向方桃，李書(shū)華，陳封政,3

（1.樂(lè)山師范學(xué)院 附屬醫(yī)院，樂(lè)山 614000；2.樂(lè)山師范學(xué)院 化學(xué)學(xué)院，樂(lè)山 614000；3.固態(tài)發(fā)酵資源利用四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，宜賓 64400）

1892年俄國(guó)科學(xué)家伊凡諾夫斯基首次發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)病原體，1898年荷蘭生物學(xué)家貝哲林克證實(shí)了伊凡諾夫斯基的發(fā)現(xiàn)，并正式給這類(lèi)病原體取名為“病毒（virus）”，自此，人類(lèi)第一次有了病毒的概念[1]。冠狀病毒（Coronavirus, CoV）是一類(lèi)具有囊膜的正股RNA病毒，屬于巢狀病毒目（Nidovirles）冠狀病毒科（Coronaviridae）冠狀病毒屬（Coronavirus）[2]。冠狀病毒是自然界廣泛存在的一大類(lèi)病毒，能引起人和多種脊椎類(lèi)動(dòng)物患病，主要感染消化道和呼吸道，引起腹瀉、感冒類(lèi)疾病、以及致命的肺炎等多種疾病[3]。冠狀病毒最先于1937年從雞分離出來(lái)[4]，不到一百年的時(shí)間內(nèi)，它多次興風(fēng)作浪，給人類(lèi)帶來(lái)了不小的災(zāi)難。

人冠狀病毒（Human Coronavirus, HCoV）于1965年被發(fā)現(xiàn)，是春冬兩季感冒病原體之一[5]。目前發(fā)現(xiàn)感染人類(lèi)的冠狀病毒有7種（HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2），能引起人呼吸道、腸道、肝和神經(jīng)系統(tǒng)病變[6]。HCoV-229E和HCoV-OC43分別發(fā)現(xiàn)于1965和1967年，引起上呼吸道輕微感染，很少受到人們的關(guān)注。2002年起源于中國(guó)的“非典病毒”（Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV）和2012年起源于沙特的中東呼吸綜合癥冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV）則引起了全人類(lèi)的高度關(guān)注，其高傳播性和致死率引起了民眾的恐慌和科學(xué)界的重視[7]。2019年底出現(xiàn)的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）在兩個(gè)多月的時(shí)間內(nèi)，傳播了數(shù)十個(gè)國(guó)家和地區(qū)，截止2020年3月27日，導(dǎo)致全球超過(guò)50萬(wàn)人感染，10 000多人死亡，其高傳染性和致病性引起世界衛(wèi)生組織的高度關(guān)注。本文就冠狀病毒的發(fā)病機(jī)制、病理特點(diǎn)，中西醫(yī)藥診治思路及策略進(jìn)行了梳理，對(duì)抗冠狀病毒的中藥治療進(jìn)行回顧和總結(jié)，以供人們?nèi)嬲J(rèn)識(shí)冠狀病毒，并指出了抗冠狀病毒藥物研究的關(guān)鍵點(diǎn)和瓶頸問(wèn)題，提出了解決思路和辦法，希望能引起更多的科研工作者對(duì)其進(jìn)行深入的研究，找到最佳治療途徑。

1 冠狀病毒的致病機(jī)理及特點(diǎn)

冠狀病毒首先通過(guò)S 蛋白吸附于宿主細(xì)胞表面受體，然后侵入宿主細(xì)胞內(nèi)，脫去病毒囊膜，釋放出囊膜包裹的RNA基因組，然后以病毒的RNA為模板，在宿主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行基因組合成和蛋白合成、裝配子代病毒，最后釋放到胞外[1,8-9]。王洪亮[10]研究表明SARS-CoV主要利用其S蛋白與宿主細(xì)胞的ACE2受體結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞，引起ACE2表達(dá)的下調(diào)進(jìn)而影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)，造成或加劇急性肺損傷。Van Boheemen等[11]研究表明MERS-CoV主要利用其S蛋白上的RBD與宿主的受體蛋白二肽基酶-4（DPP4）相互作用，介導(dǎo)病毒吸附于細(xì)胞，隨之與宿主細(xì)胞的膜融合并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。Zhou等[12]研究揭示了SARS-CoV-2是利用其S蛋白與宿主細(xì)胞的ACE2受體結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞，典型的病理學(xué)表現(xiàn)是間質(zhì)性肺炎。冠狀病毒感染人體后，根據(jù)病毒的種類(lèi)、人體的年齡階段等有不同的臨床表現(xiàn)，輕癥可能類(lèi)似感冒，出現(xiàn)乏力、低燒、流鼻涕和咽部不適等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)高熱、急性呼吸窘迫綜合征。

