程浩 元奎昌 金鉉順

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延吉 133000)

依照世界衛(wèi)生組織的觀點，更年期是指由于生理性卵巢萎縮導(dǎo)致月經(jīng)停止12個月〔1〕。更年期，又被稱作圍絕經(jīng)期，為女性生活中不可避免的一個階段，該過程中，由于卵巢功能減退，雌性激素分泌能力逐漸下降，身體會發(fā)生許多生理和心理上的變化。有些女性會表現(xiàn)出圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀，這是由于自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能出現(xiàn)障礙、血管擴張與收縮功能產(chǎn)生紊亂，從而引起血壓暫時性升高，最終損害更年期婦女健康〔2〕。更年期的特點是性腺激素分泌不足、端粒酶侵蝕、DNA損傷、干細胞衰竭、蛋白質(zhì)穩(wěn)定功能障礙、線粒體功能障礙和營養(yǎng)信號功能障礙，從而引起圍絕經(jīng)期綜合征、高血壓和心血管疾病，嚴(yán)重時甚至?xí)?dǎo)致死亡〔3〕。心血管疾病是婦女死亡的主要原因，其發(fā)病率是乳腺癌的16倍〔4〕。心血管疾病的一個主要的風(fēng)險因素就是高血壓〔5〕。隨著中國人口結(jié)構(gòu)的改變，老齡化速度逐漸加快，老年人高血壓發(fā)病趨勢也逐年上升。而更年期女性由于卵巢的功能衰弱，內(nèi)源性雌激素的分泌不夠充足，是導(dǎo)致更年期高血壓的要素。高血壓在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女中的患病率都在增加。關(guān)于對女性心血管疾病的獨特風(fēng)險因素的評估可在一定程度上改善醫(yī)療決策。而且，在女性人群中的心血管疾病風(fēng)險評估中應(yīng)包括更年期狀態(tài)和慢性疾病的存在。該領(lǐng)域的未來研究至關(guān)重要，應(yīng)集中于招募更多年輕女性參加高血壓臨床試驗。本文對更年期婦女高血壓的認(rèn)識、發(fā)病機制及其治療進展等方面進行綜述。

1 對更年期高血壓的認(rèn)識

1.1概念 《ISH 2020指南》已將更年期高血壓的概念再次闡明〔6〕。均為在非同日內(nèi)，反復(fù)多次測量血壓后，診室收縮壓≥140 mmHg和(或)診室舒張壓≥90 mmHg〔6〕。一系列的變化引起內(nèi)分泌及自主神經(jīng)功能失調(diào)，導(dǎo)致睡眠不佳、心浮氣躁、易怒等，從而引起的血壓波動。

1.2女性高血壓現(xiàn)狀 相比于年輕男性，青年女的血壓及患病率都較低〔7〕。直到50歲左右，女性都比男性的高血壓患病率低，然而隨著年紀(jì)增長，發(fā)病率會逐步上升〔8〕。與相仿年齡的男性比較，絕經(jīng)后女性有更大的概率患有無法控制的高血壓，而且患心血管疾病的危險程度會更高〔9〕。全球范圍內(nèi)發(fā)病率及與之相關(guān)的死亡率，仍然以心血管疾病為主要因素〔10〕。60歲以前，在男性人群中更容易存在高血壓和心血管疾病，但60歲后，女性患有高血壓的概率超過了男性〔11〕。根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，老年女性高血壓的患病率現(xiàn)在已從2006年的45.8%穩(wěn)步上升至2015年的54.3%(P<0.01)，單純性收縮期高血壓的患病率也由2006年的12.1%上升至2015年的14.3%；治療率從2006年的43.5%上升到2015年的52.2%(P=0.006)；控制率也從2006年12.1%上升到2015年的16.3%(P=0.026)〔12〕。目前，老年女性高血壓患者的藥物治療率高于50%，高于其他研究中老年男性高血壓患者的藥物治療率〔1〕；但總體的控制率僅為16.3%(2015年)〔13〕。

1.3更年期高血壓特點 ①以收縮壓增加為主，舒張壓恒定不變或略有升高，脈壓差值相對增高；②知曉率不足而且血壓?？刂魄芳?，更年期癥狀常與高血壓癥狀相混雜，不易被察覺；③病程進展相對緩慢，靜息時心率較快，血壓上下浮動較大；④常出現(xiàn)因自主神經(jīng)功能紊亂后所產(chǎn)生的一系列癥狀。

