盧秋影，卓民權，易芬遠，覃 沛，黃鐵蕾

（廣西化工研究院有限公司，廣西 南寧 530001）

鐵元素是人類和哺乳動物機體中進行生物活動所需要的大微粒數(shù)金屬單質，人體和動物機體很多正常的生理過程都離不開鐵元素。缺鐵會導致機體氧的運輸不足，某些酶的活性降低及細胞的新陳代謝紊亂等不良現(xiàn)象，影響機體的正常生長發(fā)育，此時需要額外補充鐵劑以維持機體的正常生理功能。

隨著補鐵劑的研究和發(fā)展，目前補鐵制劑已發(fā)展到了第三代。第一代補鐵制劑主要指氯化亞鐵、碳酸亞鐵、硫酸亞鐵等無機鐵鹽，這些補鐵制劑的主要優(yōu)勢是成本低，但也存在著明顯的弊端，如藥物穩(wěn)定性較差，生成的游離鐵鹽易產生嘔吐、惡心、腹部不適等胃腸道的不良反應，生物利用度低。第二代補鐵劑主要是可溶性的小分子有機酸鐵鹽螯合物，如琥珀酸亞鐵、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、乳酸亞鐵等，這類鐵劑的吸收效果好，但某些產品仍有鐵銹味，容易引起腸胃不適等不良反應。區(qū)別于前兩代口服補鐵劑，第三代補鐵劑為靜脈注射針劑，主要為有機鐵絡合物，如多糖鐵復合物、血紅素鐵、多肽鐵螯合物、富鐵酵母等。第三代補鐵劑的毒副作用更小，其中，多糖鐵復合物因具有合適的絡合穩(wěn)定性、良好的耐受性、生物利用度高、含鐵量高、生產成本低等優(yōu)點，成為當下的研究熱點。

本文圍繞多糖鐵復合物的種類、合成方法、結構分析、含鐵量測定、應用及多糖鐵復合物補鐵劑的市場現(xiàn)狀展開綜述，以供行業(yè)參考。

1 多糖鐵復合物種類

多糖鐵復合物由多糖和三價鐵絡合而成，其作為補鐵劑使用時，具有結構穩(wěn)定、對胃腸道的刺激性小等優(yōu)點，在起到補鐵療效的同時，還具有調節(jié)血糖、降血壓、促進血液循環(huán)及免疫調節(jié)等作用。目前國內外研究的多糖鐵復合物，可分為右旋糖酐鐵、蔗糖鐵、葡萄糖酸鈉鐵、羧基麥芽糖鐵、多聚糖超順磁氧化鐵納米粒、異麥芽糖酐鐵、殼聚糖鐵及植物多糖鐵等。

1.1 右旋糖酐鐵

右旋糖酐鐵是Mw低于7500Da的右旋糖酐（也稱葡聚糖）經過氧化或者堿化后，得到的含有活性半縮醛羥基的右旋糖酐再與氫氧化鐵絡合而成的復合物。1954年，F(xiàn)letcher F等人[1]首次合成了高分子右旋糖酐鐵，并證實了其抗貧血活性，同年，高分子右旋糖酐鐵在美國上市，商品名Imferon?，用于肌內和皮下注射治療缺鐵性貧血。1991年，美國Watson醫(yī)藥有限公司成功研發(fā)出低分子右旋糖酐鐵，并在1992年進入臨床使用，產品名為Infed?。與高分子右旋糖酐鐵相比，低分子右旋糖酐的支鏈更少，發(fā)生過敏反應的幾率更小。在臨床上，當常規(guī)的治療手段沒有效果時，也可以采用右旋糖酐鐵靜脈注射劑來治療貧血癥。右旋糖酐鐵靜脈注射劑也廣泛應用于防治仔豬的缺鐵性貧血。

1.2 蔗糖鐵

蔗糖鐵分子由蔗糖環(huán)繞鐵核形成（蔗糖為二糖，但鐵核外殼為蔗糖多聚形成，故仍歸為多糖鐵復合物）。蔗糖鐵注射液最初由維福（Vifor）國際公司研發(fā)，1950年在瑞士上市，商品名為維樂福（Venofer?），適用于因口服鐵劑效果不佳和口服鐵劑不能耐受而需要靜脈鐵劑治療的病人。與右旋糖酐鐵相比，蔗糖鐵的結構更加穩(wěn)定，具有毒性低、副作用小、快速有效等優(yōu)點。

