李加云 余兆吉 丁朝陽 姜麗娟

1.普洱市中醫(yī)醫(yī)院,云南 普洱 665000；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 650000；3.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,云南 昆明 650021

墮胎、小產(chǎn)連續(xù)發(fā)生2次或2次以上者，稱為“滑胎”，即“屢孕屢墮”[1]。該病相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)。RSA絕大多數(shù)為早期流產(chǎn)(發(fā)生在孕12周前者)，少部分為晚期流產(chǎn)(發(fā)生在孕12周后者)[2]，具有自然性與連續(xù)性的特征，是流產(chǎn)的一種特殊類型。RSA在孕婦中的患病率大概為10% ～20%[3]。自然流產(chǎn)的發(fā)生率逐漸增加，最高者可達(dá)31%，而復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患病率高達(dá)5%，且流產(chǎn)后再次流產(chǎn)的患病率與流產(chǎn)次數(shù)成正比，兩次為24%，三次為30%，四次為40%[4]。RSA致病原因復(fù)雜，再者反復(fù)流產(chǎn)又可誘發(fā)不孕，嚴(yán)重影響女性身心健康，給大多數(shù)家庭帶來精神、經(jīng)濟(jì)等諸多方面負(fù)擔(dān)。通過不斷完善治療策略和治療方法并使之應(yīng)用于臨床，防范再次流產(chǎn)的出現(xiàn)，大大減少流產(chǎn)率，不斷提高妊娠成功率，有著積極的臨床價(jià)值和社會(huì)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究病例為符合納入標(biāo)準(zhǔn)的早期脾腎兩虛滑胎再妊娠患者60例，于2015年12月至2016年12月就診云南省中醫(yī)醫(yī)院婦科門診、住院部，兩組初診年齡≥20歲且≤40歲，墮胎、小產(chǎn)連續(xù)發(fā)生2次或2次以上，以往滑胎孕周在12周以內(nèi)，初診時(shí)有下腹痛、腰酸痛、陰道流及血或尿HCG陽性，B超確診宮內(nèi)妊娠者，且最大孕周在12周以內(nèi)。隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各30例。對(duì)照組30例，年齡21～38歲，平均(28.53±4.95)歲，孕周6～11周，平均(5.52±0.78)周。觀察組36例，年齡23～40歲，平均(28.10±3.32)歲，孕周5～10周，平均(5.63±0.92)周。兩組的年齡、孕周等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 完全符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷國家標(biāo)準(zhǔn)，并且符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[1]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]及《中醫(yī)證候規(guī)范》[6]中滑胎診斷標(biāo)準(zhǔn)及脾腎兩虛型證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)的早期滑胎再次妊娠患者；②既往滑胎孕周在12 周以內(nèi)；③血 HCG 或尿 HCG 陽性及 B 超確診宮內(nèi)妊娠、全面婦科檢查未見明顯異常；④受試者知情同意，自愿參加本項(xiàng)研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合國家納入標(biāo)準(zhǔn)，年齡在20歲以下或40歲以上者；②異位妊娠、葡萄胎、難免流產(chǎn)、過期流產(chǎn)者；③因感染、染色體異常、自身免疫型抗體異常、生殖器官異常、男方精液異常等因素引發(fā)的滑胎者；④患有造血系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝、腎等比較嚴(yán)重疾病，比較嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病以及其他不適宜懷孕誘因者；⑤有精神病、精神障礙、精神分裂癥、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、癲癇、自閉癥、帕金森氏癥等不能合作或不愿意合作者。

1.5 剔除病例標(biāo)準(zhǔn) 不按規(guī)定服藥(私自加減用藥及不能堅(jiān)持用藥)，難以判斷療效，或者數(shù)據(jù)資料不全等影響療效判斷者。

1.6 方法

1.6.1 一般治療 兩組需注意臥床休息，加強(qiáng)營養(yǎng)，禁房事，禁止粗重體力活，能保持心情愉快，與此同時(shí)口服維生素E膠丸(浙江醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H11021397;規(guī)格：60 mg×60 s/盒)，0.1 g/次，2次/d。葉酸片(江西制藥有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H36020872;規(guī)格：0.4 mg×100 s/瓶)，0.4 mg/次，1次/d，連續(xù)服用至孕12周。

1.6.2 對(duì)照組 對(duì)照組：口服黃體酮膠丸(浙江醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040982；規(guī)格：0.1 g×6 s/盒)，每次200 mg，每晚一次。

1.6.3 治療組 治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，予益腎固胎顆粒(菟絲子15 g，杜仲15 g，川續(xù)斷15 g，炙黃芪20 g，黨參20 g，阿膠10 g，桑寄生15 g，淮山藥15 g，白術(shù)15 g，甘草5 g等共同組成)。服用方法：以廣東一方藥業(yè)有限公司配方顆粒配制，3盒/劑，1盒/次，3次/d，150 mL沸水融化后溫服，飯后服用。

