(yīng)，并且產(chǎn)生細菌耐藥性風(fēng)險較低，因此有觀點認為，利福昔明可以改善肝硬化HE患者腸道細菌易位，減輕全身性內(nèi)毒素血癥[15]。

L-鳥氨酸可以激發(fā)谷氨酰胺合成酶的活性，提高肌肉組織捕獲血氨合成谷氨酰胺的能力。谷氨酰胺可再與苯乙酸結(jié)合形成苯乙酰谷氨酰胺自尿液排出，減低體內(nèi)氨總負荷。將L-鳥氨酸苯乙酸作為氨捕獲劑，2021年一項Phase 2b多中心隨機雙盲臨床試驗報告了L-鳥氨酸苯乙酸治療肝硬化住院患者的安全性和降血氨效果。該研究納入了篩查發(fā)現(xiàn)血氨增高的急性HE或OHE患者共231例，隨機給予安慰劑或低中高劑量的L-鳥氨酸苯乙酸，同時進行各中心的標(biāo)準(zhǔn)化治療(乳果糖、利福昔明等)。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生血氨水平改善的中位數(shù)時間在L-鳥氨酸苯乙酸和安慰劑治療組之間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但L-鳥氨酸苯乙酸治療組血氨下降速度更快，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率更低[16]。

L-鳥氨酸L-精氨酸(LOLA)是兩種非必需氨基酸的混合物，一直以來被視為HE治療替代性藥物。LOLA以誘導(dǎo)尿素合成和谷氨酰胺合成兩種方式清除血氨，被證明是治療慢性輕度HE和預(yù)防OHE的有效策略[17]。 近期一項納入6項隨機對照臨床試驗的meta分析報道，LOLA可以顯著延緩肝硬化患者從MHE向OHE的進展(RR=0.23)，在OHE二級預(yù)防(RR=0.39)、急性靜脈曲張出血后一級預(yù)防(RR=0.42)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后預(yù)防(RR=0.30)等方面有顯著效果，這些效果伴隨著血氨水平顯著降低[18]。

此外，針對嚴(yán)重肝硬化患者個體的主要病理生理表現(xiàn)，將降氨治療與抗炎、擴容等治療策略相結(jié)合，可有助于提高HE的防治效果。如，將乳果糖與白蛋白聯(lián)合使用，OHE肝硬化患者的血氨水平顯著下降，抗炎作用增強，內(nèi)毒素和各種炎性因子水平降低[19]。最近，Jain等開展的一項單中心雙盲隨機對照臨床試驗對140例OHE(3～4級)肝硬化患者采用標(biāo)準(zhǔn)化治療的同時使用LOLA或安慰劑，觀察發(fā)現(xiàn)較安慰劑組，LOLA患者HE消退或改善(≥2級)比率顯著增高，HE好轉(zhuǎn)更快且28 d死亡率更低，血氨下降的程度更大。值得注意的是，這項工作中，研究者納入觀察對象時排除了其中有慢加急性肝衰竭表現(xiàn)以及腎功能衰竭表現(xiàn)的患者，因為HE可以是慢加急性肝衰竭的表現(xiàn)之一。由此，更加精準(zhǔn)地對HE患者進行合理分層可能有助于提高防治效果。另外，兩組患者中均出現(xiàn)，炎性標(biāo)志物(IL-6、TNF-α、內(nèi)毒素血癥等)水平的變化不僅與血氨水平相關(guān)，還與HE改善和死亡率等重要終點事件獨立相關(guān)；而LOLA治療組炎性標(biāo)志物濃度水平的下降程度更大。這些結(jié)果不僅反映了LOLA在消除HE全身炎性反應(yīng)/感染的重要性，也提示了高氨血癥的消退可能與炎性因子減少有關(guān)，而炎性反應(yīng)可能是OHE進展的主要驅(qū)動機制[20]。

綜上所述，降氨治療仍然是HE防治策略的一個關(guān)鍵內(nèi)容，可以通過使用不可吸收抗生素減少產(chǎn)氨菌數(shù)量，或利用L-鳥氨酸制劑刺激谷氨酰胺合成酶的活性合成谷氨酰胺，達到減少氨產(chǎn)生、提高氨清除率的效果，還可以通過不可吸收雙糖產(chǎn)生酸性腸腔環(huán)境來減少氨的吸收。機體炎性反應(yīng)水平與HE的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。雖然仍未完全了解炎性反應(yīng)與HE的作用機制，且失代償期肝硬化之外的其他嚴(yán)重肝病相關(guān)HE臨床研究數(shù)據(jù)尚缺乏，控制炎性反應(yīng)至少在肝硬化患者MHE治療和OHE預(yù)防策略中的重要性已比較明確。進一步探索在嚴(yán)重肝病HE發(fā)生進展過程中，高氨血癥、腸道微生物種群變化、致病菌易位和內(nèi)毒素血癥等重要因素對全身炎性反應(yīng)的影響，可有助于發(fā)現(xiàn)改善HE防治及預(yù)后的新方法和新靶點。