朱蘭 綜述 黃錦軍，楊宇，吳坤榮 審校

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530000

糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)的患病率已顯著高于糖尿病，是發(fā)展成糖尿病的一個危險階段，且會引發(fā)心血管疾病。因此，需要及早干預(yù)。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是IGT 的一大特征，并且是可逆的[1]。研究發(fā)現(xiàn)針刺能降脂減重、改善IR、防止IGT向糖尿病轉(zhuǎn)化[2-5]。大量研究表明推拿能夠收縮腹部肌肉，加快胃腸蠕動，增加能量消耗，調(diào)整糖脂代謝紊亂，改善IR，降低糖尿病風(fēng)險，比單純應(yīng)用藥物的效果更好[6-7]。有研究提出機(jī)體處于IGT 狀態(tài)時，已有炎癥反應(yīng)存在[8]。近年來的許多研究發(fā)現(xiàn)調(diào)治IGT 與減輕機(jī)體糖脂毒性、抑制慢性炎性反應(yīng)聯(lián)系密切。

1 針刺調(diào)控脂肪因子及傳導(dǎo)通路，改善IR

脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)是一種由脂肪細(xì)胞分泌的能提高胰島素敏感性、改善血糖水平的因子[9]。針刺對ADPN 具有保護(hù)作用，能降血脂，調(diào)節(jié)糖耐量[10]。一些研究表明針刺改善IR 的機(jī)制可能是調(diào)節(jié)ADPN分泌水平[11-13]。大量研究表明胰島素抵抗與磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B 通路(PI3K/AKT)和有絲分裂激活蛋白激酶細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶途徑(MAPK/ERK)關(guān)系密切。實驗結(jié)果顯示針刺改善IR 與上調(diào)PI3K-AKT 信號通路及防止MAPK/ERK 通路異常強(qiáng)化相關(guān)[14-15]。MAPK 途徑中存在著p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)，能夠調(diào)節(jié) TNF-α、IL-6 分泌水平。研究表明電針可下調(diào)p38MAPK 蛋白表達(dá)的水平，抑制TNF-α、IL-6 因子，改善炎性反應(yīng)，促進(jìn)胰島素發(fā)揮效應(yīng)[16]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)參與全身能量及代謝調(diào)節(jié)。AMPK 激活后可調(diào)控其下游因子乙酰輔酶A 羧化酶(ACC)促進(jìn)脂肪酸氧化、抑制甘油三酯合成。ACC 又能下調(diào)其下游產(chǎn)物丙二酸單酰輔酶A(MCA)從而減少脂肪酸的合成、改善胰島素抵抗。李知行等[17]的研究驗證了電針“豐隆”、“三陰交”正是通過ADPN 調(diào)控AMPK/ACC 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來改善IR的。PPARγ蛋白主要在脂肪組織中表達(dá)，能調(diào)節(jié)胰島素細(xì)胞間信號傳導(dǎo)和脂肪細(xì)胞基因表達(dá)，增加外周組織對于胰島素的敏感性從而改善IR。研究發(fā)現(xiàn)電針可以調(diào)節(jié)肝組織AMPK/p38MAPK/PPARγ通路改善IR[18]。還有研究比較了針刺胰俞穴、心俞穴、腎俞穴后，胰俞組更能調(diào)節(jié)糖耐量減低、改善胰島素抵抗。其原理是針刺胰俞穴刺激T8神經(jīng)強(qiáng)化胰腺的神經(jīng)傳導(dǎo)通路興奮性[19]。

2 艾灸調(diào)控炎癥因子及糖脂代謝，改善IR

“雙固一通”灸法可以降低TNF-α、IL-6炎癥因子水平，減輕炎性反應(yīng)及其對胰島β細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，改善IR。且量化分析結(jié)果表明艾灸15 min 與30 min下調(diào)TNF-α、IL-6 含量效果相當(dāng)[20-21]。研究顯示艾灸神闕、足三里能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，改善胰島素分泌功能[22]。王麗君[23]的研究結(jié)果顯示飲食運動療法基礎(chǔ)上聯(lián)合艾灸干預(yù)IGT 患者療效更顯著。另有研究表明針艾結(jié)合能更好的降低IGT 患者的血糖血脂，改善IR[24-25]。隔藥餅灸脾俞、胃俞和胰俞能降低血糖、血脂水平，改善IR[26]。隔藥灸法改善胰島素抵抗具有最佳艾灸時間，以30 min 效果最顯著[27]。HPA軸是調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的一條重要通路，并與胰島素抵抗息息相關(guān)。俞募配穴灸法可以降低HPA軸興奮性，改善糖脂代謝，增加胰島素敏感性，達(dá)到改善胰島素抵抗的中樞調(diào)控作用[28]。

