龍嘯，趙紅，廖志月

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000 )

0 引言

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，現(xiàn)代人群生活習(xí)慣的改變，心血管疾病的發(fā)病率仍在逐年升高，在心血管疾病中，冠心病是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和發(fā)病的主要原因之一，在我國(guó)，目前心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為45.9%，城市為43.56%[1]。心血管病已成為重大的公共衛(wèi)生問題，給社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而糖尿病被認(rèn)為是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究顯示，糖尿病患者發(fā)生致死性心臟病的危險(xiǎn)較非糖尿病患者增加2-4倍，糖尿病冠心病患者的預(yù)期壽命為同齡人的2/3，糖尿病心梗后心衰發(fā)生率高于非糖尿病2倍，糖尿病患者CABG、PTCA 5年死亡率為19%、35%，降糖治療在冠心病合并2型糖尿病患者中有著舉重若輕的地位。二甲雙胍作為一種重要的雙胍類藥物，應(yīng)用于糖尿病治療長(zhǎng)達(dá)五十多年，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，二甲雙胍除了能夠降低血糖，還具有心血管保護(hù)作用，雖然二甲雙胍是冠心病合并2型糖尿病的一線用藥，但二甲雙胍在心血管疾病上的適應(yīng)證尚不完全明確，二甲雙胍能否用于無糖尿病冠心病患者，糖尿病并發(fā)癥以及心衰等患者尚存在爭(zhēng)議。目前也有許多學(xué)者進(jìn)行二甲雙胍聯(lián)合其他降糖藥物對(duì)冠心病合并2型糖尿病的預(yù)后研究，但聯(lián)合用藥的優(yōu)劣性研究較少?，F(xiàn)就二甲雙胍對(duì)冠心病合并2型糖尿病患者的預(yù)后研究進(jìn)展作一綜述。

1 糖尿病與冠心病的關(guān)系

糖尿病作為冠心病發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究顯示，糖尿病患者發(fā)生致死性心臟病的危險(xiǎn)較非糖尿病患者增加2-4倍，糖尿病冠心病患者的預(yù)期壽命為同齡人2/3，糖尿病心梗后心衰發(fā)生率高于非糖尿病2倍，糖尿病患者CABG、PTCA5年死亡率為19%、35%，糖尿病心梗比無糖尿病心梗死亡率增加6倍。在血糖水平低于糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)以下時(shí)，高血糖的血管損害已經(jīng)悄然發(fā)生。

1.1 氧化應(yīng)激

內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的早期變化，在高血糖中，氧化應(yīng)激將會(huì)是內(nèi)皮功能障礙的主要促進(jìn)因素。在糖尿病發(fā)生時(shí)，體內(nèi)血糖升高，高血糖通過氧化應(yīng)激機(jī)制對(duì)人體內(nèi)細(xì)胞與組織產(chǎn)生病理影響，尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞。人體中的其他細(xì)胞在高血糖發(fā)生時(shí)都有相應(yīng)的自我調(diào)節(jié)機(jī)制，如增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)速率來維持細(xì)胞內(nèi)葡萄了濃度，而內(nèi)皮細(xì)胞天生卻沒有這種自我保護(hù)機(jī)制，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度升高，導(dǎo)致過多活性氧ROS產(chǎn)生，從而使糖尿病有選擇性的損害細(xì)胞[2]。ROS的增加將通過觸發(fā)多種機(jī)制來進(jìn)行血管的損害。

1.2 多元醇途徑

多元醇途徑是葡萄糖代謝的一種途徑，葡萄糖在磷酸葡萄糖氧化系統(tǒng)及還原型輔酶E(NADPH)的參與下，經(jīng)醛糖還原酶催化轉(zhuǎn)變成山梨醇，在血糖正常時(shí)，此途徑在葡萄糖代謝中所占比例很低，但在高血糖發(fā)生時(shí)，沒有自我保護(hù)機(jī)制的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度升高，高血糖通過線粒體電子傳導(dǎo)鏈誘導(dǎo)ROS的過度產(chǎn)生，導(dǎo)致醛糖還原酶激活[3]，葡萄糖向山梨醇轉(zhuǎn)化增加，導(dǎo)致NADPH消耗增加。NADPH是NO合成酶的輔助因子，這樣將會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性的使NO合成受抑制，NADPH還是谷胱甘肽還原酶的輔助因子，在NADPH的輔助下，谷胱甘肽由氧化型轉(zhuǎn)換為還原型，還原型谷胱甘肽則能消除體內(nèi)氧自由基。NADPH的消耗，將導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，并且誘導(dǎo)加劇活性氧的產(chǎn)生，減少NO的產(chǎn)生，影響NO的功能進(jìn)而引發(fā)血管的損害。

