牛雅妮 馬佳瑞 謝萍

蒽環(huán)類(lèi)藥物是淋巴瘤、乳腺癌、軟組織肉瘤等各種實(shí)體腫瘤的主要化療藥物，在腫瘤患者獲益的同時(shí)，其導(dǎo)致的早或晚期心臟毒性越來(lái)越引起人們關(guān)注。隨著抗癌治療的改善效果增加，癌癥幸存者的心臟毒性發(fā)病率和死亡率顯著增加[1]。有報(bào)道每年大約有1百萬(wàn)患者接受蒽環(huán)類(lèi)藥物化療，其中9%的患者會(huì)出現(xiàn)某種形式的蒽環(huán)類(lèi)藥物誘發(fā)的心臟毒性[2]。心臟毒性有急性、慢性、遲發(fā)性三種類(lèi)型，急性心臟毒性常發(fā)生于使用蒽環(huán)類(lèi)藥物后1周，治療結(jié)束后2周內(nèi)出現(xiàn)心電圖（ECG）異常，常表現(xiàn)為QTc間期延長(zhǎng)、QRS波壓低、ST段改變、一過(guò)性心律失常[3]。本研究旨在分析使用不同種類(lèi)蒽環(huán)類(lèi)藥物化療的淋巴瘤患者化療過(guò)程中發(fā)生急性心臟毒性的臨床特征及危險(xiǎn)因素，以便指導(dǎo)臨床醫(yī)師在診療過(guò)程中如何避免或早期識(shí)別高危患者并給予心臟保護(hù)藥物。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月～2020年12月就診于甘肅省人民醫(yī)院經(jīng)病理確診的淋巴瘤患者114例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診并有化療指征的18～80歲淋巴瘤患者；②化療前心電圖正常且無(wú)基礎(chǔ)心血管疾?。虎劢邮茌飙h(huán)類(lèi)藥物化療為主的化療方案（R-CHOP/CHOPE/ABVD）化療6周期；④既往未接受過(guò)其他藥物化療；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并放療者；②惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移者；③聯(lián)合其他疾病，不能進(jìn)行化療者；④化療前QTc＞460ms。

1.2 數(shù)據(jù)收集收集住院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)，包括：①一般資料，如年齡、性別、既往病史（高血壓、糖尿病等）、BMI、是否使用心臟保護(hù)藥物、是否合并利妥昔單抗、蒽環(huán)類(lèi)藥物類(lèi)型及累積劑量；② 生化指標(biāo)：白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、尿酸、β2微球蛋白、同型半胱氨酸、胱抑素C等；③使用12導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)采集化療過(guò)程中出現(xiàn)的異常心電圖，化療過(guò)程中出現(xiàn)一次心電圖異常均視為心電圖異常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料比較用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示。以心電圖異常改變?yōu)橐蜃兞浚阅挲g、性別、BMI、蒽環(huán)類(lèi)藥物類(lèi)型及累計(jì)劑量為自變量，采用Logistic回歸分析對(duì)患者心電圖異常改變進(jìn)行影響因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心電圖異常類(lèi)型和發(fā)生率114例淋巴瘤患者中發(fā)生心電圖異常70例，發(fā)生率為61.4%。其中竇性心動(dòng)過(guò)速17例（14.9%），竇性心動(dòng)過(guò)緩9例（7.9%），完全性右束支傳導(dǎo)阻滯8例（7.0%），早期復(fù)極化5例（4.4%），室性早搏3例（2.6%），房室傳導(dǎo)阻滯4例（3.5%），ST-T改變67例（58.8%），QTc間期延長(zhǎng)21例（18.4%）。70例患者用藥情況見(jiàn)圖1。

圖1 不同蒽環(huán)類(lèi)藥物心電圖異常類(lèi)型及發(fā)生情況

2.2 兩組一般資料比較兩組患者的年齡、合并高血壓、合并高脂血癥等指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且心電圖異常組中年齡≥60歲、合并高血壓及合并高脂血癥所占比例更高。兩組C反應(yīng)蛋白比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且心電圖異常組C反應(yīng)蛋白高于心電圖正常組。兩組使用心臟保護(hù)藥物（右丙亞胺）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組蒽環(huán)類(lèi)藥物種類(lèi)及合并使用利妥昔單抗比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組蒽環(huán)類(lèi)藥物累計(jì)劑量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且心電圖異常組蒽環(huán)類(lèi)藥物累計(jì)劑量高于心電圖正常組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1

2.3 心電圖異常危險(xiǎn)因素多因素Logistic 回歸分析對(duì)兩組間單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸多因素分析提示：年齡（OR=1.017，95%CI：1.021～2.051，P=0.003）是心電圖異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用右丙亞胺（OR=0.519，95%CI：0.284～0.950，P=0.033）是心電圖異常的保護(hù)因素，見(jiàn)表2。