現(xiàn)有研究表明針刺可以通過調(diào)節(jié)脂肪因子ADPN的分泌來改善IR，而ADPN 調(diào)控AMPK/ACC 信號通路也能調(diào)治IGT，那么針刺是通過刺激ADPN 的分泌還是通過ADPN 調(diào)控下游信號通路而產(chǎn)生作用的有待進(jìn)一步探討。此外，除ADPN以外的脂肪因子在減輕胰島素抵抗方面有無顯著作用尚不知曉。研究涉及到 PI3K/AKT、MAPK/ERK、AMPK/ACC、AMPK/p38MAPK/PPARγ、T8神經(jīng)等傳導(dǎo)通路，針刺可以調(diào)控這些通路來調(diào)治IGT，但這些通路之間或者上下游通路之間的相關(guān)性及相互作用并不清晰。艾灸能夠通過降低炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)控HPA 通路來改善IR。但艾灸調(diào)治IGT的文獻(xiàn)量較少，其起效機(jī)制的研究也很匱乏。針刺與艾灸的刺激量、時間量化效應(yīng)、不同的針刺艾灸方法、選穴的數(shù)量以及歸經(jīng)等沒有做出比較，尚不明確這些因素對調(diào)治糖耐量異常療效的影響。針刺艾灸改善胰島素抵抗，調(diào)治IGT的機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

3 推拿調(diào)控相關(guān)因子及信號通路，改善IR

研究發(fā)現(xiàn)通經(jīng)調(diào)臟推拿法能控制血糖，改善胰島素抵抗[29-30]。該手法使TNF-α、IL-6表達(dá)下降，減輕炎性反應(yīng)；同時調(diào)控骨骼肌SIRT1/PGC-1α(沉默信息調(diào)節(jié)因子/過氧化物酶體增生物激活受體Y 共活化因子lα)信號通路，改善IR[31]。骨骼肌是重要的糖代謝組織及胰島素靶器官，與IR 息息相關(guān)。目前，骨骼肌SIRT1/PGC-1α 信號通路激活A(yù)MPK，進(jìn)而調(diào)控其下游能量代謝相關(guān)因子，改善IR 已成為研究熱點。張欣[32-33]等的實驗結(jié)果表明運腹通經(jīng)推拿法可以提升AMPK，上調(diào)SIRT1、PGC-1α蛋白表達(dá)水平，增強(qiáng)骨骼肌SIRT1/PGC-lα通路作用，優(yōu)化其對胰島素的利用，改善IR。運腹通經(jīng)推拿法還能強(qiáng)化SIRT1 表達(dá)，進(jìn)而有效調(diào)節(jié)ADPN，增敏胰島素，改善IR[34]。另有研究證實指針法(源于通經(jīng)調(diào)臟手法，以腹部、經(jīng)絡(luò)為操作重點)也是調(diào)控AMPK、Sirt1、PGC-1α信號通路來改善IR的[35]。