1.3 晚期糖基化終末產(chǎn)物

晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是蛋白質(zhì)或脂質(zhì)在與醛糖接觸后發(fā)生的非酶糖化和氧化修飾形成的穩(wěn)定的共價(jià)化合物。AGEs形成的非酶糖化反應(yīng)又叫Maillard反應(yīng)，起始于Shiff堿與Amadori產(chǎn)物，Amadori產(chǎn)物自動(dòng)裂解生成繼發(fā)產(chǎn)物，進(jìn)一步交聯(lián)導(dǎo)致多聚體生成，產(chǎn)生糖基化終末產(chǎn)物[4]。在糖尿病患者體內(nèi)，AGEs的生成大大增加。在細(xì)胞外基質(zhì)中，AGEs的積累通過分子間共價(jià)鍵或交聯(lián)改變基質(zhì)膠原蛋白、層粘連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的性質(zhì)來影響細(xì)胞功能，比如I型膠原和彈性蛋白的交聯(lián)將導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)面積增大，導(dǎo)致血管壁增厚及硬化，改變血管壁通透性[5]。AGEs與膠原蛋白結(jié)合，能直接干擾內(nèi)皮舒張因子，抑制一氧化氮的生成，加重內(nèi)皮損傷。在細(xì)胞內(nèi)，AGEs將會(huì)修飾細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)，包括參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)，如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子被糖基化后將使血管內(nèi)皮細(xì)胞包漿的有絲分裂活性降低70%[6]。循環(huán)中的AGEs將會(huì)與內(nèi)皮細(xì)胞的AGEs受體(RAGE)結(jié)合，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)胞漿ROS形成增加，NF-κB因子上調(diào)，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，刺激細(xì)胞因子分泌[7]，如腫瘤壞死因子、白介素、胰島素樣生長(zhǎng)因子等，這些細(xì)胞因子的分泌將會(huì)干擾血管內(nèi)皮周圍細(xì)胞的功能，如引起炎細(xì)胞的趨化、粘附、增殖及分化，引起一系列炎癥免疫反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血管粥樣硬化的發(fā)展[8]。

1.4 蛋白激酶C

細(xì)胞內(nèi)的高血糖將會(huì)增加二酰甘油的合成，二酰甘油是蛋白激酶C的關(guān)鍵激活因子，當(dāng)PKC被激活時(shí)，將會(huì)對(duì)細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)產(chǎn)生多種影響。PKC激活后通過NADPH氧化酶增加了ROS的產(chǎn)生，這是高血糖狀態(tài)下活性氧的主要來源之一，活性氧使血管內(nèi)皮NO失活，影響內(nèi)皮功能，失活的NO則會(huì)形成過氧亞硝酸鹽這種強(qiáng)氧化劑，進(jìn)一步損害血管。PKC激活還會(huì)導(dǎo)致NF-κB因子上調(diào)，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白、選擇素、血管粘附因子等促炎細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)免疫炎癥途徑對(duì)血管的影響[9]。此外，PKC的激活還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而增加血管壁通透性以及促進(jìn)血管生成，這將是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中斑塊破裂的機(jī)制之一?？傊?，PKC的激活將會(huì)影響血管壁的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

