紀(jì)鵬，陳麗，劉麗萍，劉萍，雷永懿

（1.承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院婦科，河北 保定 071000）

0 引言

子宮頸癌嚴(yán)重威脅中國(guó)女性的健康，成為了發(fā)展致使女性死亡的一大重要原因。據(jù)2020 年全球最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，其中宮頸癌的發(fā)病率，占女性惡性腫瘤的第六位，占婦科惡性腫瘤的第一位,是36個(gè)國(guó)家中癌癥死亡的主要原因[1]。在我國(guó)，宮頸癌發(fā)病趨勢(shì)仍然嚴(yán)峻，2018 年調(diào)查報(bào)告指出，在我們國(guó)家，它的發(fā)病率是全球的18.2%，其死亡率占全球17.3%[2]。在我們中國(guó)國(guó)家進(jìn)行發(fā)布的《2020 年全國(guó)癌癥研究中心年度工作報(bào)告》指出：子宮頸癌死亡率是女性惡性循環(huán)腫瘤的第8 位，是第6 大女性高發(fā)惡性腫瘤。宮頸癌是世界上為數(shù)不多的病因明確的惡性腫瘤之一，可以通過(guò)接種疫苗和癌前篩查進(jìn)行預(yù)防和阻斷。因此，癌前篩查對(duì)預(yù)防宮頸癌非常重要。目前我國(guó)及許多國(guó)家仍致力于研究探討更為適當(dāng)?shù)膶m頸癌篩查策略，從而可以達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療。本文綜述了國(guó)內(nèi)外宮頸癌篩查的最新進(jìn)展，以期更好地指導(dǎo)我國(guó)宮頸癌篩查策略的制定和應(yīng)用。

1 宮頸癌篩查的歷史演變

在沒(méi)有找到宮頸癌患者發(fā)病主要原因之前，有相當(dāng)長(zhǎng)的一段工作時(shí)間，是以中國(guó)傳統(tǒng)巴氏細(xì)胞學(xué)技術(shù)作為臨床上唯一的篩查手段，這一研究發(fā)現(xiàn)，使當(dāng)時(shí)篩查宮頸癌的水平得到了有很大的提高，很大程度上降低了發(fā)病率。隨著人類科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，由于傳統(tǒng)宮頸細(xì)胞學(xué)容易受到多種因素的影響，宮頸液基細(xì)胞學(xué)發(fā)展較晚。但由于各國(guó)醫(yī)療水平的不同，病理診斷標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一。1988 年在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）研討會(huì)上，由Drs. Diane Solomon 和Robert Kurman 作為領(lǐng)頭人，創(chuàng)建了第一版TBS 分類報(bào)告系統(tǒng)這樣一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的框架[3]，其中包括標(biāo)本的充分評(píng)估、細(xì)胞學(xué)的描述及診斷建議等3 方面，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用在全世界各個(gè)國(guó)家。之后又出現(xiàn)利用p16 和Ki-67 等方法，使細(xì)胞學(xué)靈敏度得到提升，但即使是這樣，也只能使其靈敏度在60%-80%之間[4]。所以人們沒(méi)有停止探索。

早在1975 年，諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Harald zur Hausen 就提出人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染與宮頸癌有密切關(guān)系[5]。這一發(fā)現(xiàn)成為了預(yù)防和治療宮頸癌發(fā)病的重要拐點(diǎn)，這促使宮頸癌疫苗出世，也出現(xiàn)了以HPV DNA檢測(cè)的篩查方式[6]。之后的一些年，人們可以通過(guò)進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)方法研究及相關(guān)數(shù)據(jù)分析結(jié)果得出，宮頸癌發(fā)病的主要問(wèn)題原因，是高危型人乳頭瘤狀病毒[7]。HPV 感染很長(zhǎng)時(shí)間，才會(huì)導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生，在正常宮頸和宮頸癌之間，還存在著子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）這一疾病進(jìn)展過(guò)程。篩查方法從單獨(dú)的細(xì)胞學(xué)篩查，到聯(lián)合篩查，再到單一應(yīng)用HPV DNA 檢測(cè)，使其作為初使的篩查方式。最新的研究結(jié)果表明，與其他篩查方法相比，HPV DNA檢測(cè)具有更高的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值，是有效的篩查方法[8]。