運腹降濁推拿法除了可以下調(diào)TNF-α、IL-6 外，還降低CRP(C 反應(yīng)蛋白)含量，進(jìn)一步抑制機(jī)體炎性反應(yīng)[36]。王朝輝等[37]的研究也證實經(jīng)穴推拿能顯著降低IL-6、TNF-α、CRP 水平。核因子-κB (nuclear factor-κB，NF-κB)是一種與炎癥反應(yīng)緊密聯(lián)系的核因子，骨骼肌AMPKα2 能降低NF-κB 基因轉(zhuǎn)錄而減輕慢性炎癥反應(yīng)。研究表明推拿可以上調(diào)AMPKα2 水平，抑制NF-κB、IL-6的表達(dá)水平，緩解糖脂毒性相關(guān)的代謝損傷[38]。GLP-1 受體(GLP-1R)是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體，能修復(fù)胰島細(xì)胞功能，減輕胰島素抵抗，其在胰腺組織中分布極高。對2型糖尿病大鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)摩腹法促使胰腺GLP-1r 高水平表達(dá)，且能夠降血糖，改善IR，調(diào)節(jié)糖耐量異常[39]。已有研究提出ADPN 可以降脂降糖，改善胰島素抵抗[40]。宋柏林等[41]的研究指出推拿能夠減重降糖，改善IR，此作用是否通過提升ADPN 水平而實現(xiàn)的有待進(jìn)一步考證。現(xiàn)有研究已表明推拿能上調(diào)脂聯(lián)素mRNA水平，降低COUP-TF Ⅱ基因水平，COUP-TF Ⅱ基因與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，由此可強(qiáng)化機(jī)體對葡萄糖的消耗，改善IR[42]。與ADPN相同，鳩尾素(irisin)也是一種能促進(jìn)糖代謝、改善糖耐量異常的因子。經(jīng)穴推拿促進(jìn)ADPN分泌以及提高血清irisin濃度，改善胰島素抵抗的作用優(yōu)于單純藥物治療[43]。還有研究發(fā)現(xiàn)推拿結(jié)合穴位埋線也能上調(diào)ADPN、irisin水平。推拿能提升AMPK，上調(diào)SIRT1、PGC-1α蛋白，SIRT1 高表達(dá)又能調(diào)控ADPN，改善糖耐量異常[44]。目前，SIRT1 及其相關(guān)基因與蛋白水平的變化已成為研究推拿調(diào)治IGT機(jī)制的熱點，這些因子之間是否存在相互作用有待考究。推拿能夠降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，減輕糖脂毒性損害，改善胰島素抵抗，與IL-6、TNF-α、CRP、NF-κB等炎癥因子關(guān)系密切，而AMPKα2 存在對NF-κB、IL-6的上游調(diào)節(jié)作用，推拿降低IGT 患者的炎性反應(yīng)是否存在一條完整的通路尚未得到明確。COUP-TF Ⅱ基因低表達(dá)能增敏胰島素，這可能成為調(diào)治糖耐量異常的新靶點，但ADPN 與COUP-TF Ⅱ基因是否有協(xié)同作用及相應(yīng)上下游機(jī)制研究欠缺。GLP-1R也是糖脂代謝中的重要蛋白，研究已證實推拿能夠作用于GLP-1R 來改善胰島素抵抗，但相關(guān)通路尚未進(jìn)行驗證。其次，運腹通經(jīng)推拿法、通經(jīng)調(diào)臟推拿法均起源于長白山，與當(dāng)?shù)睾涞臍夂蛱攸c相適應(yīng)，手法以溫通經(jīng)絡(luò)、調(diào)整陰陽、補(bǔ)益氣血為主。但中醫(yī)講究“三因制宜”，因時、因地、因人制宜，此類手法是否存在南北差異及地域限制還有待相關(guān)研究進(jìn)一步完善。選取不同經(jīng)絡(luò)及穴位推拿是否存在對炎癥因子、蛋白表達(dá)的差異，以及推拿量效關(guān)系有待深入探索。

4 五禽戲功法改善IR，調(diào)治IGT

五禽戲是一種內(nèi)外兼修、身心并練、調(diào)和陰陽、氣血、臟腑的推拿功法之一。其在調(diào)節(jié)糖耐量異常患者的糖脂代謝、降低2 型糖尿病的發(fā)生率以及減少糖尿病并發(fā)癥方面具有不可或缺的醫(yī)療保健作用，同時具備安全、簡便、經(jīng)濟(jì)、易操作的優(yōu)點[45]。高血糖會導(dǎo)致血液高黏狀態(tài)，李興海[46]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)五禽戲鍛煉6 個月后，2 型糖尿病患者的全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、血沉、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、細(xì)胞間黏附分子及P 選擇素的水平均顯著降低。說明功法鍛煉可改善血液黏稠度，其作用原理是通過調(diào)節(jié)糖脂代謝來降低血漿大分子含量。張?zhí)煜璧萚47]的實驗研究同樣證實五禽戲鍛煉6個月能顯著降低血糖和糖化血紅蛋白，改善糖耐量異常。孫紅梅等[48]的研究得出結(jié)論：五禽戲改善中年男性代謝綜合征的微生物學(xué)機(jī)制可能在于五禽戲能夠優(yōu)化患者腸道菌群及其代謝產(chǎn)物脂多糖、短鏈脂肪酸、GLP-1等，其實驗研究時間也是6個月。有一項研究針對肥胖高中生進(jìn)行五禽戲中醫(yī)特色教學(xué)，經(jīng)過規(guī)律的五禽戲功法運動后，機(jī)體供氧能力得到提升，脂肪供能比增強(qiáng)，進(jìn)而達(dá)到了減重，減脂的效果，并降低血清瘦素，改善胰島素抵抗[49]。杜敏等[50]選取2 型糖尿病患者100 例，進(jìn)行為期6 個月的五禽戲功法鍛煉，早餐后血糖在干預(yù)后1個月開始下降，空腹和睡前血糖在干預(yù)后2個月開始下降，糖化血紅蛋白在干預(yù)后3 個月有明顯下降。王燕珍[51]對糖尿病患者分別給予六字訣功法、五禽戲功法、八段錦功法干預(yù)，經(jīng)過3 個月的鍛煉后，這三組患者的空腹血糖和果糖胺均較運動前下降。

