郅慧航，鐘旭斌，黃麗麗

(珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司，廣東 珠海 519030)

0 引言

藥品最主要的特點(diǎn)為其對(duì)于患者治療的安全性和有效性。作為藥品的生產(chǎn)企業(yè)需要對(duì)其安全性和有效性負(fù)責(zé)，在藥品生產(chǎn)過(guò)程中必須要保證成品的質(zhì)量。對(duì)于化學(xué)藥品，其中的最主要成分包括原料藥、輔料，其中對(duì)藥品的安全性和有效性影響最大的就是其中的原料藥[1]?；瘜W(xué)原料的生產(chǎn)具備工藝復(fù)雜、過(guò)程危險(xiǎn)、污染嚴(yán)重的特點(diǎn)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的人員、設(shè)備、物料、文件、環(huán)境等方面要求較高，因此，對(duì)化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制顯得尤為重要[2]。在化學(xué)原料生產(chǎn)過(guò)程中需要提前識(shí)別和評(píng)估其中的風(fēng)險(xiǎn)因素，提前采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以保證化學(xué)原料的產(chǎn)品質(zhì)量。本論文結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理論，通過(guò)文獻(xiàn)研究法、調(diào)查研究法、理論演繹法，對(duì)化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行探究。

1 化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及控制

為了保證化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程的正常開(kāi)展，在化學(xué)原料藥生產(chǎn)的實(shí)際工作中，化學(xué)原料藥生產(chǎn)的相關(guān)方需要及時(shí)發(fā)現(xiàn)和評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，采取正確有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以降低風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生可能性，避免不必要的損失。這就是化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估、控制過(guò)程[3]。

2 化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)探究方法

2.1 文獻(xiàn)研究法

以化學(xué)原料、生產(chǎn)過(guò)程、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)等為關(guān)鍵詞，在數(shù)據(jù)庫(kù)或互聯(lián)網(wǎng)對(duì)與本研究相關(guān)的資料進(jìn)行檢索，獲取和熟悉化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)研究的相關(guān)文獻(xiàn)。

2.2 調(diào)查研究法

通過(guò)訪談的形式，對(duì)行業(yè)內(nèi)從事化學(xué)原料藥生產(chǎn)的管理者、工藝員、操作工對(duì)化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)估，以明確化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.3 歸納演繹法

結(jié)合化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的實(shí)際情況，結(jié)合個(gè)人工作經(jīng)驗(yàn)以及參考文獻(xiàn)，歸納演繹提出化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對(duì)策略。

3 化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素

通過(guò)閱讀相關(guān)參考文獻(xiàn)，并對(duì)化學(xué)原料藥生產(chǎn)的管理者、工藝員、操作工進(jìn)行訪談，可以將化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素總結(jié)為人員、設(shè)備、物料、文件、環(huán)境5個(gè)方面。

3.1 人員風(fēng)險(xiǎn)因素

質(zhì)量和生產(chǎn)操作人員流動(dòng)性較大，人員數(shù)量不足、人員技術(shù)水平不高；質(zhì)量和生產(chǎn)管理人員職責(zé)分工不夠明確，質(zhì)量或生產(chǎn)過(guò)分干涉對(duì)方工作，企業(yè)負(fù)責(zé)人干涉質(zhì)量管理人員行使質(zhì)量管理職責(zé)[4]；培訓(xùn)制度未按照實(shí)際落實(shí)、培訓(xùn)內(nèi)容不具備實(shí)操性、培訓(xùn)檔案管理不規(guī)范，關(guān)鍵崗位人員，例如：質(zhì)量檢驗(yàn)人員、質(zhì)量保證人員、生產(chǎn)操作人員、維修工、電工的培訓(xùn)考核不及時(shí)，部分倉(cāng)儲(chǔ)、質(zhì)檢、生產(chǎn)操作及管理等方面人員不熟悉《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“GMP”)要求，崗位操作不熟練[5]。