2 更年期婦女高血壓的病因及發(fā)病機制

絕經(jīng)后婦女血壓的升高不會在卵巢衰老后立即出現(xiàn)，而是要持續(xù)數(shù)年。大約95%的高血壓病例中，病因都尚不明確，通常將這一類型稱作“原發(fā)性”高血壓，目前關(guān)于這類高血壓的具體機制亦不清楚。目前比較普遍的看法認(rèn)為更年期女性常產(chǎn)生的內(nèi)分泌功能失調(diào)是導(dǎo)致女性更年期高血壓的重要原因。同時，高肥胖率、缺乏規(guī)律的體育鍛煉、長期高鹽及高脂飲食是加重和引起絕經(jīng)后高血壓的重要原因。絕經(jīng)后的女性也更容易發(fā)展成頑固性高血壓或鹽敏性高血壓，這強調(diào)了絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性血壓調(diào)節(jié)機制的重要性。

首先，更年期高血壓與內(nèi)分泌失調(diào)有著密切的關(guān)聯(lián)性。女性在絕經(jīng)期會而引起交感神經(jīng)活性增強〔11〕。雌激素在體內(nèi)通過直接的血管舒張作用和調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力來影響血壓〔14〕。研究表明雌激素可降低血壓。更年期女性體內(nèi)雌激素含量下降,也就降低了人體對心血管的保護作用〔15〕。因此，性激素含量的降低在更年期高血壓的起病進程中具有重大的意義。此外，有研究證據(jù)表明腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是由雌激素調(diào)節(jié)的〔16〕。RAAS在調(diào)節(jié)動脈血壓的過程中，通過影響鈉水潴流及改變心室及血管重構(gòu)，從而對血壓降低起到關(guān)鍵作用。無論是內(nèi)源性還是外源性雌性激素都會使RAAS對于血管收縮和血管擴張之間的平衡發(fā)生改變，高雌激素有利于血管舒張。反之，絕經(jīng)后引起的低雌激素血癥可使血管收縮功能增強〔16〕。在人體內(nèi)所產(chǎn)生的雌性激素中活性最高的為雌二醇，雌二醇對血壓、心肌、血管和腎臟均有有益作用〔17〕。因此，雌激素的缺失會加快更年期婦女高血壓的進展，并增加與高血壓有關(guān)的心血管疾病的風(fēng)險。

其次，更年期高血壓與超重及機體對胰島素敏感性下降有關(guān)〔18〕。脂肪組織的不斷積累可產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，目前導(dǎo)致肥胖相關(guān)的高血壓具體機制尚不清楚，但主要涉及代謝綜合征的發(fā)生、胰島素抵抗增加、交感神經(jīng)活動增強、腎鈉潴留和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致血管收縮等〔19〕。最近的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，相對于標(biāo)準(zhǔn)體重的女性，超重女性的不良月經(jīng)周期特征(特別是月經(jīng)周期更長、不規(guī)則出血和大出血)與Ⅱ期高血壓的風(fēng)險增加具有相關(guān)性〔20〕。

另外，更年期與心血管老化相關(guān)，對心臟疾病的影響是多方面的，包括內(nèi)皮功能、冠狀動脈生理和代謝功能障礙，導(dǎo)致冠狀動脈解剖結(jié)構(gòu)改變。運用PubMed及Google Scholar對1986年至2019年的文獻進行系統(tǒng)回顧〔21〕后發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后繼發(fā)的代謝和臨床因素，如血脂增高、胰島素敏感性下降、脂肪再分布和血壓增高，加快了心血管疾病和衰老的風(fēng)險。動脈粥樣硬化可能是心血管危險因素相互影響的最終結(jié)局，并在圍絕經(jīng)期惡化。此外，氧化應(yīng)激與L-精氨酸和非對稱二甲基精氨酸水平之間復(fù)雜的相互作用也可能影響絕經(jīng)期內(nèi)皮功能障礙。更年期心血管疾病風(fēng)險的增加源于生理變化對外周、心腦血管等系統(tǒng)的過度影響。

此外，絕經(jīng)后女性的腎上腺雄激素含量要比絕經(jīng)前女性下降50%，卵巢雄激素的含量也下降了30%。因此，絕經(jīng)后女性相對高雄激素的概念受到了挑戰(zhàn)。當(dāng)雌激素的保護作用減弱時，雄激素缺乏使脂肪細胞內(nèi)脂質(zhì)的積聚增加，引起內(nèi)臟脂肪細胞體積增大，進而導(dǎo)致細胞死亡，巨噬細胞活化，細胞因子產(chǎn)生及內(nèi)皮功能障礙。信號通路核因子(NF)-kB可能對于內(nèi)臟脂肪細胞擴張有重要作用。抑制NF-kB炎癥通路可顯著降低血壓、修復(fù)血管內(nèi)皮及改善血管對于胰島素的敏感性。同時，胰島素抵抗也會增強血壓對鈉攝入量的敏感性。雄激素缺乏時，可增加內(nèi)臟脂肪和促進脂肪細胞和內(nèi)皮功能障礙，這可能是當(dāng)雌激素的保護作用結(jié)束時，高血壓在男性及更年期女性中發(fā)病率升高的決定要素〔22〕。絕經(jīng)后婦女的血壓值與高血壓的患病率呈相反趨勢，說明雌激素有助于維持女性正常血壓值〔23〕。