四種常見(jiàn)的冠狀病毒（HCoV-229E、HCoVOC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1）致病性較低，一般引起類(lèi)似普通感冒癥狀，引起人體輕度或自愈性疾病，少數(shù)引起中度或重度的肺炎或神經(jīng)性疾病，通過(guò)抗病毒藥物結(jié)合清熱解毒藥物治療能較快康復(fù)，致死率極低[13]，但其他三種冠狀病毒（SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2）對(duì)人類(lèi)的危害則劇烈得多。

嚴(yán)重急性呼吸綜合征（ severe acute respirator y syndrome，SARS）于2002年11月由SARS-CoV引起，導(dǎo)致全球29個(gè)國(guó)家和地區(qū)的8096人感染，774人死亡，病死率為9.6%，以亞洲為主，中國(guó)內(nèi)地報(bào)告病例占比65.7%，死亡報(bào)告病例占比45.1%[14]。其感染的主要臨床癥狀為頭疼發(fā)熱、乏力氣短、肢體酸痛、干咳少痰、憋喘氣促、肺炎，嚴(yán)重者引起呼吸衰竭等[15]。

中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）是2012年由MERS-CoV引起，導(dǎo)致全球二十多個(gè)國(guó)家的2260人感染，803人死亡，病死率為35.5%，以沙特阿拉伯為主，占報(bào)告病例的83.3%，死亡病例占比90.8%[16]。其感染的主要臨床癥狀為咳嗽、發(fā)燒、呼吸急促、肺炎等，嚴(yán)重者引起呼吸衰竭和腎衰竭等[17]。

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）目前引起了全球超過(guò)50萬(wàn)人感染，10 000多人死亡。其感染的主要臨床癥狀為發(fā)熱、乏力、干咳，逐漸呼吸困難，癥狀輕微者可能無(wú)明顯發(fā)熱，嚴(yán)重者引起呼吸性窘迫綜合征、膿毒癥休克、代謝性酸中度和出凝血功能障礙。目前該病毒已經(jīng)確定的傳播途徑主要是呼吸道飛沫傳染和接觸傳播[18]。

2 冠狀病毒患者的治療思路

2.1 冠狀病毒患者的西醫(yī)治療思路 冠狀病毒的西醫(yī)治療模式一般是利用激素、抗病毒藥物、抗生素和免疫增強(qiáng)劑等進(jìn)行綜合治療。這種治療思路是利用激素和抗病毒藥物阻止患者肺炎進(jìn)程，防止或減輕低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合征以及多臟器功能障礙綜合癥，副作用是對(duì)患者的淋巴和脾臟有較大損傷，使患者的免疫力降低；抗病毒藥物在攻擊病毒的同時(shí)，往往對(duì)宿主產(chǎn)生毒性反應(yīng)。在使用激素和抗病毒藥物的同時(shí)，臨床上常結(jié)合抗生素來(lái)治療一些繼發(fā)性感染，同時(shí)輔助使用免疫增強(qiáng)劑，比如干擾素或胸腺肽等，干擾素具有廣譜抗病毒作用，能抑制病毒復(fù)制，調(diào)節(jié)免疫功能等作用；胸腺肽則能調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能[19-20]。通過(guò)上述多種手段的綜合治療，使患者逐漸得到康復(fù)。

2.2 對(duì)冠狀病毒的中醫(yī)治療思路 中醫(yī)防治冠狀病毒有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為病毒引起的肺部炎癥,臨床以發(fā)熱、咳嗽、氣促為主癥,屬中醫(yī)學(xué)“溫病”范疇，又因其具有傳染性、流行性和致死性特點(diǎn),當(dāng)屬“溫病”之“瘟疫”、“疫癘”范疇[21]。對(duì)輕癥者宜清熱解毒，涼血行氣，開(kāi)竅醒腦，益氣養(yǎng)陰；對(duì)重癥宜清熱解毒，利濕行氣，涼血醒腦；對(duì)危重者宜益氣固脫，回陽(yáng)救逆；恢復(fù)期宜益氣養(yǎng)陰[22]。

中醫(yī)治療病毒感染者的思路則是用利用抗病毒的中藥直接抑制或殺滅病毒，同時(shí)結(jié)合具有免疫增強(qiáng)或誘生干擾素的中藥來(lái)平衡患者的免疫系統(tǒng)起到抗病毒的作用，這樣通過(guò)中藥解熱、抗炎、抗病毒以及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能來(lái)達(dá)到治療目的[23]。苗青等[24]認(rèn)為新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）在中醫(yī)理論范疇屬于“濕毒疫”，其病機(jī)可以概括為“濕、毒、瘀、虛”，進(jìn)而提出了“對(duì)早期輕癥者、逐漸化熱者、重癥者、病情危重者、恢復(fù)期患者分別采用祛濕宣肺，清氣分濕熱、清熱瀉肺、涼血化瘀、扶正瀉實(shí)、理陰陽(yáng)”的治療法則。

