葛慧捷，武志峰

1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，山西 太原 030001；2.山西白求恩醫(yī)院 山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射科，山西 太原 030032；*通信作者 武志峰 wuzhifeng2004@126.com

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一[1]，肺癌氣腔播散（spread though air spaces，STAS）可能是肺癌的獨(dú)立不良預(yù)后因素，也是早期肺癌部分切除治療后復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素。因此，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測肺癌是否發(fā)生STAS將有助于優(yōu)化治療方案。本文對STAS的影像學(xué)特征進(jìn)行總結(jié)，以期通過影像學(xué)方法預(yù)測STAS，為臨床醫(yī)師治療及評估肺癌患者的預(yù)后提供幫助。

1 STAS的概念

肺癌的腫瘤擴(kuò)散途徑除腫瘤原位浸潤、淋巴結(jié)及血管轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處擴(kuò)散外，還可能通過STAS。2015年，世界衛(wèi)生組織病理分類中將STAS定為肺癌的一種新的傳播方式，成為肺癌傳播的第4種方式。STAS是指肺癌腫瘤細(xì)胞以單細(xì)胞、微乳頭簇及實(shí)性巢等方式出現(xiàn)在主病灶周邊的肺泡及毛細(xì)支氣管內(nèi)的傳播方式[2]。1980年，Kodama等[3]報(bào)道1例多灶性“氣源性”播散的肺癌，在細(xì)支氣管肺泡癌患者主病灶周圍氣腔中發(fā)現(xiàn)了肺癌同源細(xì)胞，這是對STAS的首次描述，但STAS這一病理學(xué)概念在當(dāng)時并未引起人們的關(guān)注，病理醫(yī)師認(rèn)為這可能是制作冰凍切片時刀片切割所致，也有學(xué)者認(rèn)為是在進(jìn)行外科手術(shù)時外科處理或吻合器擠壓所致，直至2015年STAS才重新被關(guān)注。Uruga等[4]根據(jù)腫瘤細(xì)胞數(shù)量將STAS分為無STAS、1～4個單個細(xì)胞或細(xì)胞簇的低STAS及≥5個腫瘤細(xì)胞的高STAS；Warth等[5]根據(jù)STAS與主病灶的距離將其分為限制性STAS（3個肺泡層以內(nèi)）及廣泛性STAS（3個或3個以上肺泡層）。Kadota等[6]研究發(fā)現(xiàn)97%的STAS位于腫瘤邊緣的第一肺泡層外，以肺泡大小為0.3 mm計(jì)算，估計(jì)STAS離腫瘤邊緣的最大距離為1.7 cm。

2 STAS的臨床意義

目前多項(xiàng)研究表明STAS與患者的生存及預(yù)后密切相關(guān)，STAS陽性者無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）明顯比陰性患者短[7-8]。Warth等[5]認(rèn)為限制性STAS和廣泛性STAS均會縮短患者的總生存期（overall survival，OS）和RFS，但限制性STAS與廣泛性STAS患者的OS無明顯差異。Kadota等[6]根據(jù)手術(shù)方式將STAS陽性的I期肺腺癌分為肺葉切除組和肺段切除組，與肺葉切除組相比，肺段切除組STAS陽性患者術(shù)后遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和局部復(fù)發(fā)率更高，但在肺葉切除組中，STAS的存在與5年累計(jì)復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率及局部復(fù)發(fā)率均無明顯相關(guān)性，因此該研究認(rèn)為STAS是I期肺腺癌肺段切除患者RFS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，Ren等[9]、劉展等[10]的研究也支持這一觀點(diǎn)。因此，術(shù)前STAS的評價(jià)對患者預(yù)后及選擇手術(shù)方式（肺葉切除或肺段切除）有重要意義。另外，在選擇進(jìn)行肺段切除術(shù)時，STAS的評價(jià)也可以為確定手術(shù)的安全切緣距離提供參考依據(jù)，Kadota等[6]研究認(rèn)為手術(shù)切緣距離主病灶＜1 cm是肺癌局限切除后局部復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，當(dāng)腫瘤切緣＞2 cm時，無論有無STAS均未發(fā)生局部復(fù)發(fā)，因此對于伴有STAS的肺腺癌進(jìn)行有限切除時，建議選擇足夠?qū)挼氖中g(shù)切緣。

肺鱗癌STAS陽性患者的RFS和5年OS明顯短于陰性患者[11]。與腺癌和鱗癌相比，目前對于其他類型肺癌STAS現(xiàn)象的研究較少，Aly等[12]探討STAS與大細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌的關(guān)系，認(rèn)為STAS是患者預(yù)后不佳的影響因素，但STAS是否直接影響患者的生存未得出明確結(jié)論。此外，Yokoyama等[13]對35例多形性肺癌進(jìn)行研究，其中14例STAS陽性患者的RFS和OS明顯縮短，因此推測STAS是多形性肺癌術(shù)后生存期縮短的重要預(yù)測因子，但由于多形性肺癌非常罕見，兩者之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)尚未得到充分證明。