1.3 葡萄糖酸鈉鐵

葡萄糖酸鈉鐵是由氧化鐵水合物直接鍵合到蔗糖分子上，再以2∶1（鐵原子∶葡萄糖分子）的比例螯合葡萄糖分子而形成的（因化合物分子中葡萄糖和蔗糖均為多聚，故將葡萄糖酸鈉鐵歸為多糖鐵復合物）。法國Sanofi-Aventis集團于1999年研發(fā)出了新型的靜脈補鐵劑葡萄糖酸鈉鐵Ferrlecit?，2004年該補鐵劑的有關專利到期，2011年，美國Watson制藥公司開始銷售同類葡萄糖酸鈉鐵靜脈補鐵劑，商品名為 Nulecit?。葡萄糖酸鈉鐵用D-葡糖酸鈉代替右旋糖酐作為分子外殼，所以相比右旋糖酐鐵，產生過敏反應的風險顯著降低[2]。

1.4 麥芽糖鐵

麥芽糖鐵也被稱為羧基麥芽糖鐵，是一種由多聚4R-((1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基) -O-2R,3S,5R,6-四羥基己酸包裹多核β-FeOOH形成的高分子復合物。Galenica集團旗下的Vifor醫(yī)藥公司首先研發(fā)成功羧基麥芽糖鐵注射液，并于2007年11月在德國上市，商品名Ferinject?，隨后陸續(xù)在英國、瑞士等多個國家進行銷售。麥芽糖鐵的性質穩(wěn)定，水溶性好，毒副作用小，臨床上主要用于治療產后、子宮出血、血液透析患者以及炎性腸炎的缺鐵性貧血[3]。

1.5 多聚糖超順磁氧化鐵納米粒

多聚糖超順磁氧化鐵納米粒是由多聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚包裹的超順磁氧化鐵膠體顆粒，由美國AMAG制藥公司研發(fā)，2009年6月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，商品名Feraheme?，適應癥為成人慢性腎臟病（CKD）患者的缺鐵性貧血。

1.6 異麥芽糖酐鐵1000

異麥芽糖酐鐵1000是三價氫氧化鐵（Ⅲ）和異麥芽糖酐1000組成的復合物，化學名為低聚糖氫氧化鐵復合物。丹麥Pharmacosmos公司研發(fā)的異麥芽糖酐鐵1000注射液于2009年12月21日在丹麥批準上市，后陸續(xù)在歐盟22個國家上市銷售，商品名為Monofer?。異麥芽糖酐鐵1000的療效與右旋糖酐鐵相當，遠好于葡萄糖酸鐵或蔗糖鐵，過敏反應的可能性更低，游離鐵含量遠低于其他的靜脈鐵劑，安全性更好。

1.7 殼聚糖鐵

殼聚糖是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一的天然堿性多糖，由甲殼素脫乙?；蟮玫剑赡苡休^好的生物利用度，有望成為一種治療缺鐵性貧血的新型口服補鐵劑。黨真[4]將殼聚糖與FeCl3制成復合膜，模擬生物礦化過程，合成了殼聚糖鐵并進行了相關研究，結果表明，殼聚糖和鐵形成了穩(wěn)定的配合物，殼聚糖鐵中的鐵核是β-FeOOH核，含鐵量為28.56 %。

1.8 植物多糖鐵

近年來，國內的研究者們利用我國豐富的物產資源，開展了植物多糖鐵復合物的研究。植物多糖鐵復合物中的植物多糖多提取自一些中藥或常見的食材，包括黃芪、當歸、大棗、玉米、大豆等。植物多糖鐵復合物具有水溶性、無胃腸道刺激、易吸收、無毒性、無鐵味、定向十二指腸吸收等優(yōu)點，符合理想的口服補鐵劑的國際標準。