最后，更年期高血壓還和年齡、基因遺傳、地域差異及不健康的生活方式等因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)女性為高血壓的保護因素，年齡為55歲到64歲之間發(fā)生高血壓病的風(fēng)險是年齡為45歲到54歲的2.365 倍，而65歲及以上人群發(fā)生高血壓病的風(fēng)險是其1.594 倍〔14〕。

3 更年期女性高血壓的全方位治療

3.1非藥物治療 對于更年期高血壓的治療方式，除藥物治療，也要兼顧非藥物治療。

3.1.1健康教育 更年期女性患者的情緒波動較大，容易引起高血壓等并發(fā)癥，而心理健康輔導(dǎo)是預(yù)防和控制高血壓的重要措施，通過對更年期高血壓患者進行健康宣教，給予膳食和運動指導(dǎo)，使其全方面的了解高血壓，幫助患者調(diào)整生活方式，調(diào)節(jié)自我心理狀態(tài)，消除焦慮和恐懼的思想，將對控制血壓起到積極的效果〔24〕。

3.1.2調(diào)整生活方式 不健康的生活行為是高血壓的主要危險因素，高血壓患者可通過轉(zhuǎn)變生活方式而降低血壓，包括減輕體重、減少食鹽的攝入、多吃水果蔬菜、禁煙、戒酒等。

3.1.3心理護理 女性的自然絕經(jīng)大多是由于卵巢內(nèi)卵泡缺乏，剩余的卵泡不能分泌充足的雌激素，進而引起更年期相關(guān)癥候群，包括潮熱、潮紅，心煩氣燥、乏力、心悸、健忘等，這極易使患者血壓水平升高，很大程度上干擾了患者的正常生活。通過對患者的心理關(guān)懷，可減輕患者抑郁和煩躁的心緒，增加患者的依從性，使患者的心情放松，減輕血管的壓力，進而引起血壓數(shù)值下降〔25〕。

3.1.4跟蹤隨訪 指導(dǎo)患者在家自行監(jiān)測血壓，記錄患者的聯(lián)絡(luò)方式，出院后1個月通過電話跟蹤了解患者當(dāng)前的身體情況，掌握患者疾病的變化及需要解決的疑難問題，積極耐心的幫助患者解決提出的所有問題。

3.2藥物治療 盡管高血壓的患病率越來越高，但根據(jù)新的美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病協(xié)會(ACA)指南，建議在以下情況使用藥物治療高血壓:(1)平均收縮壓>130mmHg或平均收縮壓>80mmHg，臨床存在心血管疾病或動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)評分>10%；(2)平均收縮壓>140mmHg或平均收縮壓>90mmHg，無心血管疾病或ASCVD≤10%。

藥物治療的短期目標(biāo)是降低血壓，使血壓恢復(fù)到正常水平，長期目標(biāo)是延緩其對人體各器官的損害，降低心血管疾病等并發(fā)癥的風(fēng)險。當(dāng)前，對更年期婦女高血壓的研究尚不充分，也沒有循證醫(yī)學(xué)對女性更年期高血壓進行治療的證據(jù)，更年期高血壓和普通高血壓對于藥物的治療原則，整體降壓策略是相仿的，在給予藥物治療的同時也要進行個體化選擇。

3.2.1單純降壓藥物治療 女性在更年期雌激素和孕激素水平經(jīng)常會上下浮動，同時，胰島素也會受到它們的影響，存在一定程度的胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病存在著一個相同的起始因素：胰島素抵抗〔26〕。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物能降低血壓，提高機體對于胰島素的反應(yīng)程度。因此，在更年期高血壓的治療過程中，ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物是主要的，而小劑量的利尿藥和α、β受體阻滯劑在一定范圍內(nèi)也可使用〔27〕。