2.3 對(duì)冠狀病毒患者的中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì) 中醫(yī)在治療傳染病方面具有顯著的特色[25-26]，尤其在治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）方面，中醫(yī)盡顯優(yōu)勢(shì)：中國(guó)內(nèi)地病例5 327，死亡病例349，病死率6.6%；新加坡病例238，死亡病例33，病死率13.9%；加拿大病例251，死亡病例41，病死率16.3%；中國(guó)臺(tái)灣病例655，死亡病例180，病死率27.1%[27]。由于中國(guó)大陸采用中西醫(yī)結(jié)合治療模式，病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于全程采用西醫(yī)治療模式的國(guó)家和地區(qū)，尤其是北京小湯山醫(yī)院收治病例680，全面采用中西醫(yī)結(jié)合治療，死亡病例8，病死率僅1.2%[16,28]。此外，中藥治療副作用低，從小湯山醫(yī)院680例中西醫(yī)結(jié)合治療SARS患者和全程西醫(yī)治療SARS患者的藥品不良反應(yīng)分析[28]可以看出，采用激素+抗病毒+抗生素+免疫調(diào)節(jié)劑等西醫(yī)治療模式的患者，藥品不良反應(yīng)多集中在腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，占比74.7%，主要造成患者血糖升高、胃腸道反應(yīng)、肝膽系統(tǒng)損害、骨骼肌肉系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)受損，后續(xù)隨訪腺皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)、股骨頭壞死、骨質(zhì)疏松的發(fā)生率高達(dá)25%；抗生素的不良反應(yīng)發(fā)生率居第二位，主要造成胃腸道反應(yīng)以及肝臟損害等；在治療過(guò)程中主要使用中藥制劑清開(kāi)靈、牛黃解毒片和“非典”三號(hào)的患者不良反應(yīng)很低，占比僅1.6%。

改為楊升華等[29]認(rèn)為,“氣不攝津”是新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疾病的關(guān)鍵病機(jī)和發(fā)展為重癥的“轉(zhuǎn)機(jī)”，認(rèn)為治療以早顧氣陰為大原則，早用補(bǔ)氣，警戒陰傷，若宗氣不陷，營(yíng)陰不竭則預(yù)后良好。

天津中醫(yī)藥大學(xué)的李曉鳳等[30]基于“五運(yùn)六氣”理論，認(rèn)為新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的疾病屬于瘟疫中“冬瘟”、“木疫”，其核心病機(jī)為風(fēng)熱疫毒外襲內(nèi)侵，肝強(qiáng)脾弱氣機(jī)失利，并提出了針對(duì)初期、中期、危重期和緩解期不同時(shí)期的中醫(yī)治療思路和措施。

3 中藥抗冠狀病毒的現(xiàn)狀與思考

能治療病毒性疾病的中草藥有很多，主要分為兩類(lèi)，一類(lèi)是直接抑制或殺滅病毒的中藥，臨床上常用的有：黃芩、板藍(lán)根、大青葉、金銀花、連翹、穿心蓮、白術(shù)、魚(yú)腥草、野菊花、黃連、黃柏、敗醬草等[31-35]；另一類(lèi)是提高人體免疫力或誘導(dǎo)干擾素生成以提高機(jī)體免疫力來(lái)達(dá)到抗病毒作用的中藥，臨床上常用的有：黃芪、豬苓、茯苓、人參、山藥、枸杞子等[31-37]。

臨床治療病毒性疾病很少僅僅使用單味中藥，尤其在治療冠狀病毒引起的疾病，一般采用多味中藥搭配或復(fù)方制劑。

目前有關(guān)復(fù)方抗冠狀病毒研究與臨床方面取得了較大進(jìn)展。武漢大學(xué)的戎兆贏等[38]對(duì)起源于明朝萬(wàn)歷年間的中藥復(fù)方“二圣救苦丹”（組方為大黃四兩和皂角二兩）進(jìn)行了物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究，認(rèn)為該復(fù)方藥通過(guò)調(diào)節(jié)糖質(zhì)新生和糖酵解、花生四烯酸代謝、氧化磷酸化、心臟肌肉收縮、膽汁分泌等通路，從而發(fā)揮抗冠狀病毒感染、嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征、自身免疫性疾病，達(dá)到治療目的。