史秋蘭等人[5]以黃芪多糖和氯化鐵為原料，在弱堿性條件下合成了黃芪多糖鐵（Ⅲ）復合物，并進行了相關研究。結果表明，所合成的黃芪多糖鐵（Ⅲ）復合物具有穩(wěn)定的鐵含量和一定的抗氧化活性，有望開發(fā)成一種新型多糖型補鐵劑。

趙燕等人[6]從當歸中提取粗多糖，并與三氯化鐵反應，合成了當歸多糖鐵配合物。紅外光譜圖分析表明，當歸多糖與三價鐵離子成功配位，形成了當歸多糖鐵絡合物。當歸多糖鐵為褐棕色粉末，易溶于水，水溶液呈中性，不含游離的三價鐵離子，鐵離子含量為16.5%。

吳瑞紅等人[7]采用水提醇沉法從大棗中提取大棗多糖，再用氯化鐵法制備了大棗多糖鐵。研究表明，大棗多糖中的羥基參與了與鐵的絡合反應，pH值為9.0時，產品的含鐵量最高達20.73%。

鄧曉磊等人[8]以玉米多糖和氯化鐵為主要原料，采用滴加堿液的方法制備了玉米多糖鐵，玉米多糖鐵的鐵含量達40%左右。高文宏等人[9]制備了水溶性大豆多糖鐵配合物，紫外-可見光譜與紅外光譜分析結果顯示，水溶性大豆多糖與三價鐵離子配合成了大豆多糖鐵；通過工藝優(yōu)化，大豆多糖鐵（Ⅲ）配合物的含鐵量可達30.65%。

2 多糖鐵復合物的結構分析和含鐵量的測定

2.1 多糖鐵復合物的結構分析

不同的多糖鐵復合物在理化性質（相對分子質量、穩(wěn)定性）、生物化學性質（降解動力學、安全性、劑量）方面各不相同，但卻擁有相似的結構，即多聚的鐵核位于分子中心，多糖分子通過共價鍵與鐵核緊密相連，并包繞著鐵核形成配體層，最外層則為多糖膠體外殼，外殼與配體層之間為空腔結構。

國內外科研人員采用多種方法研究和分析多糖鐵復合物的結構特性，包括紅外光譜（IR）、X射線衍射（XRD）、拓展X射線吸收精細結構分析（EXAFS）、穆斯堡爾能譜（M?ssbauer Spectroscopy）、電子順磁共振波譜（ESR）、電噴霧質譜（ESI）、凝膠過濾色譜分析（GFC）熱重分析（TG）及差示掃描量熱分析（DSC）、透射電鏡（TEM）、原子力顯微鏡（AFM）等。

Emma M. Coe等人[10]采用穆斯堡爾譜學和X射線粉末衍射法，對右旋糖酐鐵絡合物進行了研究。研究結果表明，右旋糖酐鐵的鐵核與β-FeOOH相似甚至完全一樣。Oshtrakh M I等人[11]用穆斯堡爾譜研究了右旋糖酐鐵復合物和儲鐵蛋白中鐵的磁性、超順磁性和順磁性，研究結果表明，右旋糖酐鐵鐵核的磁性和儲鐵蛋白十分相似。Ekasith Somsook等人[12]采用X射線衍射（XRD）分析，測定了右旋糖酐、大米淀粉、蔗糖3種鐵復合物的晶體結構，并與氧化鐵進行了對比，結果表明，3種多糖鐵復合物的圖譜與氧化鐵十分相似。

London E[13]通過凝膠過濾分析法、電子顯微照相、X射線衍射和晶體學研究提出，不同分子量的右旋糖酐鐵具有不同的分子式，當分子量稍低于105 kDa時，分子式為(FeO·OH·2H2O)478(DxCOOH)9；當分子量稍高于166 kDa 時，分子式為{(FeO·OH·2H2O)478(DxCOOH)9}(DxCOOH)12，右 旋糖酐鐵的分子大小約為11.5nm×7.5nm，是一種配位結構，鐵核分子式為(FeO·OH·2H2O)478，直徑為3.5nm，結構與β-FeOOH非常相似或完全相同。鐵核外包裹著均勻的配體層，最外層的膠體外殼分子式為 DxCOOH，約1nm厚；在配體層與外殼之間，是部分填充的9.5nm×5.5nm空腔結構。其結構示意圖如圖1所示。