2 起始篩查年齡

2.1 國(guó)外起始篩查年齡

在2021 年，WHO 發(fā)布的第2 版《WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention》指出：資料顯示，30 歲前為數(shù)不多的婦女患宮頸癌；在15-29 歲之間，有很低的患 CIN2 和CIN3級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)子宮頸上皮內(nèi)瘤變2級(jí)的婦女隨訪1 年，得出：小于30 歲的婦女中，50%> 的可能降至CIN1 或正常；大于30 歲以上女性，少有逆轉(zhuǎn)至正常。與其從35 歲初篩，可能自30 歲進(jìn)行宮初篩，會(huì)削減許多的宮頸癌[9]。而美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)(ACS)2020 年新版指南與2012 年指南在起始篩查年齡上也有所更新，新版指南建議從25 歲開(kāi)始篩查，不同于之前的21 歲[10]。2021法國(guó)衛(wèi)生高級(jí)管理局（HAS）最新宮頸癌篩查建議[11]，建議起始篩查年齡從25 歲開(kāi)始。開(kāi)始篩查的年齡各不相同，可能與不同國(guó)家的生活方式、宗教信仰等因素有關(guān)。

2.2 我國(guó)起始篩查年齡

根據(jù)國(guó)家癌癥中心2019 年的數(shù)據(jù)，中國(guó)宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都高于美國(guó)，年輕人的數(shù)量也在逐年增加[12]。因此一些國(guó)內(nèi)學(xué)者為此爭(zhēng)論不休，其中隋龍[13]學(xué)者仍認(rèn)為，將初始篩查年齡提早到21 歲看起來(lái)更加合理。但是，為了可以減少1 例21~24 歲年輕中國(guó)女性的宮頸癌，需耗費(fèi)數(shù)萬(wàn)次初篩，數(shù)千次轉(zhuǎn)診陰道鏡，從社會(huì)主義經(jīng)濟(jì)學(xué)研究角度，從醫(yī)療信息資源進(jìn)行分配不同角度分析考慮，不推薦將宮頸癌起始篩查年齡學(xué)生提早至21 歲。即使在目前我國(guó)宮頸癌篩查的專家共識(shí)中，也并未說(shuō)明推薦篩查起始年齡的問(wèn)題[22-23]?？v觀中國(guó)的宮頸癌篩查研究，很少有人提出具體的初始篩查年齡，這可能與中國(guó)幅員遼闊，不同地區(qū)的生活方式和習(xí)慣不同有很大關(guān)系。為了統(tǒng)一初始篩查年齡，可能需要很長(zhǎng)一段時(shí)間的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析，才能找到適合中國(guó)的具體年齡。

3 關(guān)于初篩方法及篩查策略

新版WHO[9]建議在普通女性人群中使用醋酸/碘染色肉眼篩查（visual inspection with acetic acid, VIA）或細(xì)胞學(xué)作為主要初篩方法，每3 年定期進(jìn)行1 次，如果有條件的國(guó)家，新版指南明確建議應(yīng)逐漸轉(zhuǎn)為以HPV-DNA 檢測(cè)作為初篩。我認(rèn)為它可能會(huì)考慮到不同國(guó)家的不同發(fā)展水平和醫(yī)療條件，所以它提供了兩個(gè)程序：