在治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）的十幾個(gè)配方中，比較知名的有：中藥復(fù)方安替威（含金銀花、柴胡等）[39]，迪康注射液，連花清瘟膠囊，復(fù)方連蒲顆粒[40]，板藍(lán)根沖劑，魚(yú)腥草注射液，和清開(kāi)靈注射液（針對(duì)肺部急性炎癥），金蓮清熱顆粒，新雪顆粒（針對(duì)高熱癥），燈盞細(xì)辛注射液，香丹注射液和復(fù)方苦參注射液（針對(duì)內(nèi)毒素引起的多臟器損傷有明顯保護(hù)作用的藥物）[41-42]；從上述配方中我們可以看出使用頻次前的四味中藥依次為甘草、金銀花、黃芪、連翹。賀福元等[43]提出采用“氣析”理論來(lái)研究抗新型冠狀病毒的藥物，同時(shí)建立一種中西醫(yī)兼融的抗病毒藥物研究模式。牛明等[44]發(fā)現(xiàn)能與新型冠狀病毒結(jié)合的46個(gè)中藥活性成分，并以金銀花、桑葉等7味中藥，組成了抗新型冠狀病毒的“克管1號(hào)”，不過(guò)這僅是采用分子對(duì)接等虛擬篩選的結(jié)果，尚待驗(yàn)證。武漢市第九人民醫(yī)院的姚開(kāi)濤等[45]利用抗病毒中藥蓮花清溫膠囊對(duì)21個(gè)新型冠狀病毒感染病例進(jìn)行為期20 d的臨床治療，發(fā)現(xiàn)該藥能明顯改善新型冠狀病毒感染的肺炎確診患者的咳嗽、咳痰、發(fā)熱、氣促癥狀等。

綜合目前的研究和臨床現(xiàn)狀，中藥制劑以及中藥組方在抗冠狀病毒方面取得了良好的臨床治療效果，尤其采用中西醫(yī)結(jié)合治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）患者具有明顯優(yōu)于純粹西醫(yī)模式的治療效果。不過(guò)抗冠狀病毒的中藥制劑仍需要繼續(xù)加強(qiáng)理論和臨床實(shí)踐，以期待出現(xiàn)特效藥物。以中藥有效成分或單體化合物進(jìn)行抗冠狀病毒的研究則很薄弱，急需投入科研力量，尋找能明確有效成分或有效成分群的特效中藥。抗冠狀病毒的生物制劑極度缺乏，尤其是抗SARS-CoV和SARS-CoV-2的疫苗尚是空白。

由于SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2具有高度的危險(xiǎn)性和傳染性，故研究抗冠狀病毒（SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2）藥物的關(guān)鍵點(diǎn)和瓶頸是需要符合條件的實(shí)驗(yàn)室和實(shí)驗(yàn)條件。研究這類(lèi)病毒需要生物安全等級(jí)為4級(jí)的實(shí)驗(yàn)室，即BSL-4實(shí)驗(yàn)室或P4實(shí)驗(yàn)室，目前全球僅9個(gè)國(guó)家擁有P4實(shí)驗(yàn)室。中國(guó)科學(xué)院武漢國(guó)家生物安全實(shí)驗(yàn)室（P4實(shí)驗(yàn)室）于2015年竣工，2018年通過(guò)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)評(píng)估后，成為我國(guó)首個(gè)投入運(yùn)行的P4實(shí)驗(yàn)室。由于受高安全規(guī)格的實(shí)驗(yàn)室和高超技術(shù)研究人員的雙重限制，導(dǎo)致對(duì)相關(guān)病毒治療藥物的研發(fā)顯得進(jìn)展遲緩。如何突破這個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)和瓶頸呢，投入大量的資金建立更多的P4實(shí)驗(yàn)室顯然不是最佳思路，因?yàn)檫@面臨大量的財(cái)富消耗和潛在的泄露風(fēng)險(xiǎn)。筆者認(rèn)為：（1）通過(guò)藥理和病理科學(xué)家通力合作，建立不需要高等級(jí)安全實(shí)驗(yàn)室、無(wú)泄露風(fēng)險(xiǎn)和無(wú)感染風(fēng)險(xiǎn)的藥物篩選模型是研究抗冠狀病毒（SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2）藥物的關(guān)鍵點(diǎn)；（2）篩選高水平的科研人員和醫(yī)療一線人員成立中西醫(yī)研究團(tuán)隊(duì)，研發(fā)出中西醫(yī)融合治療的思路和制劑，然后利用建立的篩選模型進(jìn)行藥物篩選試驗(yàn)，將最佳的制劑運(yùn)用到臨床；（3）采用生物技術(shù)的方法，研制出特效的生物疫苗。