Füetterer S等人[14]通過電子衍射（ED）及X射線粉末衍射（XRPD）研究發(fā)現(xiàn)，蔗糖鐵分子由蔗糖環(huán)繞鐵核形成，分子尺寸遠小于10nm，鐵核結構為γ-FeOOH。葡萄糖酸鈉鐵的相對分子質量為289000～440000，化合物晶體直徑小于10nm。羧基麥芽糖鐵的相對分子質量為150000左右，分子尺寸10nm，鐵核為β-FeOOH。經驗分子式為[FeOx(OH)y(H2O)z]n[{(C6H10O5)m(C6H12O7) }l]k，n≈103，m≈8，l≈11，k≈4。多聚糖超順磁氧化鐵納米粒是由多聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚包裹的超順磁氧化鐵膠體顆粒，直徑約17～31nm，相對分子質量750000左右，鐵核為Fe3O4，呈尖晶石結構。與傳統(tǒng)的球狀多糖鐵結構不同，異麥芽糖酐鐵1000為矩陣構型，相對分子質量約為1000的線性異麥芽糖酐緊密包裹在氫氧化鐵核外，異麥芽糖酐鐵1000的相對分子質量約為150000，分子小于為10nm，分子核心結構與β-FeOOH一致。

陳志祥[15]對當歸多糖鐵復合物的理化性質和分子結構進行了研究。通過透射電鏡（TEM）觀測和紅外光譜（IR）、多晶X射線衍射（XRD）、電子順磁共振波譜（ESR）等光譜特征分析，陳志祥首次提出當歸多糖鐵復合物可能為球狀膠體3層顆粒結構，即最內層中心為ferrihydrite聚合鐵核，中間層為當歸多糖鏈(ASP)32，穩(wěn)定地螯合在聚合鐵核中心，形成鐵核分子，最外層為親水性的鞘狀當歸多糖鏈(ASP)12，包繞于鐵核分子表面，最終形成了鞘狀結構的當歸多糖鐵復合物。

2.2 多糖鐵復合物含鐵量的測定

目前用于檢測多糖鐵復合物中鐵含量的常用方法主要有鄰菲啰啉紫外分光光度法、置換碘量法、原子吸收光譜法、高效液相色譜法、磺基水楊酸分光光度法、等離子發(fā)射光譜法等。其中，鄰菲啰啉分光光度法和置換碘量法的應用最多，具有準確性及精密度高、回收率高、重現(xiàn)性好等優(yōu)點。

3 多糖鐵復合物的合成方法

多糖鐵復合物的合成方法，主要有氯化鐵共熱合成法、硫酸鐵銨法、模擬生物礦化法等。

3.1 氯化鐵共熱合成法

氯化鐵共熱合成法是最早用于合成右旋糖酐鐵復合物的方法，多用于制備植物多糖鐵。氯化鐵共熱合成法存在一定的缺點，如分子量分布較寬，分布系數(shù)易超標，易引起過敏反應；二次精制過程消耗的乙醇量大，成本高，且存在安全隱患等。為此，研究人員對生產環(huán)節(jié)進行了改進[16]。

魏微等人[17]發(fā)明了一種右旋糖酐鐵的制備方法。以毛殼菌屬、青霉菌屬或里氏木霉菌屬為來源的右旋糖酐酶作為催化劑處理高分子右旋糖酐，可獲得分子量分布集中且結構單一的右旋糖酐，并作為后期反應的底物?；罨^程采用堿化與氧化組合的方式，可使右旋糖酐上的活性羥基位點得到充分釋放，氫氧化鐵與右旋糖酐的絡合度明顯提高，絡合穩(wěn)定性顯著改善，鐵含量得以明顯提高。使用便于工業(yè)化生產的超濾膜組件純化右旋糖酐鐵，分離純化方法更簡便，且環(huán)境友好，產品純度高。

王寶琴等人[18]在絡合反應階段，加入適量的檸檬酸、草酸、蘋果酸等作為強化絡合劑，右旋糖酐鐵復合物的形成速度快，絡合物的穩(wěn)定性高。萬印華等人[19]采用納濾技術替代乙醇精制工藝，有效除去了絡合物水溶液中存在的無機鹽，精制的同時實現(xiàn)了除鹽和濃縮。