篩查至治療：（1）用醋酸/碘染色結(jié)果肉眼篩查為初篩，陽(yáng)性則去治療。（2）人乳頭瘤病毒基因檢測(cè)初步篩查，陽(yáng)性則去治療。

篩查至分流至治療：（1）細(xì)胞學(xué)篩查要求陰道鏡檢查至分流，如果陽(yáng)性則進(jìn)行治療。（2）用人乳頭瘤狀病毒基因檢測(cè)為初篩，就用HPV 16/18 分流，感染（+）則治療；如HPV 16/18 感染（-）性，則需使用VIA 分流。（3）用人乳頭瘤狀病毒基因檢測(cè)為初篩，用VIA 分流，陽(yáng)性則治療。（4）用人進(jìn)行乳頭瘤狀病毒通過(guò)基因技術(shù)檢測(cè)為初篩，就用電子陰道鏡分流，陽(yáng)性則治療。（5）用人乳頭瘤狀病毒基因檢測(cè)為初篩，細(xì)胞學(xué)分流，用陰道鏡檢及治療[11]。

而在2020 年美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)(ACS)有關(guān)宮頸癌篩查上，明確指出，以HPV 檢測(cè)作為初始篩查方法效果。并且規(guī)范出25-65 歲之間首選每5 年進(jìn)行一次基本的HPV 檢測(cè)，如果無(wú)法進(jìn)行基本的HPV 檢測(cè)，則建議每5 年做一次聯(lián)合篩查或每3 年進(jìn)行一次單獨(dú)的細(xì)胞學(xué)檢查[10]。

2021 法國(guó)衛(wèi)生高級(jí)管理局（HAS）最新宮頸癌篩查建議：（1）25 至29 歲的女性，間隔3 年的一次的采用液基細(xì)胞學(xué)篩查；（2）30 至65 歲的女性，間隔5 年做一次初級(jí)的HPV 檢測(cè)。經(jīng)篩查HPV 陽(yáng)性hr-HPV 陽(yáng)性的婦女，下一步應(yīng)該進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，如果細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US 或者更嚴(yán)重的異常，則應(yīng)該接受陰道鏡檢查。雖然在法國(guó)，HPV 檢測(cè)目前還不是主要的篩查方法，但新的指南也極大地肯定了HPV 基因檢測(cè)在宮頸癌篩查[11]中的重要性，并有望在不久的將來(lái)改變篩查策略。

國(guó)內(nèi)許多學(xué)者也開(kāi)始探討細(xì)胞學(xué)檢查的選擇。其中高燕玲[14]指出，宮頸液基細(xì)胞學(xué)（TCT）檢測(cè)的診斷，存在許多干擾因素，例如讀片技術(shù)，巴氏染色法等，進(jìn)而減低了其診斷正確性。而付海英、吳佳彬[15]等則認(rèn)為：TCT 檢查圖像清晰度高，隨著TCT 制片技術(shù)水平漸漸提高，也有有了比較成熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使得其準(zhǔn)確率減少；結(jié)果得出：宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)與活組織病理學(xué)相比，二者的得出結(jié)果有較強(qiáng)的聯(lián)系，表明在宮頸癌篩查中還是有很大作用的。孔北華教授指出[16]，細(xì)胞學(xué)檢查雖然在防癌篩查中有著重要的意義，但是同一種宮頸病變細(xì)胞形態(tài)的不同，還是非?？简?yàn)病理醫(yī)生的閱片能力，但是我國(guó)還是很缺少相關(guān)有閱片經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生的，以及細(xì)胞圖片的人員。因?yàn)閷?duì)于我們一個(gè)國(guó)家發(fā)展需要宮頸癌篩查的女性人數(shù)之多，所以可以更加系統(tǒng)需要通過(guò)簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確且節(jié)約資金的篩查方法，來(lái)達(dá)到篩查效率的最大化，讓越來(lái)越多的中國(guó)傳統(tǒng)女性篩查準(zhǔn)確性追趕甚至趕超發(fā)達(dá)地區(qū)國(guó)家的層次。

現(xiàn)在許多國(guó)際上的最新研究已經(jīng)非常明確，高風(fēng)險(xiǎn)HPV 檢測(cè)方法，優(yōu)于細(xì)胞學(xué)篩查，然后在這樣的國(guó)際形勢(shì)和背景下，中國(guó)將如何改變篩查模式，是值得我們婦科臨床領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者和研究的問(wèn)題。