1.5 胰島素抵抗與內(nèi)皮細(xì)胞功能

胰島素抵抗是2型糖尿病的特點(diǎn)，胰島素抵抗時(shí)脂肪細(xì)胞功能失調(diào)，使其產(chǎn)生各種脂肪細(xì)胞因子來導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。脂肪細(xì)胞產(chǎn)生如腫瘤壞死因子-β、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-10；單核細(xì)胞趨化蛋白-1、纖溶酶原激活酶抑制物-1(PAI-1)等炎癥因子，這些炎癥因子將會(huì)啟動(dòng)血管組織一系列炎癥變化，比如腫瘤細(xì)胞壞死因子增加表面粘附分子的表達(dá)，增強(qiáng)單核細(xì)胞血管壁的粘附，纖溶酶原激活酶抑制劑-1(PAI-1)將導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞血栓和纖溶機(jī)制失衡，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)重塑和促凝狀態(tài)[10]。脂肪細(xì)胞還產(chǎn)生脂肪因子，如脂聯(lián)素，在胰島素抵抗肥胖人群中，脂聯(lián)素將處于較低水平，而脂聯(lián)素是一種具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎作用的蛋白，它能減少粘附分子的的表達(dá)，減少單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，減少氧化低密度脂蛋白的攝取及泡沫細(xì)胞的形成等有益于血管功能的作用[11]。除此之外，在正常內(nèi)皮細(xì)胞中，胰島素激活胰島素受體，通過PI3K-Akt途徑激活胰島素信號(hào)，使內(nèi)皮細(xì)胞eNOS磷酸化，從而產(chǎn)生一氧化氮，產(chǎn)生抗炎與抗血栓作用[12]，而在胰島素抵抗下，刺激胰島素受體將會(huì)激活MAPK途徑來激活胰島素信號(hào)誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1介導(dǎo)的如血管收縮、血管平滑肌增殖、血管通透性增加、炎癥因子產(chǎn)生等促動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)來導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。

2 二甲雙胍作用機(jī)制

二甲雙胍是一種雙胍類衍生物(二甲基雙胍)，應(yīng)用于糖尿病治療長(zhǎng)達(dá)五十多年，是治療2型糖尿病(DM2)的最常用藥物，主要指導(dǎo)方針均建議將其作為一線治療或與任何其他降血糖藥物聯(lián)用。但近些年循證醫(yī)學(xué)研究表明，二甲雙胍有很好的心血管保護(hù)作用。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)方面，1998年英國(guó)糖尿病前瞻性研究UKPDS研究首次證明與胰島素或磺脲類衍生物強(qiáng)化治療相比，二甲雙胍強(qiáng)化治療顯著減低新診斷2型糖尿病患者全因死亡和急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，在2型糖尿病干預(yù)史上具有里程碑意義。

2.1 二甲雙胍降糖機(jī)制

二甲雙胍直接作用于糖代謝，二甲雙胍可以通過AMPK依賴性途徑來抑制肝臟葡萄糖生成[13]，AMPK控制兩個(gè)關(guān)鍵的肝功能：糖異生以及脂肪合成，二甲雙胍AMPK激活小異源二聚體SHP和抑制CREB結(jié)合蛋磷酸化[14]來抑制葡萄糖6磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶及丙酮酸羧化酶這些糖異生的基因表達(dá)[15]。除了AMPK途徑以外，二甲雙胍也通過抑制線粒體甘油磷酸脫氫酶來抑制糖異生[16]，二甲雙胍還能抑制細(xì)胞cAMP積累，這會(huì)導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性的降低，使胰高血糖素對(duì)肝臟產(chǎn)生葡萄糖的作用產(chǎn)生功能性抑制[17]。最近Hunter RW及Hughey CC的研究還表明了二甲雙胍直接抑制果糖-1-6-二磷酸酶來抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生[16]。除了降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)生外，二甲雙胍還增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)介導(dǎo)的骨骼肌葡萄糖攝取和腸道葡萄糖吸收來降低葡萄糖水平。二甲雙胍還能刺激胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的釋放，促進(jìn)胰島素分泌來降低血糖。

2.2 二甲雙胍的心血管保護(hù)作用

二級(jí)甲雙胍最初的心血管保護(hù)的主要證據(jù)來自于英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[18]，在這項(xiàng)研究中，4075名UKPDS患者中，1704名超重患者被隨機(jī)分為飲食控制干預(yù)組，二甲雙胍、格列苯脲組，氯丙胺和胰島素強(qiáng)化血糖控制組，與對(duì)照組相比，二甲雙胍在臨床與統(tǒng)計(jì)學(xué)上均顯著降低了糖尿病相關(guān)終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低(RRR-32%)，糖尿病相關(guān)死亡(RRR-42%)，心肌梗死(RRR-39%)和全因死亡(RRR-36%)。并且在治療結(jié)束后的10年對(duì)UKPDS的觀察隨訪也表明二甲雙胍?guī)淼娘@著收益持續(xù)存在。

