張丁丁，梁敬青，谷楠楠，劉素芬

卵巢癌是全球女性最致命的癌癥之一，發(fā)病率位居?jì)D科惡性腫瘤第3 位，且呈逐年上升趨勢(shì)，其死亡率位居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅女性的生命健康[1]。由于卵巢癌早期沒(méi)有典型的臨床癥狀，就診時(shí)70%的患者已處于晚期并伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，并且經(jīng)治療后的患者3 年累積復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%，5年總生存率僅29%[1]。因此，明確卵巢癌增殖和侵襲的分子機(jī)制，對(duì)提高晚期卵巢癌患者的生存率尤為重要。研究證實(shí)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在卵巢癌的增殖和侵襲中發(fā)揮著重要作用。為了獲得更好的臨床療效，迫切需要探索卵巢癌增殖和侵襲的分子機(jī)制[3]。

LncRNA 是一類長(zhǎng)度超過(guò)200 個(gè)核苷酸的非編碼RNA，是表觀遺傳學(xué)不可或缺的組成部分[4]。越來(lái)越多的證據(jù)表明lncRNA 在乳腺癌[5]、胃癌[6]、肺癌[7]、前列腺癌[8]和結(jié)直腸癌[9]等多種惡性腫瘤的增殖和侵襲中發(fā)揮關(guān)鍵作用，卵巢癌中也有大量的文獻(xiàn)報(bào)道，故就現(xiàn)有文獻(xiàn)中關(guān)于lncRNA 在卵巢癌增殖和侵襲中的機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 卵巢癌中高表達(dá)的lncRNA 在卵巢癌增殖和侵襲中的機(jī)制

已有大量研究證實(shí)了多種高表達(dá)的lncRNA 發(fā)揮促進(jìn)卵巢癌增殖和侵襲的重要作用，其中包括?；撬嵘险{(diào)基因1（taurine upregulated gene 1，TUG1）、Ι型同源框基因（Homeobox，HOX）基因家族、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）、核豐富轉(zhuǎn)錄本1（nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）、淋巴細(xì)胞白血病缺失基因1（deleted in lymphocytic leukemia 1，DLEU1）、DNA 損傷誘導(dǎo)的非編碼RNA（non-coding RNA activated by DNA damage，NORAD）、結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（colon cancer-associated transcript 1，CCAT1）和EBIC（E2H2-binging lncRNA in cervical cancer）等多種lncRNA。

1.1 TUG1TUG1 是一種致癌基因，位于染色體22q12 上，是一種常見的在人類正常組織和癌細(xì)胞中均表達(dá)的lncRNA，核苷酸大小為6.7 kb，在細(xì)胞增殖、侵襲等病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TUG1 在卵巢癌細(xì)胞系SKOV-3 中表達(dá)上調(diào)，用lncRNA 模擬質(zhì)粒轉(zhuǎn)染卵巢癌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)TUG1 的表達(dá)上調(diào)，卵巢癌細(xì)胞的增殖增加，進(jìn)一步恢復(fù)實(shí)驗(yàn)（rescue experiment）表明lncRNA TUG1 通過(guò)調(diào)節(jié)上皮性卵巢癌細(xì)胞中的極光激酶A（aurora kinase A，AURKA）促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[10]。LncRNA分子可以在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和表觀遺傳水平調(diào)控基因表達(dá)，影響腫瘤的增殖侵襲，Liu 等[11]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，卵巢癌組織中l(wèi)ncRNA TUG1 的表達(dá)顯著高于鄰近非腫瘤組織，且lncRNA TUG1 在上皮性卵巢癌細(xì)胞株（HO8910、SKOV-3 和CAOV3）中表達(dá)上調(diào)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌細(xì)胞中β-catenin、周期蛋白D1（cyclin D1）和c-Myc 的水平提高，并可以通過(guò)Wnt/β-catenin 途徑促進(jìn)上皮性卵巢癌細(xì)胞增殖和侵襲；而下調(diào)TUG1 可以使β-catenin、周期蛋白D1（cyclin D1）和c-Myc 這些蛋白的表達(dá)水平降低，從而抑制上皮性卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲；用si-TUG1 敲除TUG1 后，上皮性卵巢癌細(xì)胞的增殖顯著降低，推測(cè)敲除該基因可能作為一種新的治療方法，即可以嘗試開發(fā)使TUG1 下調(diào)的治療藥物，有望通過(guò)用該類藥物抑制上皮性卵巢癌的增殖和侵襲，為卵巢癌的治療帶來(lái)希望。該研究還進(jìn)行了臨床病理相關(guān)性分析，表明TUG1 的表達(dá)與卵巢癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期和臨床分期有關(guān)。Zhan 等[12]的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，lncRNA TUG1 在卵巢癌細(xì)胞系（A2780、SKOV-3和HO8910）中過(guò)表達(dá)，而微小RNA-186-5p（miR-186-5p）的表達(dá)是下調(diào)的，lncRNA TUG1 可直接靶向miR-186-5p，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子E 盒結(jié)合鋅指蛋白（zinc-finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）并最終促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲，且使用慢病毒載體敲除TUG1 可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲。

