葛慧捷,武志峰
1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院,山西 太原 030001;2.山西白求恩醫(yī)院 山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射科,山西 太原 030032;*通信作者 武志峰 wuzhifeng2004@126.com
肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一[1],肺癌氣腔播散(spread though air spaces,STAS)可能是肺癌的獨(dú)立不良預(yù)后因素,也是早期肺癌部分切除治療后復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素。因此,術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測肺癌是否發(fā)生STAS將有助于優(yōu)化治療方案。本文對STAS的影像學(xué)特征進(jìn)行總結(jié),以期通過影像學(xué)方法預(yù)測STAS,為臨床醫(yī)師治療及評估肺癌患者的預(yù)后提供幫助。
肺癌的腫瘤擴(kuò)散途徑除腫瘤原位浸潤、淋巴結(jié)及血管轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處擴(kuò)散外,還可能通過STAS。2015年,世界衛(wèi)生組織病理分類中將STAS定為肺癌的一種新的傳播方式,成為肺癌傳播的第4種方式。STAS是指肺癌腫瘤細(xì)胞以單細(xì)胞、微乳頭簇及實(shí)性巢等方式出現(xiàn)在主病灶周邊的肺泡及毛細(xì)支氣管內(nèi)的傳播方式[2]。1980年,Kodama等[3]報(bào)道1例多灶性“氣源性”播散的肺癌,在細(xì)支氣管肺泡癌患者主病灶周圍氣腔中發(fā)現(xiàn)了肺癌同源細(xì)胞,這是對STAS的首次描述,但STAS這一病理學(xué)概念在當(dāng)時并未引起人們的關(guān)注,病理醫(yī)師認(rèn)為這可能是制作冰凍切片時刀片切割所致,也有學(xué)者認(rèn)為是在進(jìn)行外科手術(shù)時外科處理或吻合器擠壓所致,直至2015年STAS才重新被關(guān)注。Uruga等[4]根據(jù)腫瘤細(xì)胞數(shù)量將STAS分為無STAS、1~4個單個細(xì)胞或細(xì)胞簇的低STAS及≥5個腫瘤細(xì)胞的高STAS;Warth等[5]根據(jù)STAS與主病灶的距離將其分為限制性STAS(3個肺泡層以內(nèi))及廣泛性STAS(3個或3個以上肺泡層)。Kadota等[6]研究發(fā)現(xiàn)97%的STAS位于腫瘤邊緣的第一肺泡層外,以肺泡大小為0.3 mm計(jì)算,估計(jì)STAS離腫瘤邊緣的最大距離為1.7 cm。
目前多項(xiàng)研究表明STAS與患者的生存及預(yù)后密切相關(guān),STAS陽性者無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)明顯比陰性患者短[7-8]。Warth等[5]認(rèn)為限制性STAS和廣泛性STAS均會縮短患者的總生存期(overall survival,OS)和RFS,但限制性STAS與廣泛性STAS患者的OS無明顯差異。Kadota等[6]根據(jù)手術(shù)方式將STAS陽性的I期肺腺癌分為肺葉切除組和肺段切除組,與肺葉切除組相比,肺段切除組STAS陽性患者術(shù)后遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和局部復(fù)發(fā)率更高,但在肺葉切除組中,STAS的存在與5年累計(jì)復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率及局部復(fù)發(fā)率均無明顯相關(guān)性,因此該研究認(rèn)為STAS是I期肺腺癌肺段切除患者RFS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,Ren等[9]、劉展等[10]的研究也支持這一觀點(diǎn)。因此,術(shù)前STAS的評價(jià)對患者預(yù)后及選擇手術(shù)方式(肺葉切除或肺段切除)有重要意義。另外,在選擇進(jìn)行肺段切除術(shù)時,STAS的評價(jià)也可以為確定手術(shù)的安全切緣距離提供參考依據(jù),Kadota等[6]研究認(rèn)為手術(shù)切緣距離主病灶<1 cm是肺癌局限切除后局部復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素,當(dāng)腫瘤切緣>2 cm時,無論有無STAS均未發(fā)生局部復(fù)發(fā),因此對于伴有STAS的肺腺癌進(jìn)行有限切除時,建議選擇足夠?qū)挼氖中g(shù)切緣。