2.2.1 二甲雙胍通過減輕體重來減少心血管風(fēng)險(xiǎn)

上文已經(jīng)敘述肥胖尤其是中心性肥胖是心血管風(fēng)險(xiǎn)重要驅(qū)動(dòng)因素，與胰島素抵抗和心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。二甲雙胍能通過減輕體重來改善2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)外的Meta分析也表明，在與體重增加相關(guān)疾病中，如妊娠糖尿病及多囊卵巢綜合征的患者中，應(yīng)用二甲雙胍能得到顯著的體重減輕[19,20]。目前研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍最重要的減肥機(jī)制在于熱量攝入的減少，但具體機(jī)制尚未完全闡明，國(guó)外的研究表明，可能是由大腦和外周的多種機(jī)制來抑制食欲[21]。

2.2.2 二甲雙胍與內(nèi)皮功能

氧化應(yīng)激是糖尿病血管并發(fā)癥的重要發(fā)病機(jī)制，ROS的產(chǎn)生過多是內(nèi)皮功能障礙最早的異常，二甲雙胍除了通過抑制腸道吸收葡萄糖，并抑制肝臟糖異生，減少肝糖輸出來降低循環(huán)血糖水平，從而減少高糖帶來的細(xì)胞能量代謝異常，二甲雙胍還能通過雙重機(jī)制來抑制細(xì)胞內(nèi)ROS生成，在細(xì)胞內(nèi)，線粒體能量代謝時(shí)呼吸鏈產(chǎn)生ROS，二甲雙胍能抑制呼吸鏈復(fù)合物1[22]激活A(yù)MPK，降低ATP/AMP比率降低氧化應(yīng)激，同時(shí)二甲雙胍也通過AMPK介導(dǎo)的NADPH氧化酶失活來減少細(xì)胞質(zhì)ROS的產(chǎn)生[23]。二甲雙胍還能在晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)形成過程中與其關(guān)鍵的α-二羰基中間體發(fā)生化學(xué)作用，從而抑制AGEs的形成[24]，也降低內(nèi)皮細(xì)胞RAGE受體的表達(dá)[25]。AGEs在前面已經(jīng)提到了，AGEs能與其受體RAGE結(jié)合促進(jìn)ROS的形成，也降低NO的生物利用度。在胰島素抵抗中，PI3K-Akt途徑的受損導(dǎo)致eNOS活化受阻，而二甲雙胍能通過AMPK途徑，增加eNOS的磷酸化來誘導(dǎo)NO生成，保護(hù)內(nèi)皮免受氧化應(yīng)激的損害，減少缺血后的心肌損傷。

2.2.3 二甲雙胍對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響

二甲雙胍還在調(diào)節(jié)血管張力和改善凝血方面起著重要作用，在2型糖尿病患者中，組織纖溶酶源激活劑活性降低，纖溶活性被抑制，代表血管內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)的增加，最早Grant等的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中證明了2型糖尿病患者接受二甲雙胍治療后纖溶酶原激活抑制物-1降低，Jager等在一項(xiàng)隨機(jī)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中也證明了此觀點(diǎn)[26,27]。二甲雙胍對(duì)血壓的影響比較小，一項(xiàng)薈萃研究表示了糖尿病患者的血壓基本不受二甲雙胍的影響[28]。而在血脂影響方面，二甲雙胍能適度降低甘油三酯與低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白的水平，但是在降低的幅度上各項(xiàng)研究有所不同，WULFFELE等人的研究表示二甲雙胍降低LDL的幅度水平在-0.31-0.13mmol/L(P＜0.05)，而Too Xu的研究則表示二甲雙胍降低LDL的幅度約為0.66mmol/L(P＜0.05)[28,29]。