總之，STAS陽性與RFS及OS縮短顯著相關(guān)，因此肺癌患者術(shù)前STAS預(yù)測成為目前的研究熱點(diǎn)，很多學(xué)者希望通過影像學(xué)技術(shù)對STAS進(jìn)行預(yù)測。

3 STAS的影像學(xué)特點(diǎn)

STAS是一個病理學(xué)概念，由于CT掃描儀的空間分辨率限制，即使在高分辨率CT圖像上也無法直接顯示STAS，目前有研究發(fā)現(xiàn)肺癌的一些影像學(xué)特征與STAS存在一定相關(guān)性。

肺癌磨玻璃成分減少是STAS存在的危險(xiǎn)預(yù)測因素[14-15]。Kim等[16]認(rèn)為STAS陽性的肺癌多表現(xiàn)為純實(shí)性病灶或部分實(shí)性病灶，純實(shí)性肺癌STAS存在的可能性是部分實(shí)性肺癌病灶的3倍，而純磨玻璃密度結(jié)節(jié)中幾乎見不到STAS，因此認(rèn)為可以通過計(jì)算CT圖像中腫瘤實(shí)性成分的百分率預(yù)測STAS的發(fā)生。de Margerie-Mellon等[17]和Jhala等[18]也認(rèn)為實(shí)性成分越多，STAS出現(xiàn)的概率越大，但還提出部分實(shí)性結(jié)節(jié)更應(yīng)著重關(guān)注，此類結(jié)節(jié)不僅STAS陽性率高，且具有潛在緩慢生長特性，惡性率更高，患者預(yù)后更差。

肺癌病灶直徑越大，STAS發(fā)生率越高。Kim等[16]認(rèn)為STAS與腫瘤直徑無相關(guān)性，而de Margerie-Mellon等[17]研究發(fā)現(xiàn)STAS陽性的肺癌直徑顯著大于STAS陰性的肺癌直徑（直徑差＞2 mm）。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)腫瘤直徑較小時，STAS的發(fā)生率與腫瘤直徑無明確相關(guān)性；當(dāng)腫瘤直徑較大時，兩者之間則存在一定的關(guān)聯(lián)性。Ren等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑為2～3 cm時，直徑越大，STAS發(fā)生率越高。孫平麗等[19]的研究中腫瘤直徑＞3 cm，STAS發(fā)生率更高，不同研究結(jié)果中，STAS發(fā)生率顯著增加的病灶直徑閾值不同，但總體而言，直徑越大，STAS發(fā)生率越高。此外，Uruga等[4]發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑與STAS的等級也存在相關(guān)性，即腫瘤直徑＞1 cm時，高STAS更多見。

在影像學(xué)征象中，STAS與結(jié)節(jié)向周圍侵襲的惡性征象相關(guān)。Han等[20]發(fā)現(xiàn)STAS與淋巴血管浸潤、胸膜浸潤均存在相關(guān)性，因此推測STAS可能是肺癌侵襲性的預(yù)測因素。Toyokawa等[21]研究發(fā)現(xiàn)肺癌結(jié)節(jié)的分葉征、血管集束和胸膜牽拉均與STAS存在相關(guān)性，其中分葉征與其呈顯著相關(guān)，分葉征反映了腫瘤的擴(kuò)張性生長，表明腫瘤周圍不同細(xì)胞的生長速度不同；研究表明STAS陽性結(jié)節(jié)周圍更容易出現(xiàn)磨玻璃帶、腫瘤邊界不清及磨玻璃樣衛(wèi)星灶[22]，這是腫瘤向遠(yuǎn)處侵犯并堵塞周圍的小氣道所致[23]，也提示病灶向周圍正常肺組織浸潤。Kim等[16]及吳越等[24]認(rèn)為STAS與空氣支氣管征相關(guān)，但在Toyokawa等[21]的研究中，兩者無明顯相關(guān)性，因此空氣支氣管征與STAS是否相關(guān)仍存在爭議。另外，Lu等[11]對肺鱗癌研究發(fā)現(xiàn)，STAS陽性患者病灶內(nèi)部壞死更多見；而孔輝等[25]認(rèn)為無論肺癌病理類型，腫瘤壞死均與STAS明顯相關(guān)。因此，利用影像學(xué)征象預(yù)測STAS有一定可行性，但哪些征象會提示STAS、具體內(nèi)部聯(lián)系如何仍有待進(jìn)一步考證。

4 STAS的影像組學(xué)研究

通過肉眼識別腫瘤影像學(xué)征象具有一定的主觀性[26]，且受圖像分辨率的制約，很多圖像的細(xì)微信息無法獲取，而影像組學(xué)技術(shù)可對CT圖像進(jìn)行分析，快速提取內(nèi)部定量特征并轉(zhuǎn)化為可挖掘的大數(shù)據(jù)，從而進(jìn)一步獲得數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含的生物學(xué)信息[27]。

