楊 爽，韓素慧

（中日友好醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100029）

患者女性，33 歲，主因“孕35+3周，多尿煩渴1 個月，加重2 周”于2020年11月18日入我院病房。孕2 產(chǎn)1，2016年陰道分娩一活女嬰，體重2600g，否認孕期多尿煩渴。月經(jīng)規(guī)律，7/35d，末次月經(jīng)2020年3月15日，定期我院產(chǎn)檢，唐氏篩查低風險，排畸超聲示胎兒左心室強回聲，胎兒超聲心動未見異常，75g糖耐量試驗（OGTT）未見異常。孕30周無誘因出現(xiàn)尿量增多，后出現(xiàn)煩渴多飲，每日飲水量約5L，否認體重下降、頭痛及視物障礙，否認皮膚瘙癢、黃染、納差及惡心嘔吐。產(chǎn)檢監(jiān)測血壓正常，尿比重由1.010 降至1.001（正常參考值：1.002～1.030），尿蛋白、尿糖及管型均陰性。近2 周多尿煩渴加重，夜間休息差，精神焦慮，體重無增長。門診篩查血常規(guī)、肝腎功、電解質、凝血未見異常，超聲示宮內單活胎，羊水量正常。既往體健，否認腦部外傷或手術史，否認服用鋰劑等特殊藥物，否認近親屬多尿及遺傳性腎臟疾病史。入院診斷：宮內孕35+3周，多尿煩渴待查。

入院后胎心監(jiān)護反應型，超聲符合孕周，羊水量正常。24h 出/入量：9700/9270ml，診斷尿崩癥。本院條件限制未行血尿滲透壓檢查。因孕期母兒風險未行禁水加壓試驗。監(jiān)測血壓血糖正常。囑主動限水，多尿無緩解，請精神心理科會診，排除精神性煩渴。復查腎功，血肌酐（Scr）35μmol/L，血清鈉138mmol/L。篩查垂體核磁平掃未見異常。腺垂體功能如促腎上腺皮質激素、甲狀腺激素及性激素均在正常范圍。

內分泌科會診考慮妊娠期短暫性尿崩癥可能，于37+4周開始予口服彌凝（dDAVP）0.05mg Qd，后控制不佳（監(jiān)測尿比重1.001，尿量無變化，電解質正常），加量至0.05mg Bid，監(jiān)測24h 尿量降至2500ml。監(jiān)測胎動胎心及產(chǎn)科超聲正常，血清谷丙轉氨酶（GPT）14IU/L，血肌酐（Scr）42.1μmol/L，血清鈉137～138mmol/L。2020年12月11日剖宮產(chǎn)娩一男活嬰（體重2910g，評分好），宮縮好，術中出血350ml。術后繼續(xù)口服彌凝0.05mg Bid，出入量分別為4600ml、4200ml，監(jiān)測血清鈉145mmol/L，逐漸下降于正常范圍，泌乳可。出院診斷：宮內孕38+5周已產(chǎn)，妊娠期短暫性尿崩癥。囑出院繼續(xù)服藥，于內分泌門診隨診。

產(chǎn)后1 個月電話隨訪：出院后尿量逐漸減少，1 周后自行停藥。產(chǎn)后1 個月無不適，每日尿量1500～2000ml 左右，母乳喂養(yǎng)好。產(chǎn)后6 周復查：尿比重正常，血清電解質正常，尿量同孕前，復查垂體MRI 未見異常。新生兒產(chǎn)后檢查無異常，生長發(fā)育良好。

回顧本例患者：晚孕期發(fā)病，結合癥狀體征及24h 尿量診斷尿崩癥明確，就病因分類排除腎源性、垂體性及原發(fā)性煩渴，排除妊娠相關肝功能異常相關疾病等，結合最終轉歸考慮診斷妊娠期短暫性尿崩癥明確。最終診斷：宮內孕38+5周，妊娠期短暫性尿崩癥。