3 二甲雙胍研究現(xiàn)狀

二甲雙胍在目前應(yīng)用中一直還是被當(dāng)作2型糖尿病的一線藥物，并且二甲雙胍在臨床上已被證明能降低2型糖尿病的相關(guān)終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)中也證明了其相關(guān)心血管保護(hù)機(jī)制，到目前為止，二甲雙胍還有許多機(jī)制尚未明確，比如VASAMSETTI等人在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能通過AMPK介導(dǎo)的STAT3激活抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并抑制血管緊張素II誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣斑塊形成[30]，Bhamra等人也是在大鼠上觀察到了二甲雙胍還通過激活A(yù)MPK減少缺血再灌注的氧化應(yīng)激，從而減少細(xì)胞ROS產(chǎn)生，通過PI3K-Akt途徑阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔蛋白的開放，減少缺血再灌注時(shí)的細(xì)胞壞死與凋亡，這可能會(huì)成為二甲雙胍新的應(yīng)用靶點(diǎn)[31]。其他潛在抗動(dòng)脈粥樣硬化包括減少巨噬細(xì)胞的膽固醇攝取增加其外流[32,33]，抑制內(nèi)皮細(xì)胞線粒體的分裂，保護(hù)心肌缺血期間的線粒體功能，但這些機(jī)制大多都在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究，臨床相關(guān)性尚不明確。

在臨床實(shí)驗(yàn)中，國(guó)內(nèi)黃國(guó)定采用單中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、單盲法，入選的128例急性心肌梗死患者隨機(jī)分為對(duì)照組(安慰劑)和干預(yù)組 ( 二甲雙胍，500 mgbid口服)，結(jié)果隨訪3個(gè)月后，與對(duì)照組相比，干預(yù)組患者血漿NT-ProBNP水平較低，心功能指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組。認(rèn)為二甲雙胍對(duì)急性心肌梗死未合并糖尿病、且未行血管重建的患者具有心血管保護(hù)作用[34]。俞旭波探討二甲雙胍用于預(yù)防糖尿病合并心肌梗死患者再梗死的臨床效果。將145例糖尿病合并心肌梗死患者按治療方法的不同分為對(duì)照組(71例)和觀察組(74例)。對(duì)照組給予胰島素進(jìn)行降糖治療，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍治療。結(jié)果治療1年后，對(duì)照組再梗死發(fā)生率及ST段抬高心肌梗死發(fā)生率分別為15.5%、12.7%，二甲雙胍組分別為4.1%、2.7%，結(jié)論認(rèn)為糖尿病合并心肌梗死患者使用二甲雙胍治療有助于預(yù)防再梗死發(fā)生和提高心室功能[35]。

冠心病合并2型糖尿病患者在很多情況下，需要聯(lián)合其他口服降糖藥物來達(dá)到血糖控制目標(biāo)，但這也會(huì)伴隨不利影響，抵消相關(guān)的心血管保護(hù)作用，所以在2型糖尿病患者中，應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用各種其他口服降糖藥物時(shí)明確其優(yōu)劣性就顯得很有必要了。目前的研究來看，二甲雙胍聯(lián)合其他口服降糖藥物治療的優(yōu)劣性尚不明確，研究結(jié)果也不一致。臺(tái)灣省的一項(xiàng)研究分別對(duì)196143名和14306名接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者開出磺脲類藥物和阿卡波糖，結(jié)果顯示與磺酰脲類藥物作為二甲雙胍的補(bǔ)充治療相比，阿卡波糖的使用顯著降低了主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件的住院風(fēng)險(xiǎn)【危險(xiǎn)比HR，0.69；95%可信區(qū)間0.52-0.91】，缺血性卒中【HR，0.68；95%可信區(qū)間0.49-0.94】[36]，Pladevall薈萃分析表明與二甲雙胍相比，磺脲類藥物使心梗風(fēng)險(xiǎn)增加24%[37]，Chang采用歷史性隊(duì)列研究比較了初始二甲雙胍治療后添加口服降糖藥物，包括磺脲類，吡格列酮，格列奈類，α糖苷酶抑制劑，二肽基肽酶-4抑制劑，結(jié)果提示這幾種二線口服降糖藥與二甲雙胍聯(lián)用總體心血管風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。