運動療法是糖尿病治療的五駕馬車之一。隨著人民生活水平的提高、醫(yī)療條件的完善，人口老齡化規(guī)模越來越大，而中老年人群糖尿病的患病率越來越高，絕大多數(shù)患者還合并有高血壓、冠心病等心血管疾病，胃腸道功能也日趨退化，這類人群藥物治療的負(fù)擔(dān)極重。而且不適合高強(qiáng)度的運動。五禽戲是一種動靜結(jié)合、剛?cè)岵?jì)、形神兼練的中低強(qiáng)度有氧運動，對于改善血糖、血脂、血黏稠度作用顯著。目前對于五禽戲的研究顯示6個月的鍛煉就能獲得不錯的療效，但其中的作用機(jī)制研究甚少，涉及八段錦、太極拳、少林內(nèi)功、易筋經(jīng)等調(diào)治IGT的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量也較少，且缺乏這幾種不同功法鍛煉療效的對比。

5 展望

通過對近年來針灸推拿調(diào)治IGT的文獻(xiàn)總結(jié)與分析，可以明確針刺、艾灸、推拿手法及五禽戲功法鍛煉能顯著改善胰島素抵抗，調(diào)治糖耐量異常，降低糖尿病的發(fā)生率。但現(xiàn)有的研究對于針刺調(diào)節(jié)脂肪因子ADPN的挖掘力度尚不足夠，未能明確針刺是通過上調(diào)ADPN的表達(dá)還是通過刺激ADPN調(diào)控其下游信號通路來改善糖脂代謝紊亂的，在此過程中，是否存在其他脂肪因子的參與。PI3K/AKT、MAPK/ERK、AMPK/ACC、AMPK/p38MAPK/PPARγ、T8 神經(jīng)等傳導(dǎo)通路是針刺調(diào)控糖耐量異常的重要通路，那么這些通路的上下游之間以及通路之間有無協(xié)同或拮抗作用還未提及。針刺手法、電針頻率、艾條尺寸、量化效應(yīng)、選穴數(shù)量、穴位歸經(jīng)等因素對療效均有影響，針灸改善胰島素抵抗，調(diào)治IGT 的研究還需關(guān)注不同的影響因素。

推拿可以減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，降低糖脂毒性損害，增強(qiáng)胰島素敏感性，調(diào)治糖耐量異常。SIRT1及其相關(guān)因子、GLP-1R蛋白表達(dá)水平是目前的研究熱點，COUP-TF Ⅱ基因或許是推拿調(diào)治糖耐量異常的新靶點，炎癥因子IL-6、TNF-α、CRP、NF-κB 的上下游通路可能是研究推拿改善胰島素抵抗的切入點。目前，研究較多的推拿手法大多起源于長白山，南北方氣候差異必然導(dǎo)致不同的疾病特點，所選用的治療方法應(yīng)該是有所區(qū)別的，才能體現(xiàn)中醫(yī)“辨證論治”、“三因制宜”的原則，所以將不同類別的手法相比較，對應(yīng)不同的地域特點是很有研究意義的。推拿穴位、經(jīng)絡(luò)、臟腑的選擇以及力度、時間等量效關(guān)系也會對治療效果產(chǎn)生影響。

IGT是糖尿病前期，“未病先防，既病防變”的理念與功法鍛煉不謀而合，五禽戲功法鍛煉是一種中低強(qiáng)度的有氧運動，符合中老年患者的身體耐受力，且習(xí)練3 個月就能有效改善糖耐量，6個月療效更顯著，能增強(qiáng)患者習(xí)練的信心，無不良反應(yīng)，依從性高，臨床推廣較容易。腹部推拿能形成類似肌肉運動的效果，增加能量的消耗，加強(qiáng)胃腸消化功能，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，將腹部推拿手法與五禽戲等推拿功法鍛煉相結(jié)合能否強(qiáng)化胰島細(xì)胞功能，其作用機(jī)制可能是調(diào)節(jié)脂肪因子分泌水平，還是調(diào)節(jié)腸道菌群及其相關(guān)蛋白、上下游通路，是今后研究糖耐量異常的新方向。其他功法鍛煉如八段錦、太極拳、少林內(nèi)功、易筋經(jīng)等的相關(guān)研究很欠缺，關(guān)于這幾種不同功法鍛煉療效的相互作用或?qū)Ρ炔町愐彩侵档眠M(jìn)一步探索的。