4 關(guān)于終止篩查年齡

在這個(gè)問(wèn)題上，各國(guó)之間存在差異，這可能與各國(guó)的經(jīng)濟(jì)水平和人口構(gòu)成等因素有關(guān)。世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，在無(wú)法實(shí)施針對(duì)大于30 歲的所有女性進(jìn)行宮頸癌篩查，那么可以選擇主要針對(duì)30-49歲這一年齡段的女性來(lái)篩查；許多的國(guó)家建議以64-65 歲為終止宮頸癌的年齡[17-19]，還有少數(shù)國(guó)家在69 歲、73 歲或74 歲終止篩查[20-21]。大多數(shù)國(guó)家終止篩查的人群需滿足患者既往需要接受充分篩查且無(wú)宮頸癌高危影響因素等條件。我們國(guó)家指南則建議：篩查起始年齡為25 至30 歲之間。如果在10 年之內(nèi)間隔3 年細(xì)胞學(xué)篩查，接連有3 次陰性，或間隔5 年接連2 次人乳頭瘤狀病毒檢查陰性的大于65 歲的婦女，無(wú)子宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變史，就可以停止宮頸癌篩查了。

5 發(fā)展前景及預(yù)測(cè)

目前我國(guó)宮頸癌篩查已經(jīng)有較為規(guī)范的、結(jié)合我國(guó)國(guó)情的篩查指南，例如，2017 年,中國(guó)陰道鏡和子宮頸病理協(xié)會(huì)(Chinese Society for Colposcopy and Cervical Pathology,CSCCP) 專家委員會(huì)結(jié)合我國(guó)國(guó)情和國(guó)外文獻(xiàn)，制定了中國(guó)子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問(wèn)題專家共識(shí)[22-23]。不可否認(rèn)的是，我國(guó)宮頸癌篩查仍在初始階段，較多的參考?xì)W美國(guó)家的篩查措施，但是近些年來(lái)，由于我們應(yīng)用細(xì)胞學(xué)篩查Bethesda 分類系統(tǒng)（TBS），及HPV 的檢測(cè)宮頸癌高危型別（16/18），大大提高了我們對(duì)于宮頸病變的檢出率。那么如果能培養(yǎng)更多的宮頸細(xì)胞學(xué)人才，加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化和嚴(yán)格的質(zhì)量監(jiān)督標(biāo)準(zhǔn)，就可以大大提高宮頸脫落細(xì)胞學(xué)對(duì)宮頸病變的特異性和敏感性，達(dá)到發(fā)達(dá)國(guó)家的水平，但只能將宮頸細(xì)胞學(xué)脫落作為年輕女性篩查的最佳開(kāi)始。

6 總結(jié)

綜上所述，我認(rèn)為自己適合作為我國(guó)宮頸篩查的道路發(fā)展仍然任重而道遠(yuǎn)，原因一是在于促進(jìn)我國(guó)社會(huì)女性消費(fèi)人群易感的HR-HPV 型別存在一定特殊性，是否會(huì)像HPV16/18 那樣，持續(xù)的感染而導(dǎo)致宮頸病變，我國(guó)企業(yè)缺少這方面的問(wèn)題研究；二是HPV、TCT 聯(lián)合篩查，是否能實(shí)現(xiàn)真正的得做到既節(jié)約人力資源管理又能夠通過(guò)提高篩出率；三是在初篩年齡上，我們國(guó)家是否應(yīng)該可以做到全國(guó)人民統(tǒng)一中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，還是按區(qū)域活動(dòng)進(jìn)行因地制宜的篩查方案。這一系列的問(wèn)題還需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)證明，但我可以看到，隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，醫(yī)療水平正在逐漸全球化，在實(shí)踐中取長(zhǎng)補(bǔ)短，走出自己的道路。