1.2 HOX 家族基因HOX 家族基因也被稱為Ⅰ型同源框基因，HOX 基因編碼了一個(gè)高度進(jìn)化保守的同源域家族，幾乎在所有真核細(xì)胞中都能找到，在人類，39 個(gè)HOX 家族基因根據(jù)其序列相似性和在染色體上的位置被分為HOXA、HOXB、HOXC 和HOXD[13]。HOX 家族基因在調(diào)控卵巢癌的增殖中發(fā)揮重要作用。LncRNA 的異常（如過(guò)表達(dá)、缺失或突變）與多種癌癥相關(guān)，包括卵巢癌[14]。

HOXB 簇反義RNA3（HOXB cluster antisense RNA3，HOXB-AS3）是編碼53 個(gè)氨基酸分子組成的多肽的lncRNA，HOXB-AS3 在卵巢癌組織和細(xì)胞中大量表達(dá)。HOXB-AS3 水平高的上皮性卵巢癌患者的總體生存期顯著縮短。Xu 等[14]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌組織和上皮性卵巢癌細(xì)胞系（SKOV3、A2780）中，lncRNA HOXB-AS3 大量表達(dá)，通過(guò)分析卵巢癌患者的臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，其高表達(dá)與患者的總生存期短有關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染si-HOXB-AS3 后上皮性卵巢癌的糖酵解量顯著降低，敲除HOXB-AS3還可以海綿化（sponging）吸附miR-378a-3p，降低乳酸脫氫酶A（LDHA）的表達(dá)和細(xì)胞外酸化率，從而抑制上皮性卵巢癌的增殖和侵襲，HOXB-AS3 可能是上皮性卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素和治療靶點(diǎn)。

HOXD 簇反義RNA1（HOXD duster antisense RNA1，HOXD-AS1）在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，HOXD-AS1 在上皮性卵巢癌組織和細(xì)胞中均呈高表達(dá)[15]。Zhang 等[15]從卵巢癌患者術(shù)后的組織中檢測(cè)出lncRNA HOXD-AS1 表達(dá)高于癌旁非腫瘤組織，在卵巢癌細(xì)胞系（SKOV-3、HO8910、ES-2、CAOV3）中檢測(cè)出lncRNA HOXD-AS1 的表達(dá)高于正常卵巢細(xì)胞系，研究表明lncRNA HOXD-AS1 通過(guò)靶向miR-133a-3p 可激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，促進(jìn)上皮性卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲。用si-HOXD-AS1 敲除該基因可以抑制上皮性卵巢癌的增殖和侵襲，進(jìn)行臨床分析發(fā)現(xiàn)HOXD-AS1 的高表達(dá)與上皮性卵巢癌患者的國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（The International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期晚期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和總體生存率低有關(guān)。推測(cè)若能及早采取干預(yù)措施可能會(huì)改善卵巢癌患者的結(jié)局，延長(zhǎng)生存期。

