冠狀病毒（Coronavirus， CoV）是一種單鏈、正股RNA 的包膜病毒，感染人和動物。2003 年發(fā)生的嚴重急性呼吸綜合征（Severe acute respiratory syndrome， SARS），2012 年發(fā)生的中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome，MERS）和2019 年發(fā)生、目前尚在全球肆虐的新型冠狀病毒病（Coronavirus disease-19， COVID-19）均由新發(fā)、人畜共患冠狀病毒感染引起，給人類生命和社會經濟發(fā)展造成嚴重危害。SARS、MERS 和COVID-19 重癥患者常并發(fā)所謂“細胞因子釋放綜合征”，即產生大量且不可控的促炎癥因子，導致多器官衰竭，進而危及生命。

鋅指蛋白ZFP36 是一種RNA 結合蛋白，含兩個串聯的CCCH 鋅指域，可結合位于靶基因mRNA 3'非翻譯區(qū)的腺苷酸-尿苷酸豐富元件（Adenylate-uridylate-rich elements，AREs），降低mRNA 穩(wěn)定性，進而發(fā)揮抑制靶基因表達的作用。相關研究表明，多種與促炎癥反應相關基因（包括白細胞介素-6（IL-6），IL-8，雙特異性磷酸酶1（DUSP1），前列腺素內過氧化物合酶（PTGS2）和腫瘤壞死因子α-誘導蛋白3（TNFAIP3））的mRNAs 含有AREs，可與ZFP36相結合。但迄今為止，對ZFP36 及其相關蛋白在冠狀病毒復制和致病機制中的作用知之甚少。對這一過程的深入研究，有助于揭示ZFP36 調控冠狀病毒復制和致病性的分子機制及其作為新型抗冠狀病毒藥物靶標的潛能。

近期發(fā)表于《Journal of Virology》的研究論文，對ZFP36 調控冠狀病毒感染誘導的促炎癥反應進行了探究。該研究通過利用小干擾RNA（siRNA）技術、熒光定量PCR（RT-qPCR），構建和過表達ZFP36 及ZFP36 活性缺失突變體等技術, 發(fā)現在雞傳染性支氣管炎病毒（IBV）、豬傳染性腹瀉病毒（PEDV）、人冠狀病毒-229E（HCoV-229E）和HCoV-OC43 等不同屬的冠狀病毒感染的非洲綠猴腎細胞（Vero）和人肺癌細胞（H1299）中，ZFP36 的表達水平明顯上調，并顯著降低上述含RREs 的促炎癥反應相關基因的表達水平，證實了ZFP36 確具抑制與促炎癥反應相關基因表達的功能。

為了深入探究ZFP36 調控促炎癥相關因子表達的信號通路，該研究通過構建和過表達一系列ZFP36 上游基因表達質粒，siRNA 敲減和特異性抑制劑等方法證實了MKK3，p38 和MK2 激酶是調控ZFP36 表達的上游激酶。證實了MKK3-p38-MK2-ZFP36 信號軸是ZFP36 調控冠狀病毒感染細胞中促炎癥反應相關因子表達的重要信號通路。值得一提的是，在該信號軸中，無論是過表達還是敲減或者抑制這條信號軸中的任一基因，均不顯著影響冠狀病毒的復制。

綜上所述，宿主鋅指蛋白ZFP36 具有降低與促炎癥反應相關基因表達的作用，并且受MKK3-p38-MK2-ZFP36 信號軸的調控。在冠狀病毒感染細胞中，ZFP36 的上游激酶MKK3、p38 和MK2 被激活，進而上調ZFP36 及一系列促炎癥因子的表達。由于ZFP36能夠降解受其調控的相關促炎癥因子的表達，在該信號通路中發(fā)揮負反饋調節(jié)作用，大大降低冠狀病毒感染引起的促炎癥因子的整體表達水平。進一步探究ZFP36 和其他ARE 結合蛋白，將有助于鑒定新細胞靶標，指導開發(fā)新型抗冠狀病毒藥物。