3.2 硫酸鐵銨法

先用乙酸溶液溶解多糖，配置成一定濃度的多糖乙酸溶液，按對應濃度將硫酸鐵銨配置成溶液，并調節(jié)至合適pH；然后邊攪拌邊將硫酸鐵銨溶液緩慢加入到多糖乙酸溶液中，絡合反應3～5h即得到溶膠溶液。多糖鐵復合物以凝膠狀沉淀析出，完全后，離心洗滌至無Fe3＋檢出，干燥即得到多糖鐵復合物產品。

3.3 模擬生物礦化法

先配制一定濃度的多糖乙酸溶液，再加入Fe-Cl3·6H2O 晶體，超聲使其溶解；然后將所得溶液均勻涂覆于干凈的玻璃板上，置于烘箱烘干；按一定的濃度配制堿液，并將制作好的膜置于堿液中靜置數(shù)天后取出，用無水乙醇和丙酮洗滌干燥，即得到多糖鐵復合物晶體。

模擬生物礦化法所得的多糖鐵復合物產品為納米晶體狀，優(yōu)點是反應條件溫和，缺點是制備時間長，對原料多糖的純度具有較高的要求[20-21]。

4 多糖鐵復合物的應用

4.1 多糖鐵復合物在動物中的應用

多糖鐵復合物在仔豬、犢牛及肉仔雞等動物補鐵方面的研究已有諸多報道，其中，右旋糖酐鐵已廣泛應用于防治仔豬的缺鐵性貧血，并取得了顯著的療效。

李壽林等人[22]在仔豬出生后3d，每日注射1mL右旋糖酐鐵，直至54d齡，并觀測實驗組（注射右旋糖酐鐵組）仔豬與對照組（未注射組）仔豬的差異。結果顯示，實驗組仔豬的血紅蛋白含量始終高于臨界水平，而對照組仔豬均處于貧血狀態(tài)。實驗組的仔豬育成率為97.1%，遠高于對照組的82.1%；實驗組仔豬的平均增重較對照組高2.82kg。

楊文剛等人[23]給新生犢牛進行肌肉注射右旋糖酐鐵注射液，并觀測了右旋糖酐鐵對犢牛生長發(fā)育的影響。結果顯示，實驗組（注射右旋糖酐鐵注射液）犢牛血液中的血紅蛋白含量和日增重，均明顯高于對照組（未注射組）。注射右旋糖酐鐵注射液能夠有效提高犢牛的免疫力，促進健康生長發(fā)育。

安同偉等人[24]研究了蔗糖鐵對哺乳仔豬生長發(fā)育的影響。研究結果顯示，在母豬日糧中添加蔗糖鐵，可以顯著提高母豬乳汁中的鐵含量，進而在一定程度上避免新生仔豬出現(xiàn)缺鐵性貧血，有效提高仔豬的抗病能力，降低腹瀉率和死亡率。

王吉才等人[25]分別在肉仔雞飼糧中添加殼聚糖鐵和硫酸亞鐵，研究補鐵劑對肉仔雞的血液理化指標的影響。結果表明，殼聚糖鐵組和硫酸亞鐵組仔雞的血液理化指標和抗氧化作用均得到明顯改善，且殼聚糖鐵組的改善效果優(yōu)于硫酸亞鐵組。

安同偉等人[26]給初生仔豬分別灌服黃芪多糖鐵、硫酸亞鐵和右旋糖酐鐵，研究黃芪多糖鐵對仔豬生產發(fā)育的影響。結果顯示，黃芪多糖鐵能夠顯著提高仔豬血液中的血紅蛋白水平，有效改善仔豬斷奶后的缺鐵性貧血現(xiàn)象。

吳建軍等人[27]發(fā)現(xiàn)，當歸多糖鐵復合物對大鼠缺鐵性貧血的治療作用明顯，能夠改善缺鐵性貧血模型大鼠的器官免疫功能及抗氧化防御系統(tǒng)功能。