討論 尿崩癥是由于血管加壓素合成、分泌、代謝異常，腎小管的重吸收能力障礙，引起多尿煩渴等表現(xiàn)。按病因分為中樞性尿崩癥、妊娠期短暫性尿崩癥、腎性尿崩癥和原發(fā)性煩渴[1]。妊娠期短暫性尿崩癥（transient gestational diabetes insipidus，TGDI）更罕見，文獻報道發(fā)病率為4/100000[2]，妊娠期發(fā)生的尿崩癥中該病因最常見[3]。1984年Barron等首先使用“妊娠期短暫性尿崩癥”總結了3例孕晚期出現(xiàn)的尿崩癥病例，指出可能與胎盤分泌的血管加壓素酶增多相關[3]。血管加壓素，亦稱抗利尿激素（人體內為精氨酸加壓素，AVP），由下丘腦合成，垂體后葉儲存經(jīng)調控入血，通過抗利尿和收縮血管調節(jié)機體血壓和水鹽代謝，非孕期在肝臟和腎臟由內源性加壓素酶分解。而血管加壓素酶由胎盤分泌，能降解血管加壓素；胎盤從孕10周開始分泌，孕22～24 周達峰值，在肝臟滅活[4]。孕期由于血容量增加，血漿滲透壓下降，但渴感中樞和滲透壓感受器閾值亦下降，垂體分泌的AVP 仍增多，血管加壓素酶降解增多的AVP，從而保持孕期平衡[2]。

TGDI 與血管加壓素酶增多相關，可在多胎妊娠、肝功受損導致降解血管加壓素酶減少等情況下發(fā)生。孕中晚期患者如果合并肝功異常，如子癇前期/子癇、肝損害、HELLP綜合征、妊娠期急性脂肪肝、妊娠期肝內膽汁淤積癥等可能發(fā)病[4]。還有病例報道繼發(fā)于胎盤早剝的產(chǎn)后尿崩癥[5]，考慮與血管加壓素酶短時間內大量釋放并活性增高有關[2]。少數(shù)孕婦在非孕期AVP 處于臨界下限，可能在孕期AVP代謝增加、腎小球濾過率增加時出現(xiàn)TGDI[4，7]。產(chǎn)后胎盤娩出，血管加壓素酶代謝清除，故一般產(chǎn)后4～6 周自行緩解，再次妊娠不會復發(fā)[4]。但也有1例個案報道患者多次妊娠反復發(fā)生尿崩癥，發(fā)病孕周相近、產(chǎn)后緩解[6]。

妊娠期婦女在中晚孕期如出現(xiàn)多尿煩渴、皮膚黏膜干燥，甚至煩躁譫妄，檢查提示低比重尿（1.001～1.005）及血液濃縮，應警惕TGDI。記錄24h 尿量，可達5～20L；行血尿滲透壓測定，尿滲透壓約50～200mOsm/kg，明顯低于血漿滲透壓；查尿糖以排除滲透性利尿。如血清鈉＞140mmol/L，血漿滲透壓＞280mOsm/kg，且尿滲透壓低于血漿滲透壓，臨床考慮該病可能性大[7，8]。其他如AVP、血管加壓素酶、肝酶和凝血功能測定有助于診斷。如診斷不明，可予醋酸去氨加壓素行診斷性治療[9]。