所有患者自確診之日起用藥，治療至妊娠第12周末，治療滿2周為一個(gè)療程，黃體酮自10周后減為100 mg服至12周停藥，部分患者根據(jù)以往流產(chǎn)孕周推遲用藥時(shí)間，比如有些患者流產(chǎn)次數(shù)達(dá)3次以上且到孕12周，仍有少量陰道流血及輕微腹痛，用藥需推遲要陰道流血及腹痛消失后，再將黃體酮減為100 mg服用2周停藥。

1.7 觀察指標(biāo) 通過觀察治療前后兩組的臨床癥狀，血清孕酮、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、雌二醇(E2)水平；彩超監(jiān)測(cè)妊娠囊或胚胎發(fā)育情況。安全指標(biāo)：本課題監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能。

1.8 療效判定 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]及本研究自身要求制定，以治療指數(shù)n(治療后癥狀、孕三項(xiàng)數(shù)值、彩超結(jié)果的評(píng)分差值與治療前癥狀、孕三項(xiàng)數(shù)值、彩超結(jié)果的評(píng)分的百分比)作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床癥狀及體征基本上消失者，n≥95%為痊愈；臨床癥狀及體征顯著減輕者，70%≤n<95%為顯效；臨床癥狀及體征略為減輕者，30%≤n<70%為有效；臨床癥狀及體征無緩解或加劇者，n<30%為無效?？傆行?%)=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/患者例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0軟件開展統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)資料用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較滿足正態(tài)方差齊性用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不滿足等級(jí)資料采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。校正標(biāo)準(zhǔn)為0.05，P<0.01認(rèn)為差異具有顯著性，P<0.05則表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05則無統(tǒng)計(jì)學(xué)實(shí)際意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組療效比較 用藥后治療組臨床綜合療效高于對(duì)照組，詳見表1。

表1 兩組用藥后綜合療效比較表 [例(%)]

2.2 治療前后臨床癥狀總積分比較 用藥后臨床癥狀總積兩組分均有明顯下降，兩組均能顯著改善臨床癥狀。兩組用藥后臨床癥狀總積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組改善臨床癥狀明顯優(yōu)于對(duì)照組，詳見表2。

2.3 治療前后中醫(yī)證候療效比較 用藥前后兩組中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組在改善中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，詳見表3。

表2 兩組用藥前后臨床癥狀總積分比較表

表3 兩組治療后中醫(yī)證候療效比較表 [例(%)]

2.4 治療前后血清孕酮比較 用藥前后，治療組和對(duì)照組均能顯著改善孕酮水平，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在治療后2周末、治療4周末時(shí)，治療組改善孕酮水平優(yōu)于對(duì)照組；在治療至孕12周末時(shí)，治療組改善孕酮水平明顯優(yōu)于對(duì)照組；詳見表4。

表4 兩組治療前后血清孕酮比較表

2.5 治療前后血β-HCG比較 用藥前后，治療組和對(duì)照組均能改善β-HCG水平，兩組相比并差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在治療4周末、治療至孕12周末時(shí)，治療組改善β-HCG水平明顯優(yōu)于對(duì)照組；在治療2周末，治療組改善β-HCG水平與對(duì)照組療效相當(dāng)；詳見表5。

表5 兩組治療前后血β-HCG比較表

2.6 治療前后血E2比較 用藥前后，治療組和對(duì)照組均能改善雌二醇水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在治療后2周末、治療至孕12周末治療組改善雌二醇水平明顯優(yōu)于對(duì)照組；在治療后4周末時(shí)，治療組改善雌二醇水平優(yōu)于對(duì)照組，見表6。

2.7 治療前后B超監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育比較 用藥后兩組彩超監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育情況比較，治療組促進(jìn)胚胎發(fā)育優(yōu)于對(duì)照組，見表7。

表6 兩組治療前后血E2(pmol/L)比較表

表7 兩組治療后彩超監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育情況比較表 (例)

2.8 用藥前后安全指標(biāo)觀察 兩者治療前、治療至妊娠12周末結(jié)束后血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能檢驗(yàn)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，治療前后經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

目前，西醫(yī)臨床上對(duì)RSA主要以 HCG、黃體酮、葉酸等西藥進(jìn)行保胎治療，本研究的黃體酮膠丸為西醫(yī)臨床保胎的一線用藥，臨床療效顯著且肯定。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者為尋求更高的保胎成功率，治療組在黃體酮膠丸的基礎(chǔ)上，加用益腎固胎顆粒。