肺鱗癌STAS陽性患者的RFS和5年OS明顯短于陰性患者[11]。與腺癌和鱗癌相比,目前對于其他類型肺癌STAS現(xiàn)象的研究較少,Aly等[12]探討STAS與大細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌的關(guān)系,認(rèn)為STAS是患者預(yù)后不佳的影響因素,但STAS是否直接影響患者的生存未得出明確結(jié)論。此外,Yokoyama等[13]對35例多形性肺癌進(jìn)行研究,其中14例STAS陽性患者的RFS和OS明顯縮短,因此推測STAS是多形性肺癌術(shù)后生存期縮短的重要預(yù)測因子,但由于多形性肺癌非常罕見,兩者之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)尚未得到充分證明。
總之,STAS陽性與RFS及OS縮短顯著相關(guān),因此肺癌患者術(shù)前STAS預(yù)測成為目前的研究熱點(diǎn),很多學(xué)者希望通過影像學(xué)技術(shù)對STAS進(jìn)行預(yù)測。
STAS是一個病理學(xué)概念,由于CT掃描儀的空間分辨率限制,即使在高分辨率CT圖像上也無法直接顯示STAS,目前有研究發(fā)現(xiàn)肺癌的一些影像學(xué)特征與STAS存在一定相關(guān)性。
肺癌磨玻璃成分減少是STAS存在的危險(xiǎn)預(yù)測因素[14-15]。Kim等[16]認(rèn)為STAS陽性的肺癌多表現(xiàn)為純實(shí)性病灶或部分實(shí)性病灶,純實(shí)性肺癌STAS存在的可能性是部分實(shí)性肺癌病灶的3倍,而純磨玻璃密度結(jié)節(jié)中幾乎見不到STAS,因此認(rèn)為可以通過計(jì)算CT圖像中腫瘤實(shí)性成分的百分率預(yù)測STAS的發(fā)生。de Margerie-Mellon等[17]和Jhala等[18]也認(rèn)為實(shí)性成分越多,STAS出現(xiàn)的概率越大,但還提出部分實(shí)性結(jié)節(jié)更應(yīng)著重關(guān)注,此類結(jié)節(jié)不僅STAS陽性率高,且具有潛在緩慢生長特性,惡性率更高,患者預(yù)后更差。
肺癌病灶直徑越大,STAS發(fā)生率越高。Kim等[16]認(rèn)為STAS與腫瘤直徑無相關(guān)性,而de Margerie-Mellon等[17]研究發(fā)現(xiàn)STAS陽性的肺癌直徑顯著大于STAS陰性的肺癌直徑(直徑差>2 mm)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,當(dāng)腫瘤直徑較小時,STAS的發(fā)生率與腫瘤直徑無明確相關(guān)性;當(dāng)腫瘤直徑較大時,兩者之間則存在一定的關(guān)聯(lián)性。Ren等[9]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤直徑為2~3 cm時,直徑越大,STAS發(fā)生率越高。孫平麗等[19]的研究中腫瘤直徑>3 cm,STAS發(fā)生率更高,不同研究結(jié)果中,STAS發(fā)生率顯著增加的病灶直徑閾值不同,但總體而言,直徑越大,STAS發(fā)生率越高。此外,Uruga等[4]發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑與STAS的等級也存在相關(guān)性,即腫瘤直徑>1 cm時,高STAS更多見。
在影像學(xué)征象中,STAS與結(jié)節(jié)向周圍侵襲的惡性征象相關(guān)。Han等[20]發(fā)現(xiàn)STAS與淋巴血管浸潤、胸膜浸潤均存在相關(guān)性,因此推測STAS可能是肺癌侵襲性的預(yù)測因素。Toyokawa等[21]研究發(fā)現(xiàn)肺癌結(jié)節(jié)的分葉征、血管集束和胸膜牽拉均與STAS存在相關(guān)性,其中分葉征與其呈顯著相關(guān),分葉征反映了腫瘤的擴(kuò)張性生長,表明腫瘤周圍不同細(xì)胞的生長速度不同;研究表明STAS陽性結(jié)節(jié)周圍更容易出現(xiàn)磨玻璃帶、腫瘤邊界不清及磨玻璃樣衛(wèi)星灶[22],這是腫瘤向遠(yuǎn)處侵犯并堵塞周圍的小氣道所致[23],也提示病灶向周圍正常肺組織浸潤。Kim等[16]及吳越等[24]認(rèn)為STAS與空氣支氣管征相關(guān),但在Toyokawa等[21]的研究中,兩者無明顯相關(guān)性,因此空氣支氣管征與STAS是否相關(guān)仍存在爭議。另外,Lu等[11]對肺鱗癌研究發(fā)現(xiàn),STAS陽性患者病灶內(nèi)部壞死更多見;而孔輝等[25]認(rèn)為無論肺癌病理類型,腫瘤壞死均與STAS明顯相關(guān)。因此,利用影像學(xué)征象預(yù)測STAS有一定可行性,但哪些征象會提示STAS、具體內(nèi)部聯(lián)系如何仍有待進(jìn)一步考證。
通過肉眼識別腫瘤影像學(xué)征象具有一定的主觀性[26],且受圖像分辨率的制約,很多圖像的細(xì)微信息無法獲取,而影像組學(xué)技術(shù)可對CT圖像進(jìn)行分析,快速提取內(nèi)部定量特征并轉(zhuǎn)化為可挖掘的大數(shù)據(jù),從而進(jìn)一步獲得數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含的生物學(xué)信息[27]。