血漿AVP檢測可鑒別尿崩癥的病因，但存在技術難題較難推廣。近期出現(xiàn)一種較簡易的免疫測定法檢測和肽素（Copeptin），可標記AVP[10]。Copeptin與AVP在體內共分泌且等量，較AVP 有更長的半衰期，亦可鑒別尿崩癥的病因，但在孕期的應用尚待研究。有報道提示，Copeptin 和Apelin（一種利尿肽）的聯(lián)合檢測可用于TGDI的篩查；晚孕期Copeptin 動態(tài)升高，可能與子癇前期加重和尿崩癥相關其他的不良妊娠結局有關[11，12]。鑒別診斷，應行垂體核磁評估垂體鞍區(qū)除外中樞性尿崩癥，特征表現(xiàn)包括垂體后葉T1 高信號影消失，但有病例報道TGDI 患者也出現(xiàn)上述特征，產(chǎn)后7 周復查T1 高信號影再現(xiàn)，可能體現(xiàn)了垂體AVP耗竭-再充盈的過程[2，9]。腎性或AVP 抵抗性尿崩癥多為家族或繼發(fā)性（慢性腎臟疾病如多囊腎）。與中樞性尿崩癥相似，腎性尿崩癥一般在妊娠期加重，分娩好轉[4]。排除原發(fā)性煩渴的金標準是禁水加壓試驗，鑒于其在孕期可能發(fā)生的母胎脫水、高鈉血癥以及子宮胎盤循環(huán)灌注不足等風險，不建議進行[2，7，11]。

目前治療的首選藥物為1-脫氧-8-右旋精氨酸加壓素（dDAVP），亦可用于中樞性尿崩癥，加壓素酶無法降解[13]，在體內可持續(xù)作用12h，抗利尿作用是AVP 的3 倍，加壓作用僅1/750，治療劑量個體化[7]。這也是孕期唯一安全有效的制劑，哺乳期少量入乳汁，但不影響新生兒水平衡[13]。目前尚無藥物可拮抗dDAVP，因此用藥期間須嚴密監(jiān)測水電解質平衡，尿量減少即限制24h 液體入量，防止水中毒或稀釋性低鈉，同時觀察頭痛、嗜睡等副反應[11]。患者應學會記出入量、觀察尿色等，定期監(jiān)測血鈉及血尿滲透壓，控制尿滲透壓在正常范圍，仍有一定煩渴感[11]。孕期應保證足夠液體入量同時減少尿量，預防脫水及高鈉血癥對母兒的影響，監(jiān)測胎兒和胎盤功能[9]。如出現(xiàn)高鈉血癥須注意緩慢液體復蘇，預防腦水腫[11]；dDAVP 的啟用可很快糾正高鈉血癥及相關的羊水過少，患者一般能順利分娩，需警惕死胎的風險[2]。

TGDI 治療還應包括終止妊娠。目前認為尿崩癥并非剖宮產(chǎn)的絕對指征，分娩方式以陰道分娩為主，有產(chǎn)科指征者可行剖宮產(chǎn)，尤其合并肝功異常如子癇前期/子癇、妊娠期急性脂肪肝、妊娠期肝內膽汁淤積癥等按相應指征處理。而dDAVP 在產(chǎn)后可停藥，或根據(jù)實驗室結果及出入量等逐步減停[2]。

本例患者為經(jīng)產(chǎn)婦，前次妊娠未發(fā)病，此次孕30 周出現(xiàn)多尿煩渴，規(guī)律產(chǎn)檢中及時識別，孕晚期嚴密監(jiān)測，產(chǎn)科、內分泌科等共同管理，除外其他病因并加用診斷性治療得以緩解，最終順利分娩，隨訪至產(chǎn)后1 個月完全緩解，獲得相對圓滿的結局，亦明確診斷。同時也認識到，TGDI是AVP 和血管加壓素酶在妊娠個體化代謝平衡下的動態(tài)結果。臨床診斷可考慮引進Copeptin 進行AVP 的標定。而血管加壓素酶作為TGDI發(fā)病的核心因素，研究尚欠缺，臨床易獲得產(chǎn)后胎盤，可尋找相關標志物進行定量和酶活性測定，在孕期動態(tài)監(jiān)測。dDAVP的安全性評估和其他治療藥物研發(fā)也待深入。

妊娠期短暫性尿崩癥雖罕見，但因可能合并高鈉血癥或嚴重肝功能損害等危及母兒安全，應盡早識別，嚴密監(jiān)測管理下分娩及隨診，避免不良結局。