1.3 MALAT1MALAT1 是一個(gè)在癌癥中被廣泛研究的lncRNA，主要定位于細(xì)胞核，在哺乳動(dòng)物中高度保守[16]，其首次被發(fā)現(xiàn)于非小細(xì)胞肺癌中，位于染色體11q13.1，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證明MALAT1 參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，其可以調(diào)節(jié)一系列靶基因和信號(hào)通路影響患者生存，在肝癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌中被證明可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移[17-18]。Sun 等[18]在人卵巢癌細(xì)胞株（CAOV3、SKOV-3、OVCAR-3 和OV90）檢測(cè)出lncRNA MALAT1 的表達(dá)高于正常卵巢細(xì)胞株，MALAT1 與miR-503-5p 相互作用可以調(diào)控卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，證明了lncRNA MALAT1 可通過(guò)負(fù)調(diào)控miR-503-5p 激活JAK2/STAT3 信號(hào)通路，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的增殖，抑制其凋亡。轉(zhuǎn)染微小RNA（siRNA）敲除MALAT1 后，可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖。Jin 等[19]從卵巢癌患者術(shù)后的組織檢測(cè)發(fā)現(xiàn)lncRNA MALAT1 在卵巢癌組織中的表達(dá)較正常組織增加，證實(shí)抑制lncRNA MALAT1 可通過(guò)下調(diào)磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）途徑抑制上皮性卵巢癌的增殖；通過(guò)構(gòu)建異種移植瘤小鼠模型還發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染si-MALAT1 組的小鼠腫瘤生長(zhǎng)較小，生存分析結(jié)果顯示高表達(dá)MALAT1 的上皮性卵巢癌患者的5 年生存率顯著降低，MALAT1 的表達(dá)影響臨床預(yù)后和腫瘤轉(zhuǎn)移，推測(cè)其可作為一種新的標(biāo)志物用于早期診斷。

1.4 NEAT1NEAT1 位于染色體11q13.1[20]，是由多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征1 型基因位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄而來(lái)的，已知在許多癌癥中具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲的作用，包括卵巢癌，其具有促進(jìn)細(xì)胞攻擊和增殖的能力[21]。已有多項(xiàng)研究表明，NEAT1 是一種在腫瘤組織中相對(duì)正常組織過(guò)度表達(dá)的致癌基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展[20]。Yuan 等[21]在人卵巢癌細(xì)胞株（SKOV-3、OVCAR-3）中檢測(cè)出lncRNA NEAT1 的表達(dá)顯著高于正常人卵巢上皮細(xì)胞株，證實(shí)lncRNA NEAT1 在卵巢癌細(xì)胞中是過(guò)表達(dá)的，可通過(guò)海綿化吸附miR-365，上調(diào)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子9（fibroblast growth factor 9，F(xiàn)GF9），從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖；用shNEAT1 轉(zhuǎn)染SKOV-3 細(xì)胞和OVCAR-3 細(xì)胞，檢測(cè)到敲除NEAT1可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，lncRNA NEAT1 的下調(diào)可以促進(jìn)miR-365 的表達(dá)升高，使FGF9 的表達(dá)下降，從而抑制卵巢癌的增殖。Yin 等[22]的研究表明，敲除NEAT1 可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、集落形成、遷移和侵襲，同時(shí)刺激細(xì)胞凋亡。該研究檢測(cè)了68 例卵巢癌患者的癌組織及癌旁組織，發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中NEAT1 的表達(dá)增高，let-7g 表達(dá)下降，同時(shí)對(duì)卵巢癌細(xì)胞系（ES2、A2780、HO8910、SKOV-3）進(jìn)行檢測(cè)得到了同樣的結(jié)果；進(jìn)一步研究了let-7g 對(duì)中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本（mesoderm specific transcript，MEST）/脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）的調(diào)控機(jī)制，最終得出NEAT1 可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合let-7g，并抑制其表達(dá)，從而促進(jìn)MEST 的表達(dá)，抑制ATGL 表達(dá)，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲；實(shí)驗(yàn)敲除小鼠腫瘤模型的NEAT1 后發(fā)現(xiàn)，其MEST 表達(dá)降低，let-7g 和ATGL 表達(dá)水平提高，腫瘤進(jìn)展得到了抑制。上述研究提示，靶向NEAT1 可能有助于開發(fā)預(yù)防和治療卵巢癌的新療法。