4.2 多糖鐵復合物的臨床應用

目前在臨床上，多糖鐵復合物主要用于治療腎透析患者貧血、缺鐵性貧血、老年、兒童及孕婦等特殊人群的缺鐵性貧血。

杜江洋等人[28]將642腎性貧血例患者分為試驗組354例，對照組288 例，分別給予多糖復合物（力蜚能或紅源達）和其他口服鐵劑治療。研究表明，與硫酸亞鐵/琥珀酸亞鐵相比，多糖鐵復合物治療腎性貧血的臨床有效性、顯效性更好，發(fā)生不良事件的情況更少。

林曉媛[29]發(fā)現(xiàn)，多糖鐵復合物可以有效提高患兒的血紅蛋白、紅細胞等指標，且不良反應較少。胡繼英[30]證實多糖鐵膠囊對妊娠期貧血孕婦的臨床療效極佳，能夠升高患者的多項血液學指標水平，降低不良妊娠率，效果明顯好于復方硫酸亞鐵顆粒。

遲紅[31]研究了右旋糖酐鐵口服液對小兒缺鐵性貧血的治療效果，結果顯示，實驗組患兒（服用右旋糖酐鐵口服液）和對照組患兒（服用硫酸亞鐵口服液）的血紅蛋白、平均紅細胞血紅蛋白濃度以及平均紅細胞容積水平，較治療前均有明顯改善，且實驗組的改善效果更優(yōu)，不良反應發(fā)生率更低。

魏惠波[32]觀察到，蔗糖鐵注射液對血液透析病人的貧血具有良好的治療效果，能有效改善患者的紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積，緩解貧血癥狀。

游光耀[33]發(fā)現(xiàn)，羧基麥芽糖鐵靜脈制劑可顯著提高炎癥性腸病患者血紅蛋白和紅細胞的平均體積水平，耐受性好，不易引起不良反應，吸收率高，為口服補鐵劑不耐受患者提供了一種新的選擇。

5 多糖鐵復合物補鐵劑的市場現(xiàn)狀

目前，口服多糖鐵制劑有美國Kremers Urban Pharmaceuticals公司生產的力蜚能多糖鐵復合物膠囊，國內主要是上海醫(yī)藥集團青島國風藥業(yè)股份有限公司生產的多糖鐵復合物膠囊紅源達?？赡c胃外給藥的多糖鐵復合物包括右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵、羧基麥芽糖鐵、多聚糖超順磁氧化鐵納米粒、異麥芽糖酐鐵1000等[34]。

丹麥Pharmacosmos公司生產的商品名為科莫非的右旋糖酐鐵注射液已應用在臨床治療上?？诜倚囚F補鐵劑主要有遼寧味邦生物制藥有限公司生產的富紅雪右旋糖酐鐵片、康臣藥業(yè)（內蒙古）有限責任公司生產的達因右旋糖酐鐵口服液等。廣西化工研究院有限公司研發(fā)生產的獸藥右旋糖酐鐵注射液三晶牲血素，則廣泛應用于畜牧業(yè)。

蔗糖鐵注射液產品主要有瑞士（Vifor）國際公司生產的維樂福，南京恒生制藥有限公司生產的森鐵能、成都天臺山制藥有限公司生產的鐵泰和山西普德藥業(yè)有限公司生產的衛(wèi)信康等。殼聚糖鐵和植物多糖鐵復合物尚處在研究階段，未見產品上市。

6 展望

多糖鐵復合物作為一種新型補鐵劑，雖然科研人員已經開展了一系列的研究工作，但多數(shù)仍處于基礎理論階段。對多糖鐵復合物的精細結構仍需進一步深入研究。目前多糖鐵的產率仍較低，生產工藝的影響因素復雜，仍需要進行深入的探索和優(yōu)化。多糖鐵復合物的藥效和臨床安全性等也有待進一步的實驗觀察。雖然多糖鐵復合物作為補鐵劑，已在治療動物貧血和臨床上有一定的應用研究，但與傳統(tǒng)補鐵劑相比，其價格較為昂貴，仍然需要進行大量的研究以降低成本?；谏鲜鲈?，對多糖鐵復合物的理論和應用研究，仍需要進行不懈的探索與努力。