3.2 設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)因素

生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)、選型不合理，不便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)；設(shè)備、管道標(biāo)識(shí)不明顯、不正確；設(shè)備使用過(guò)程中，未懸掛設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)或標(biāo)識(shí)內(nèi)容錯(cuò)誤。未完成設(shè)備及系統(tǒng)的驗(yàn)證工作；部分生產(chǎn)設(shè)備儀器驗(yàn)證資料不全，未以文件形式歸檔保存，或內(nèi)容不完整、數(shù)據(jù)不真實(shí)[6]。生產(chǎn)或檢驗(yàn)設(shè)備上需要定期校驗(yàn)的儀表未如期校驗(yàn)，沒(méi)有正規(guī)計(jì)量單位發(fā)放在有效期內(nèi)的合格證書(shū)；部分生產(chǎn)設(shè)備未及時(shí)維修、未定期進(jìn)行保養(yǎng)，或保養(yǎng)不到位；未建立生產(chǎn)、檢驗(yàn)儀器的使用、維護(hù)保養(yǎng)等記錄，記錄內(nèi)容不完整、不及時(shí)；生產(chǎn)設(shè)備、容器的清潔操作過(guò)程不符合操作規(guī)程，清潔未記錄操作日期、人員，甚至未建立清潔操作規(guī)程[7]。

3.3 物料風(fēng)險(xiǎn)因素

對(duì)于關(guān)鍵物料，未對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，審計(jì)報(bào)告內(nèi)容不全面，缺少審計(jì)人員意見(jiàn)，評(píng)估證明材料不完整，供應(yīng)商資料變更后未及時(shí)更新[8]；物料驗(yàn)收、存儲(chǔ)、發(fā)放過(guò)程中未按照倉(cāng)庫(kù)管理規(guī)定執(zhí)行，執(zhí)行過(guò)程中出現(xiàn)紕漏，儲(chǔ)存原輔料、包材的貨位卡填寫(xiě)有誤，例如：內(nèi)容不完整、填寫(xiě)不規(guī)范，導(dǎo)致物料管理混亂，追蹤不到位；對(duì)于暫存在車(chē)間的物料、包材未按照規(guī)定進(jìn)行發(fā)放、使用、回收；生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物、中間體、等未納入物料管理[9]。

3.4 文件風(fēng)險(xiǎn)因素

部分崗位、工序操作方法文件內(nèi)容不合理，內(nèi)容表述不詳細(xì)，可操作性不強(qiáng)；部分文件名稱(chēng)不規(guī)范、無(wú)簽發(fā)日期、用詞不準(zhǔn)確；記錄表格設(shè)計(jì)不合理，不便于內(nèi)容填寫(xiě)，沒(méi)有預(yù)留足夠空間[10]。例如：批生產(chǎn)記錄填寫(xiě)不及時(shí)，無(wú)復(fù)核人簽名，批生產(chǎn)記錄部分內(nèi)容不能反映實(shí)際操作情況、部分參數(shù)未記錄；化學(xué)原料生產(chǎn)過(guò)程中的中間體，儲(chǔ)存期限設(shè)置不合理或未規(guī)定儲(chǔ)存的條件、時(shí)間；對(duì)于物料的監(jiān)測(cè)操作規(guī)程內(nèi)容撰寫(xiě)不具備可操作性，較為簡(jiǎn)單，未及時(shí)修訂，物料的檢驗(yàn)操作記錄不能夠真實(shí)的反應(yīng)實(shí)際情況[11]。