1.5 DLEU1DLEU1 最早在慢性淋巴細(xì)胞白血病中被報(bào)道，后來(lái)在多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)其過(guò)表達(dá)[3]。目前研究DLEU1 生物學(xué)功能的文獻(xiàn)較少，有文獻(xiàn)表明，DLEU1 通過(guò)與miR-490-3p 相互作用和改變CDK1 的表達(dá)促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展[23]。Xu 等[3]分析了TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)中DLEU1 的表達(dá)，結(jié)果顯示，卵巢癌組織中DLEU1 的表達(dá)高于正常組織；檢測(cè)卵巢癌細(xì)胞（SKOV-3、A2780）發(fā)現(xiàn)，lncRNA DLEU1 在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)，DLEU1 的表達(dá)還與FIGO分期及放化療相關(guān)；用si-DLEU1 沉默該基因可以通過(guò)調(diào)控miR-429/TFAP2A 軸抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲。DLEU1 有望成為卵巢癌的治療靶點(diǎn)。

1.6 NORADNORAD 是一種被DNA 損傷激活的lncRNA，已證實(shí)其在許多腫瘤中表達(dá)紊亂，lncRNA的表觀遺傳調(diào)控在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可探討其作為腫瘤診斷和治療的靶點(diǎn)的價(jià)值。Xu 等[24]對(duì)卵巢癌患者術(shù)后的組織和卵巢癌細(xì)胞系（SKOV-3、HO8910、A2780、OVCAR-3）進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)lncRNA NORAD 在卵巢癌組織和細(xì)胞系中呈高表達(dá)，而miR-199a-3p 呈低表達(dá)的，實(shí)驗(yàn)證明抑制lncRNA NORAD表達(dá)或上調(diào)miR-199a-3p 表達(dá)可抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖侵襲。Tong 等[25]發(fā)現(xiàn)NORAD 在上皮性卵巢癌細(xì)胞株（SKOV-3、CAOV3、CAOV4、OVCAR-3、HEYT30、ES-2 和SW/626）的表達(dá)顯著高于正常人卵巢上皮細(xì)胞系（HS832）；在17 例診斷為上皮性卵巢癌的患者中，腫瘤組織中NORAD 的表達(dá)高于相鄰的非腫瘤組織；將NORAD 用慢病毒包裝載體轉(zhuǎn)染于OVCAR-3和ES-2 細(xì)胞系，其表達(dá)下調(diào)且癌細(xì)胞的增殖速度明顯減慢，該研究表明NORAD 在上皮性卵巢癌中上調(diào)，其下調(diào)后通過(guò)與miR-155-5p 競(jìng)爭(zhēng)抑制癌細(xì)胞的增殖。

1.7 LncRNA CCAT1CCAT1 是近年發(fā)現(xiàn)的一種致癌基因，位于染色體8q24.21，首先被發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌中上調(diào)[26]。Lai 等[27]從卵巢癌患者術(shù)后的組織中檢測(cè)出lncRNA CCAT1 的表達(dá)高于鄰近非卵巢癌組織，在卵巢癌細(xì)胞系（SKOV-3、OVCAR-3）中同樣檢測(cè)出lncRNA CCAT1 的表達(dá)高于正常卵巢上皮細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)證實(shí)lncRNA CCAT1 可以通過(guò)海綿化吸附miR-1290 促進(jìn)卵巢癌的增殖；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA CCAT1 的表達(dá)與卵巢癌患者的預(yù)后、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，lncRNA CCAT1 表達(dá)較高的卵巢癌患者生存期較短，其表達(dá)水平可以作為卵巢癌患者生存時(shí)間的指標(biāo)，降低其表達(dá)程度有望延長(zhǎng)卵巢癌患者的生存時(shí)間。