益腎固胎顆粒是姜麗娟教授承傳名醫(yī)張良英教授經(jīng)驗(yàn)方壽胎丸加減形成，處方中菟絲子、黨參為君藥，菟絲子補(bǔ)而不滯，溫而不燥，具備補(bǔ)腎益精之功；黨參歸脾、肺經(jīng)，補(bǔ)氣養(yǎng)血，氣血旺盛，則腎精滋養(yǎng)胚胎充足，故能胎元牢固；桑寄生、川斷、杜仲三藥入腎經(jīng)為臣藥，能滋陰補(bǔ)腎，強(qiáng)筋骨，固沖任，安胎；白術(shù)健脾補(bǔ)氣安胎；山藥健脾益腎；砂仁理氣安胎，黃芪健脾補(bǔ)氣；阿膠滋陰止血補(bǔ)血，共同佐助協(xié)調(diào)提高補(bǔ)益脾腎之效；甘草為使藥，調(diào)和諸藥。全方補(bǔ)腎健脾實(shí)現(xiàn)固沖任、助孕育之效?！陡登嘀髋啤吩疲骸捌⒎窍忍熘畾獠荒芑I非后天之氣不能生，補(bǔ)腎而不補(bǔ)脾，則腎之精何以遂生也?！碧貏e指出在診治滑胎時(shí)需兼顧二者，脾腎同補(bǔ)，尤其是妊娠后保胎尤為重要?，F(xiàn)代藥理研究證明菟絲子具有雌激素樣作用，能促進(jìn)卵巢黃體的形成，還能鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，黃酮類可能是菟絲子補(bǔ)腎安胎的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，能增加下丘腦-垂體-卵巢軸促黃體的功能[7]；外源凝集素、黃酮類化合物、多糖類物質(zhì)是桑寄生的主要成分，菟絲子、桑寄生中的活性成分可通過上調(diào)MAPK蛋白的表達(dá)，促進(jìn)蛻膜組織血管的生成而抑制流產(chǎn),和孕激素有相似的作用原理[8]；續(xù)斷總生物堿能明顯減緩子宮平滑肌的收縮，有利于胎孕的正常進(jìn)行[9]；白術(shù)有抗凝血、鎮(zhèn)靜等作用，維持妊娠期間子宮平滑肌細(xì)胞的靜息狀態(tài)以治療早產(chǎn)[10]；杜仲主要成分為木脂素類、環(huán)烯醚萜類、黃酮類等，能降低因垂體后葉引起的子宮收縮而安胎，此外有免疫調(diào)節(jié)等作用[11]；黨參提取物能增加腦、下肢及內(nèi)臟血流量，并能對(duì)抗腎上腺素的作用[12]；黃芪能增強(qiáng)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[13]；砂仁具有調(diào)節(jié)胃腸、鎮(zhèn)痛等作用[14]；阿膠能用于血虛癥，治療妊娠下血等[15]；甘草被認(rèn)為有免疫抑制、腎上腺皮質(zhì)激素樣作用等藥理作用[16]。近代科學(xué)研究顯示補(bǔ)腎健脾益氣類中藥可進(jìn)一步增強(qiáng)下丘腦-垂體軸促黃體功能，分泌足量孕激素以維系妊娠，加快黃體、胎盤絨毛、胎兒發(fā)育，并增加子宮內(nèi)膜孕酮受體含量，進(jìn)而有力地進(jìn)一步提高孕酮利用效率[17-18]，而且明顯改善子宮內(nèi)膜血流和內(nèi)膜容受性，并為胚胎著床提供更多的內(nèi)分泌維持。補(bǔ)腎健脾類中藥通過調(diào)控下丘腦內(nèi)的5羥色胺、內(nèi)啡肽等中間遞質(zhì)，促進(jìn)促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌，進(jìn)而升高生殖激素水平[19]。由于現(xiàn)代中藥治療具有多靶點(diǎn)、多治療環(huán)節(jié)、多途徑、療效緩和、安全，已經(jīng)在臨床中廣泛的應(yīng)用，且益腎固胎顆可明顯改善脾腎兩虛型患者的臨床癥狀，進(jìn)一步提高妊娠成功率，能進(jìn)一步提高脾腎兩虛型滑胎病患的血清E2、P、β-HCG水平。補(bǔ)腎安胎沖劑通過調(diào)控Th1/Th2 免疫平衡偏向Th2 型而保胎[20]。腎虛流產(chǎn)與孕激素受體抑制相關(guān)，補(bǔ)腎法通過調(diào)節(jié) Th1/Th2細(xì)胞因子平衡、上調(diào)蛻膜PR表達(dá)和舒緩子宮平滑肌的興奮性而在流產(chǎn)防治中起主導(dǎo)作用。參照現(xiàn)有研究推測(cè)益腎固胎顆粒能進(jìn)一步強(qiáng)化下丘腦-垂體軸促黃體機(jī)能，分泌足量雌孕激素以維系妊娠，相應(yīng)的藥理學(xué)深入研究有待不斷完善。

綜上所述，益腎固胎顆粒與黃體酮聯(lián)合使用，生殖激素有更顯著提高，各癥狀評(píng)分均明顯下降，妊娠成功率明顯提高，且無明顯不良反應(yīng)，說明益腎固胎顆聯(lián)合黃體酮膠丸能明顯改善脾腎兩虛型滑胎再妊娠患者的臨床癥狀，提高妊娠成功率，能不同程度提高脾腎兩虛型滑胎再妊娠患者的E2、P、β-HCG水平。益腎固胎顆粒聯(lián)合黃體酮膠丸治療早期脾腎兩虛型滑胎再妊娠患者療效肯定，可幫助滑胎患者維持妊娠，值得進(jìn)一步研究，讓更多滑胎患者受益，中西醫(yī)結(jié)合保胎法相互促進(jìn)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，具有良好的臨床療效，是今后治療該病的優(yōu)選方向。