有學(xué)者嘗試采用影像組學(xué)對STAS進(jìn)行研究。Chen等[28]以233例肺腺癌的病灶主體為感興趣區(qū)進(jìn)行勾畫分割，并提取組學(xué)特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，最終獲得權(quán)重最高的5種特征分別為球形度、形狀不規(guī)則性、密度異質(zhì)性、90百分位密度及密度聚類趨勢，以此建立模型的受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.63，該模型對STAS有一定的預(yù)測能力，同時與既往研究結(jié)果一致，這一模型驗(yàn)證了STAS與肺癌病灶的形態(tài)、密度存在相關(guān)性；江長思等[29]研究所得模型AUC為0.754，這一模型除病灶密度外，還突出強(qiáng)調(diào)了肺癌病灶的直徑以及患者年齡對STAS的預(yù)測作用。Li等[30]建立的模型AUC進(jìn)一步提高（AUC=0.801），其模型中還加入了胸膜牽拉、淋巴結(jié)腫大、血管集束及分葉等影像學(xué)征象，提示影像學(xué)征象也是STAS的重要預(yù)測因子。結(jié)合病灶組學(xué)信息、影像學(xué)特征及患者信息越多，所建立的模型效能也越高。

除肺癌病灶本身的信息外，結(jié)節(jié)周邊的組學(xué)特征也需要重視。Zhuo等[31]綜合結(jié)節(jié)及結(jié)節(jié)周邊的影像組學(xué)特征，所得模型AUC為0.98，是目前效能最高的模型。Qi等[32]比較了僅以結(jié)節(jié)本身建立的單一模型和以結(jié)節(jié)及結(jié)節(jié)周邊建立的組合模型，結(jié)果顯示組合模型的效能顯著高于單一模型。Onozato等[33]的組學(xué)模型還加入了對患者預(yù)后的評估（AUC=0.77），這一突破性進(jìn)展表明基于影像組學(xué)技術(shù)建立的預(yù)測模型除預(yù)測STAS的存在外，還將對患者的預(yù)后提供幫助。

5 STAS的研究新進(jìn)展

除上述傳統(tǒng)影像檢查中的影像學(xué)特征與影像組學(xué)研究外，PET/CT在STAS的預(yù)測中也有一定價(jià)值。利用PET/CT對STAS陽性結(jié)節(jié)進(jìn)行FDG攝取率測定，發(fā)現(xiàn)STAS陽性結(jié)節(jié)的攝取率明顯高于STAS陰性結(jié)節(jié)，肺腺癌的病灶最大攝取率＞3.85時，STAS陽性率顯著增加[34]，肺癌的攝取值反映腫瘤組織的代謝活性和侵襲性，而氣腔擴(kuò)散代表解剖性腫瘤擴(kuò)散，兩者均為肺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測因子[35]。因此PET/CT或?qū)⒊蔀轭A(yù)測STAS的一項(xiàng)新手段。

STAS與某些病理學(xué)因素也存在一定相關(guān)性。孫平麗等[19]分析不同基因亞型肺腺癌中STAS的存在情況，發(fā)現(xiàn)STAS在表皮生長因子受體突變陰性、間變性淋巴瘤激酶基因重排陽性、活性氧1基因重排陽性這3種基因型中發(fā)生率較高。此外，STAS還與轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白MTA1關(guān)系密切，而MTA1與患者的總體生存率相關(guān)，間接表明STAS影響患者預(yù)后[36]。Yoshida等[37]對STAS進(jìn)行免疫組化分析，認(rèn)為CD68+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的高密度是STAS陽性率升高的一個獨(dú)立預(yù)測因素，此外術(shù)前外周單核細(xì)胞計(jì)數(shù)增加也高度提示STAS的存在[38]。除影像學(xué)檢查外，上述病理學(xué)數(shù)據(jù)也將成為預(yù)測STAS的重要指標(biāo)。

6 總結(jié)與展望

STAS的存在影響患者預(yù)后，多種方法可對STAS進(jìn)行預(yù)測，但通過CT影像學(xué)特征進(jìn)行預(yù)測具有一定的主觀性，可能導(dǎo)致STAS的預(yù)測與實(shí)際結(jié)果發(fā)生偏倚；病理學(xué)指標(biāo)對STAS的預(yù)測較為準(zhǔn)確，但病理學(xué)信息具有滯后性，對患者治療方案的確定缺乏指導(dǎo)意義；基于CT圖像的影像組學(xué)技術(shù)可以在術(shù)前快速提取出圖像中肉眼無法獲取的定量特征，挖掘圖像數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含的生物學(xué)信息，預(yù)測STAS，為臨床選擇手術(shù)方式及確定后續(xù)治療方案提供參考，但目前此類研究較少，研究結(jié)果仍無法直接應(yīng)用于臨床，且已有研究以回顧性分析為主，其實(shí)用性有待進(jìn)一步考證，因此，利用影像組學(xué)技術(shù)預(yù)測STAS仍需進(jìn)一步探索。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突