1.8 LncRNA EBIC越來(lái)越多的證據(jù)表明EZH2常在人類多種癌癥中過(guò)度表達(dá)，并能促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲，lncRNA HEIH、H19 和HOTAIR 已被證明與EZH2 物理結(jié)合，并在調(diào)控癌癥表觀基因組中發(fā)揮重要作用[28]。Xu 等[29]通過(guò)RNA 免疫沉淀發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特異的差異表達(dá)的lncRNA 可以物理結(jié)合EZH2（enhancer of zeste homolo 2），被稱為lncRNA EBIC。該研究發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織比較，lncRNA EBIC 在卵巢癌組織中高表達(dá)，在卵巢癌細(xì)胞株（SKOV-3、OVCAR-3）同樣檢測(cè)出lncRNA EBIC 的高表達(dá)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明lncRNA EBIC 過(guò)表達(dá)通過(guò)激活Wnt/βcatenin 信號(hào)通路促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲，同時(shí)還可以抑制PI3K/AKT 信號(hào)通路，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA EBIC 的表達(dá)與預(yù)后、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，EBIC 過(guò)表達(dá)的卵巢癌患者預(yù)后較差，其可能是卵巢癌患者潛在的獨(dú)立預(yù)后因素，也有望成為卵巢癌的治療靶點(diǎn)。

上述幾種lncRNA 在卵巢癌中都呈高表達(dá)。lncRNA 作為一類具有多種功能的非編碼RNA 分子，可以通過(guò)靶向下游基因或激活下游信號(hào)通路的方式促進(jìn)卵巢癌的增殖和侵襲，敲除或沉默高表達(dá)的lncRNA 可以阻斷下游通路，進(jìn)而抑制卵巢癌的增殖和侵襲，為卵巢癌的診斷和治療提供了思路，可能是卵巢癌診斷和治療的靶點(diǎn)。多項(xiàng)臨床病理分析表明，lncRNA 與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和生存期也存在一定相關(guān)性，也可能是預(yù)測(cè)預(yù)后和生存時(shí)間的標(biāo)志物。

2 卵巢癌中低表達(dá)的lncRNA 在卵巢癌增殖和侵襲中的機(jī)制

有一部分lncRNA 在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)呈下調(diào)狀態(tài)，可以通過(guò)某些途徑抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，如母系表達(dá)3 基因（maternally expressed 3 gene，MEG3）、X 染色體失活特異轉(zhuǎn)錄因子（X inactive specific transcript，XIST）和CTBP1-AS2 等。

2.1 MEG3MEG3 是位于14q32 染色體上的DLK1 MEG3 位點(diǎn)的一部分，編碼一個(gè)lncRNA MEG3 RNA[30]。Wang 等[31]在卵巢癌細(xì)胞株SKOV-3和卵巢癌組織中檢測(cè)出MEG3 和人第10 號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）的表達(dá)水平低于正常卵巢細(xì)胞株和正常卵巢組織，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，使用PCMV6-MEG3 轉(zhuǎn)染后，lncRNA MEG3 表達(dá)上調(diào)，可通過(guò)靶向PTEN 抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展，并用4 只裸鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了此通路。Tao 等[30]發(fā)現(xiàn)在卵巢癌組織（n=20）中MEG3 的表達(dá)水平顯著低于其癌旁組織，同時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞株（SKOV-3、OVCAR-3、OVCAR-5、OVCAR-8）中MEG3 的表達(dá)水平也低于正常卵巢細(xì)胞株；使用pc-MEG3 轉(zhuǎn)染后，細(xì)胞中l(wèi)ncRNA MEG3 表達(dá)增加，通過(guò)海綿化吞噬miR-205-5p 抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。推測(cè)逆轉(zhuǎn)MEG3 的低表達(dá)，使其表達(dá)上凋，可通過(guò)靶向或吞噬下游分子抑制卵巢癌的進(jìn)展，可能為卵巢癌的靶向治療提供研究方向。