表2 心電圖異常危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

以蒽環(huán)類(lèi)藥物為主的化療方案一直是治療血液系統(tǒng)及實(shí)體組織惡性腫瘤的一線化療方案，在淋巴瘤治療領(lǐng)域，目前常用的藥物有吡柔比星、表柔比星、多糅比星脂質(zhì)體等，其產(chǎn)生的副作用中屬心臟毒性作用最為嚴(yán)重，故而限制其長(zhǎng)期使用[4，5]。蒽環(huán)類(lèi)藥物產(chǎn)生心臟毒性的機(jī)制是多因素的，涉及DNA損傷、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡促進(jìn)等[6]。蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的急性或亞急性心臟毒性常在給予藥物化療過(guò)程中或化療結(jié)束兩周內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心包炎、心肌炎、ECG變化，如QTc間期延長(zhǎng)（高達(dá)20%～30%的患者）、ST-T改變、竇性心動(dòng)過(guò)速、室上性心動(dòng)過(guò)速、心臟傳導(dǎo)阻滯和室性心律失常（3%的患者）[7，8]。Broeyer等[9，10]研究表明，QTc間期離散度是監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類(lèi)藥物所致急性心臟毒性中最敏感指標(biāo)，且隨著化療周期的增多，QTc間期也會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng)。本研究114例淋巴瘤患者中無(wú)急性冠脈綜合征、心包炎等心臟毒性出現(xiàn)；而心電圖異常中ST-T發(fā)生率最高，達(dá)58.8%，21例患者出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)（QTc＞460ms），發(fā)生率18.4%，但無(wú)惡性心律失常出現(xiàn)。QTc間期延長(zhǎng)（即QTc＞500ms）可出現(xiàn)危及生命的心律失常，如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的出現(xiàn)[11]，ESC推薦應(yīng)在化療前和化療過(guò)程中監(jiān)測(cè)QTc間期，控制其延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果提示：合并高血壓和高脂血癥的淋巴瘤患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較高。眾所周知，高血壓、血脂異常（特別是高密度脂蛋白膽固醇的減少）、葡萄糖耐量異?；騎2DM等是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，高血壓和癌癥的病理生理學(xué)相互影響，高血壓與患某些癌癥的可能性增加和癌癥相關(guān)死亡率升高有關(guān)[12]。Mohammed等[12]研究還發(fā)現(xiàn)，高血壓（特別是控制不良的高血壓）顯著增加了化療誘導(dǎo)的心律失常、心肌病和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，高血壓的有效治療使患者能夠耐受計(jì)劃化療的最大劑量，從而更好地控制腫瘤。Kosalka等[13]研究表明，血脂異常不僅與許多心臟合并癥相關(guān)，而且是許多心臟合并癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

本研究還表明：兩組蒽環(huán)類(lèi)藥物累計(jì)劑量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且心電圖異常組蒽環(huán)類(lèi)藥物累計(jì)劑量較心電圖正常組高（P＜0.05）。既往研究表明[14]，當(dāng)患者接受400、550和700mg/m2的阿霉素累積劑量時(shí)，心臟毒性的發(fā)生率分別為3%、7%和18%，具有劑量限制性毒性。同時(shí)建議阿霉素的累積劑量不應(yīng)超過(guò)550mg/m2，如果用表柔比星治療，累積劑量不超過(guò)900 mg/m2。近期Mata等[15]的一項(xiàng)隨訪4～5年前瞻性研究結(jié)果與以前的回顧性研究不一致，其研究結(jié)果表明，當(dāng)終生累積劑量為400mg/m2時(shí)，發(fā)病率為5%，累積劑量為700mg/m2時(shí)發(fā)病率達(dá)到48%，且接受低累積劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的患者長(zhǎng)期心臟毒性的發(fā)生率較高，隨訪4～5年時(shí)心臟毒性的發(fā)生率為16.5%。近期一項(xiàng)Meta分析[16]表明，高血壓、T2DM和蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量是化療引起心臟毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果也表明蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量高的患者心電圖異常的發(fā)生率高，但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，臨床上應(yīng)盡量限制蒽環(huán)類(lèi)藥物的累積劑量以減少心臟毒性的發(fā)生。本研究結(jié)果表明，右丙亞胺（OR=0.519，95%CI：0.284～0.950，P=0.033）是心電圖異常的保護(hù)因素。右丙亞胺是FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性的唯一藥物，且大量研究已表明該藥物對(duì)化療引起心臟毒性具有預(yù)防作用。蒽環(huán)類(lèi)藥物致心臟毒性作用是通過(guò)抑制TopⅡβ（拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅡB）導(dǎo)致DNA雙鍵斷裂，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，而右丙亞胺可以與蒽環(huán)類(lèi)藥物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TopⅡβ，從而保護(hù)心肌細(xì)胞免受損傷[17]。

本研究表明，年齡（OR=1.017，95%CI：0.984～1.051，P=0.003）是心電圖異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究表明[18]，蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心臟毒性的危險(xiǎn)因素為年齡（年輕人和老年人）、總累積劑量、合并使用其他心臟毒性藥物以及并發(fā)縱隔放療等。年齡是心血管腫瘤學(xué)的一個(gè)重要考慮因素，導(dǎo)致蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)心臟毒性的潛在機(jī)制在年輕人和老年人之間可能有所不同。在兒童中，由于心臟細(xì)胞凋亡的“啟動(dòng)”增強(qiáng)，心臟可能特別容易受到化療誘導(dǎo)的心臟毒性的影響，而在老年人中，化學(xué)敏感性似乎是由心臟衰老和端粒功能障礙所驅(qū)動(dòng)[19]。Aladwani等[20]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)年輕乳腺癌患者與老年乳腺癌患者心臟毒性比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)：60歲及以上的乳腺癌患者LVEF較基線值下降≥10%的風(fēng)險(xiǎn)較年輕患者高4倍。

綜上所述，淋巴瘤患者出現(xiàn)急性心臟毒性即心電圖異常的概率較高，并且合并血脂異常、合并高血壓、高齡及蒽環(huán)類(lèi)藥物累計(jì)劑量較高的患者較易發(fā)生心電圖異常；同時(shí)預(yù)防性使用右丙亞胺可以降低心臟毒性的發(fā)生率。因此在臨床中，應(yīng)盡量避免這些危險(xiǎn)因素，及時(shí)給予心臟保護(hù)藥物，做到早期監(jiān)測(cè)及預(yù)防，在抗癌治療的同時(shí)，減少心臟毒性的發(fā)生。