3.5 環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素

車(chē)間、檢驗(yàn)室、倉(cāng)庫(kù)等環(huán)境不整潔，面積偏小，與生產(chǎn)/檢驗(yàn)規(guī)模不適應(yīng)；對(duì)于公用的水、空調(diào)系統(tǒng)，未按照規(guī)定或未進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)、清潔，相關(guān)記錄不符合管理規(guī)定，內(nèi)容不完整；不同操作間的靜壓差不符合規(guī)定，無(wú)壓差指示裝置，不同相鄰區(qū)域之間壓差未記錄[12]。部分操作間無(wú)狀態(tài)標(biāo)志，或標(biāo)志內(nèi)容不全，不能反映生產(chǎn)前后實(shí)際過(guò)程；生產(chǎn)清場(chǎng)不徹底，已清潔設(shè)備內(nèi)表面留有粉末、溶液殘留；清場(chǎng)合格證填寫(xiě)不規(guī)范、不完整。對(duì)于特殊的作業(yè)空間未進(jìn)行合理配置，例如：倉(cāng)庫(kù)未安裝溫濕度記錄儀器，記錄儀器未定期校驗(yàn)，溫濕度記錄出現(xiàn)異常，未記錄原因和采取解救措施；稱(chēng)量、氣流粉碎等產(chǎn)生粉塵較大的車(chē)間，無(wú)除塵、防止粉塵擴(kuò)散的相關(guān)措施[13]。

4 化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)策略

結(jié)合化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的實(shí)際情況，結(jié)合個(gè)人工作經(jīng)驗(yàn)以及參考文獻(xiàn)，歸納演繹提出化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中人員、設(shè)備、物料、文件、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對(duì)策略如下。

4.1 人員風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)策略

人員配置方面，應(yīng)配備足夠數(shù)量的化學(xué)原料生產(chǎn)的技術(shù)、操作、管理人員，相關(guān)人員工作能力、專(zhuān)業(yè)知識(shí)、學(xué)歷、資質(zhì)應(yīng)能夠與相應(yīng)的崗位匹配；人員分工方面，應(yīng)建立相應(yīng)的崗位職責(zé)，明確企業(yè)各級(jí)機(jī)構(gòu)、人員的工作要求，明確藥品質(zhì)量最終責(zé)任人及其資質(zhì)、能力和職責(zé)，保證質(zhì)量授權(quán)人在履行產(chǎn)品放行職責(zé)時(shí)不被其他崗位人員干擾[14]。人員培訓(xùn)方面，要制定崗位培訓(xùn)制度，針對(duì)不同級(jí)別、崗位的人員針對(duì)性的制定培訓(xùn)方案、計(jì)劃，完善人員培訓(xùn)工作，使培訓(xùn)工作具有全面性、實(shí)操性。

4.2 設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)策略

廠房、設(shè)備、儀器、儀表等硬件的更新?lián)Q代與調(diào)整，必須要滿(mǎn)足GMP、生產(chǎn)批量、工藝規(guī)程的相關(guān)要求，以保證藥品質(zhì)量；設(shè)備、管道標(biāo)識(shí)應(yīng)明顯、正確，與實(shí)際生產(chǎn)狀態(tài)相符。設(shè)備及系統(tǒng)驗(yàn)證工作應(yīng)按照GMP要求開(kāi)展，相關(guān)驗(yàn)證資料撰寫(xiě)正確，按時(shí)完整歸檔。設(shè)備儀器、儀表應(yīng)邀請(qǐng)外部專(zhuān)業(yè)的計(jì)量部門(mén)開(kāi)展定期校驗(yàn)；生產(chǎn)過(guò)程中使用的儀器、設(shè)備、容器，應(yīng)根據(jù)其特性建立相應(yīng)的生產(chǎn)操作及清潔操作規(guī)程、操作記錄、使用日志。為了保證所有生產(chǎn)、檢測(cè)活動(dòng)的可追溯性，操作規(guī)程、記錄在制定時(shí)，使用的相關(guān)術(shù)語(yǔ)應(yīng)統(tǒng)一，避免發(fā)生歧義、記錄錯(cuò)誤，同時(shí)相關(guān)文件應(yīng)有專(zhuān)人復(fù)核、檢查，相關(guān)文件應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合理的修訂、分發(fā)、存檔[15]。