2.2 XISTXIST 是一種17 kb 的lncRNA，通過(guò)調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物X 染色體失活，使XX 雌性和XY 雄性基因劑量相等[32]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，XIST 在多種癌癥中表達(dá)失調(diào)，并與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用來(lái)調(diào)控癌細(xì)胞的病理進(jìn)展。Wang 等[33]采用慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)上調(diào)卵巢癌細(xì)胞系（CAOV3、OVCAR-3）中XIST 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)XIST 上調(diào)可以通過(guò)反向下調(diào)hsa-miR-214-3p抑制癌細(xì)胞的增殖侵襲；并進(jìn)行體內(nèi)腫瘤異種移植實(shí)驗(yàn)，將慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAOV3 細(xì)胞接種于5 周齡裸鼠，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制。Guo 等[34]發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者（25 例）的腫瘤組織中XIST 的表達(dá)水平顯著低于癌旁組織，而miR-106a 的表達(dá)水平升高，該研究還發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞株（A2780、SKOV-3、OV90、CAOV3）中XIST 的表達(dá)低于正常卵巢細(xì)胞株，體內(nèi)小鼠實(shí)驗(yàn)證明上調(diào)XIST 可通過(guò)海綿吸附miR-106a有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低卵巢癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。推測(cè)通過(guò)不同方法逆轉(zhuǎn)XIST 的低表達(dá)，可能會(huì)抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖。

2.3 CTBP1-AS2CTBP1-AS2 是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的lncRNA，其可能在卵巢癌中發(fā)揮抑瘤作用，Cui等[35]分析TCGA 數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)CTBP1-AS2 在卵巢癌中表達(dá)下調(diào)，從卵巢癌患者術(shù)后組織中檢測(cè)出CTBP1-AS2 的表達(dá)低于鄰近的非腫瘤組織，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)CTBP1-AS2 在卵巢癌中表達(dá)下調(diào)，過(guò)表達(dá)CTBP1-AS2 可通過(guò)海綿化miR-216a 上調(diào)PTEN，從而抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步的生存分析表明CTBP1-AS2 的下調(diào)提示預(yù)后不良，其可能是預(yù)測(cè)卵巢癌預(yù)后的標(biāo)志物。

綜上，lncRNA MEG3 在卵巢癌中表達(dá)是下調(diào)的，可以通過(guò)靶向下游基因或激活下游信號(hào)通路的方式抑制卵巢癌的增殖侵襲；lncRNA XIST 可以靶向下游基因，降低卵巢癌細(xì)胞的增殖；lncRNA CTBP1-AS2 也可以調(diào)控下游靶向軸抑制卵巢癌的增殖，上述lncRNA 也為卵巢癌的診斷和靶向治療提供了方向。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

lncRNA 與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，激活下游信號(hào)通路，或通過(guò)靶向基因表達(dá)參與細(xì)胞增殖和侵襲等生物學(xué)過(guò)程，從而促進(jìn)或抑制卵巢癌的增殖侵襲，在卵巢癌這一惡性腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。有些lncRNA 敲除以后，卵巢癌的進(jìn)展受到抑制，有些lncRNA 下調(diào)以后也能抑制卵巢癌的增殖侵襲，還有的lncRNA 與腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、卵巢癌患者的生存期和不良預(yù)后密切相關(guān)，這些都為進(jìn)一步研究卵巢癌指明了方向。因此，探討卵巢癌增殖侵襲的分子機(jī)制具有重要意義，能夠?yàn)槁殉舶┑闹委熀驮\斷提供新的靶點(diǎn)。雖然目前已知的參與調(diào)控卵巢癌增殖侵襲的lncRNA 較多，但lncRNA 在卵巢癌增殖侵襲中的作用及機(jī)制仍待進(jìn)一步研究，其次，以上多種實(shí)驗(yàn)研究大多為細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，存在一定的局限性。在未來(lái)幾年，一些lncRNA 可能會(huì)成為卵巢癌的診斷和治療靶點(diǎn)、預(yù)測(cè)預(yù)后和生存期的標(biāo)志物，同時(shí)也為更多的學(xué)者研究lncRNA 在卵巢癌中的作用提供了參考。

志謝誠(chéng)摯地感謝賈中芝導(dǎo)師在此篇論文修改、定稿中作出的貢獻(xiàn)。