有學(xué)者嘗試采用影像組學(xué)對STAS進(jìn)行研究。Chen等[28]以233例肺腺癌的病灶主體為感興趣區(qū)進(jìn)行勾畫分割,并提取組學(xué)特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,最終獲得權(quán)重最高的5種特征分別為球形度、形狀不規(guī)則性、密度異質(zhì)性、90百分位密度及密度聚類趨勢,以此建立模型的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.63,該模型對STAS有一定的預(yù)測能力,同時與既往研究結(jié)果一致,這一模型驗(yàn)證了STAS與肺癌病灶的形態(tài)、密度存在相關(guān)性;江長思等[29]研究所得模型AUC為0.754,這一模型除病灶密度外,還突出強(qiáng)調(diào)了肺癌病灶的直徑以及患者年齡對STAS的預(yù)測作用。Li等[30]建立的模型AUC進(jìn)一步提高(AUC=0.801),其模型中還加入了胸膜牽拉、淋巴結(jié)腫大、血管集束及分葉等影像學(xué)征象,提示影像學(xué)征象也是STAS的重要預(yù)測因子。結(jié)合病灶組學(xué)信息、影像學(xué)特征及患者信息越多,所建立的模型效能也越高。
除肺癌病灶本身的信息外,結(jié)節(jié)周邊的組學(xué)特征也需要重視。Zhuo等[31]綜合結(jié)節(jié)及結(jié)節(jié)周邊的影像組學(xué)特征,所得模型AUC為0.98,是目前效能最高的模型。Qi等[32]比較了僅以結(jié)節(jié)本身建立的單一模型和以結(jié)節(jié)及結(jié)節(jié)周邊建立的組合模型,結(jié)果顯示組合模型的效能顯著高于單一模型。Onozato等[33]的組學(xué)模型還加入了對患者預(yù)后的評估(AUC=0.77),這一突破性進(jìn)展表明基于影像組學(xué)技術(shù)建立的預(yù)測模型除預(yù)測STAS的存在外,還將對患者的預(yù)后提供幫助。
除上述傳統(tǒng)影像檢查中的影像學(xué)特征與影像組學(xué)研究外,PET/CT在STAS的預(yù)測中也有一定價(jià)值。利用PET/CT對STAS陽性結(jié)節(jié)進(jìn)行FDG攝取率測定,發(fā)現(xiàn)STAS陽性結(jié)節(jié)的攝取率明顯高于STAS陰性結(jié)節(jié),肺腺癌的病灶最大攝取率>3.85時,STAS陽性率顯著增加[34],肺癌的攝取值反映腫瘤組織的代謝活性和侵襲性,而氣腔擴(kuò)散代表解剖性腫瘤擴(kuò)散,兩者均為肺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測因子[35]。因此PET/CT或?qū)⒊蔀轭A(yù)測STAS的一項(xiàng)新手段。
STAS與某些病理學(xué)因素也存在一定相關(guān)性。孫平麗等[19]分析不同基因亞型肺腺癌中STAS的存在情況,發(fā)現(xiàn)STAS在表皮生長因子受體突變陰性、間變性淋巴瘤激酶基因重排陽性、活性氧1基因重排陽性這3種基因型中發(fā)生率較高。此外,STAS還與轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白MTA1關(guān)系密切,而MTA1與患者的總體生存率相關(guān),間接表明STAS影響患者預(yù)后[36]。Yoshida等[37]對STAS進(jìn)行免疫組化分析,認(rèn)為CD68+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的高密度是STAS陽性率升高的一個獨(dú)立預(yù)測因素,此外術(shù)前外周單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增加也高度提示STAS的存在[38]。除影像學(xué)檢查外,上述病理學(xué)數(shù)據(jù)也將成為預(yù)測STAS的重要指標(biāo)。
STAS的存在影響患者預(yù)后,多種方法可對STAS進(jìn)行預(yù)測,但通過CT影像學(xué)特征進(jìn)行預(yù)測具有一定的主觀性,可能導(dǎo)致STAS的預(yù)測與實(shí)際結(jié)果發(fā)生偏倚;病理學(xué)指標(biāo)對STAS的預(yù)測較為準(zhǔn)確,但病理學(xué)信息具有滯后性,對患者治療方案的確定缺乏指導(dǎo)意義;基于CT圖像的影像組學(xué)技術(shù)可以在術(shù)前快速提取出圖像中肉眼無法獲取的定量特征,挖掘圖像數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含的生物學(xué)信息,預(yù)測STAS,為臨床選擇手術(shù)方式及確定后續(xù)治療方案提供參考,但目前此類研究較少,研究結(jié)果仍無法直接應(yīng)用于臨床,且已有研究以回顧性分析為主,其實(shí)用性有待進(jìn)一步考證,因此,利用影像組學(xué)技術(shù)預(yù)測STAS仍需進(jìn)一步探索。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突