4.3 物料風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)策略

對(duì)于供應(yīng)商審計(jì)，應(yīng)建立合理的供應(yīng)商審計(jì)制度、文件歸檔要求，保證物料、包材等供應(yīng)商檔案齊全，不得出現(xiàn)丟失、缺失，應(yīng)對(duì)供應(yīng)商資料進(jìn)行定期回顧，當(dāng)供應(yīng)商資料發(fā)生變化時(shí)應(yīng)及時(shí)更替，對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中使用到的關(guān)鍵物料、包材，應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。審計(jì)過(guò)程中應(yīng)有審計(jì)方案，審計(jì)方案設(shè)計(jì)應(yīng)全面，包括對(duì)方的生產(chǎn)條件、生產(chǎn)能力、質(zhì)量體系等內(nèi)容，審計(jì)報(bào)告應(yīng)有人審核簽批。對(duì)于已經(jīng)采購(gòu)的物料、包材，需要檢測(cè)合格后才可入庫(kù)。物料在倉(cāng)庫(kù)貯存過(guò)程中，應(yīng)遵從倉(cāng)庫(kù)管理制度，制定物料保存分類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)及要求，物料應(yīng)當(dāng)按照要求分類(lèi)保存，制定不同物料的代碼，嚴(yán)禁出現(xiàn)因?yàn)槲锪喜煌再|(zhì)，例如：酸堿度、氧化還原等，導(dǎo)致物料不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況。

4.4 文件風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)策略

文件編制方面，應(yīng)評(píng)估法規(guī)、指導(dǎo)原則、GMP期望達(dá)到的效果，結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中涉及的設(shè)備、工藝規(guī)程等實(shí)際情況，并以此為依據(jù)撰寫(xiě)SOP，指導(dǎo)文件內(nèi)容；撰寫(xiě)文件命名及內(nèi)容應(yīng)完整、表述詳細(xì)，可操作性強(qiáng)[16]。在生產(chǎn)、檢驗(yàn)活動(dòng)過(guò)程中，一定要與現(xiàn)行批準(zhǔn)的操作規(guī)程相一致，當(dāng)相關(guān)的操作規(guī)程發(fā)生變更時(shí)，也應(yīng)評(píng)估相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，及時(shí)變更和發(fā)放，保證實(shí)際操作與管理規(guī)程相一致，對(duì)于操作過(guò)程中的相關(guān)記錄應(yīng)完整、真實(shí)，符合規(guī)范要求。

4.5 環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)策略

化學(xué)原料藥的生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)控區(qū)與行政區(qū)的布局要經(jīng)過(guò)合理設(shè)計(jì)。各區(qū)域的設(shè)備需齊全，設(shè)備以外的功能性空間也應(yīng)達(dá)到要求?？照{(diào)等公用系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)，并如實(shí)正確記錄。生產(chǎn)/檢驗(yàn)操作間應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)識(shí)，標(biāo)識(shí)內(nèi)容完全、正確；生產(chǎn)活動(dòng)結(jié)束后，應(yīng)按照規(guī)定進(jìn)行清場(chǎng)，清場(chǎng)合格證填寫(xiě)應(yīng)規(guī)范完整；不同操作間的靜壓差應(yīng)符合規(guī)定，由壓差指示裝置，不同相鄰區(qū)域之間壓差應(yīng)如實(shí)記錄；倉(cāng)庫(kù)應(yīng)保證良好的通風(fēng)效果，有溫濕度指示裝置、記錄；應(yīng)建立稱(chēng)量、粉碎等車(chē)間防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散措施。

5 結(jié)語(yǔ)

基于上述研究?jī)?nèi)容，化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素主要體現(xiàn)在人員、設(shè)備、物料、文件、環(huán)境等方面，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)做好質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系建設(shè)，識(shí)別生產(chǎn)過(guò)程中可能存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，明確工作重點(diǎn)和方向，抓住化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的細(xì)節(jié)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提前采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，持續(xù)完善質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系，才能夠保證上市藥品的安全性、有效性，保障人民群眾的用藥安全。