3.2.2抗焦慮、抑郁藥物治療 澳大利亞的一項研究發(fā)現(xiàn)，處于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后階段的女性比沒有抑郁癥病史的絕經(jīng)前階段的女性更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的抑郁癥癥狀〔28〕。絕經(jīng)后婦女的抑郁問題影響她們?nèi)粘９δ艿母鱾€方面。現(xiàn)已觀察到在絕經(jīng)過渡期抑郁癥的風(fēng)險程度得到增加〔29〕。抑郁、焦慮是更年期婦女常出現(xiàn)的狀態(tài)，對她們的生活品質(zhì)產(chǎn)生了直接影響。在患有焦慮、抑郁并且伴隨著高血壓疾病的更年期婦女中，患者的焦慮和抑郁狀態(tài)可能會引起一些病理生理改變，也可能降低患者對于高血壓治療的依從性及影響血壓控制的成效，進而影響血壓。研究還表明，代謝綜合征和抑郁癥的關(guān)聯(lián)性使重度抑郁癥患者心血管死亡的風(fēng)險程度增加了2～3倍〔30〕。因此，在治療更年期婦女存在焦慮、抑郁且伴隨著高血壓疾病時，既要積極管控其血壓，又要積極調(diào)整其負面情緒。研究發(fā)現(xiàn)，以黛力新為例，通過其輔助治療能有效提高更年期高血壓女性的抗抑郁效果和降壓效果〔31〕。

3.2.3抗焦慮藥物與降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用 以前對于更年期高血壓的治療主要是以單純藥物治療。近年來，心理治療越來越受到重視。研究表明，抗焦慮藥物和降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用對血壓水平的改善療效明顯優(yōu)于單用抗高血壓藥物。因此，在女性更年期高血壓的治療中，將抗焦慮藥物與降壓藥物聯(lián)用能有效提高其治療效果，降低患者的血壓水平〔32〕。

3.3雌激素療法 雌激素療法是更年期癥候群的最有效治療方法，目前已被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)?？诜萍に靥娲煼?HRT)是通過提高凝血因子的含量和降低抗凝血酶的活性來改善凝血功能?？诜蘸?，經(jīng)腸肝循環(huán)的作用，最終生物利用度<50%。與口服療法相比，經(jīng)皮雌激素是通過皮膚毛細血管吸收的一種選擇，且繞過肝臟和胃腸道〔33〕。由于其對C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和性激素結(jié)合球蛋白的影響較低，已知其血栓栓塞事件或腦卒中的風(fēng)險較低。因此，對存在高危因素的絕經(jīng)后婦女使用經(jīng)皮雌激素替代療法可能是安全、穩(wěn)定的。此外，最新的許多指南都建議在有血栓形成或有心血管危險因素的患者中使用經(jīng)皮 HRT〔33〕。

隨訪研究分析表明，在絕經(jīng)后開始應(yīng)用雌性激素治療的健康女性對降低冠心病的風(fēng)險有顯著益處。Stevenson〔34〕證實了更年期激素治療是非常安全的治療方法，特別是對在60歲以下開始治療的女性，風(fēng)險被嚴(yán)重夸大，很多好處在很大程度上超過了其所產(chǎn)生的風(fēng)險。最近幾年的研究表明，更年期的激素治療有利于冠心病的一級預(yù)防。如果在起始劑量和使用的激素類型方面給予適當(dāng)?shù)膭┝浚昶诩に刂委熆赡苁怯幸娴摹?5〕。

綜上，不同年齡段的高血壓所產(chǎn)生的臨床特征有著顯著的差異，對于女性更年期高血壓具有脈壓差值相對增高、血壓波動幅度較大、糖脂代謝異常等特點，應(yīng)引起重視。在對更年期高血壓病的整體分析研究中，非藥物治療具有重要意義，但藥物治療一直發(fā)揮著起效相對迅速，療效比較確定的優(yōu)勢和特色，同時可減慢、重構(gòu)或逆轉(zhuǎn)對人體靶器官的損傷，降低出現(xiàn)各種并發(fā)癥的可能性，最終使患者的生活品質(zhì)得到改善。另外，雌激素療法在對于更年期高血壓的治療中擁有廣闊的應(yīng)用空間。目前，對于大多數(shù)更年期高血壓的患者來說，在更年期過后血壓仍很難恢復(fù)到正常水平。因此，患者應(yīng)該重視監(jiān)測血壓，并根據(jù)醫(yī)生的醫(yī)囑規(guī)范用藥，結(jié)合健康教育及心理干預(yù)，才能獲得長久的益處。此外，在初級衛(wèi)生保健方面，對絕經(jīng)后婦女高血壓的總體認(rèn)識、控制和治療仍然很差，高血壓的治療常常不夠積極。因此，需要進一步改進醫(yī)療和公共衛(wèi)生措施，提高患者和醫(yī)生的認(rèn)識，并改進信息政策。圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)以后的女性應(yīng)定期由初級保健醫(yī)師和婦科醫(yī)師評價其心血管風(fēng)險因素。