北京生命科學(xué)研究所資深研究員、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授李文輝博士因在推動乙肝科研和治療方面作出的杰出貢獻，榮獲全球乙肝研究和治療領(lǐng)域最高獎——巴魯克布隆伯格獎。這是迄今為止，我國科學(xué)家首次獲此殊榮。

聽到乙肝，大家可能會想到我們都接種過的乙肝疫苗。但對于“澳抗”這個詞，當(dāng)下的一些年輕人可能比較陌生了。在20世紀(jì)六七十年代，如果一個人被告知“澳抗”陽性，則無異于一聲驚雷，甚至意味著大禍臨頭，因為這表示他感染了乙肝病毒。

那么到底什么是“澳抗”呢？

自從20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)血液能傳播乙型肝炎后，醫(yī)學(xué)家們就開始尋找引起乙肝的病原微生物，但是花了20多年的時間仍沒有結(jié)果。1963年，巴魯克·塞繆爾·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）博士在篩選血樣時偶然發(fā)現(xiàn)，一位血友病患者的血清可以與一位澳大利亞土著人的血清發(fā)生反應(yīng)。于是他就把存在于后者血清中的這種神秘物質(zhì)稱為“澳大利亞抗原”（Australia antigen，簡稱“澳抗”）。在當(dāng)時，澳抗的實際意義尚不得而知。通過進行更多的實驗后，布隆伯格等人在1966年底發(fā)表論文，提出澳大利亞抗原與急性病毒性肝炎之間有密切關(guān)系，可能通過輸血傳染。由于這個發(fā)現(xiàn)，他與丹尼爾·卡爾頓·蓋杜謝克一起獲得了1976年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

眾所周知，肝炎是肝臟炎癥的統(tǒng)稱，可由病毒、細菌、化學(xué)毒物、酒精等多種致病因素所引起。病毒性肝炎對人類健康危害最大，目前已確定的肝炎病毒有五型，甲型和戊型主要表現(xiàn)為急性肝炎，乙型、丙型、丁型主要表現(xiàn)為慢性肝炎，并且可發(fā)展成肝硬化和肝癌。

澳大利亞抗原的發(fā)現(xiàn)為后來乙肝疫苗的發(fā)明奠定了基礎(chǔ)，但當(dāng)時的醫(yī)學(xué)界并不知道這種抗原屬于什么病毒。那時候的人們，甚至根本不知道甲肝和乙肝的區(qū)別。

將乙型肝炎從肝炎中區(qū)分出來的人是紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科系主任索爾·克魯曼。1967年他通過對一個肝炎泛濫的精神病收容醫(yī)院患者進行流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)肝炎患者有兩種截然不同的臨床流行病學(xué)特點，他將自己的研究成果寫成了一篇具有里程碑意義的文章。這是人類第一次將甲肝和乙肝區(qū)分開來，為后來乙肝的研究打下了基礎(chǔ)。

而將乙肝和澳大利亞抗原聯(lián)系起來的，則是紐約輸血中心的病毒學(xué)家艾爾弗雷德·普瑞斯。艾爾弗雷德·普瑞斯發(fā)現(xiàn)將含有澳抗的乙肝患者血液輸給他人后，原本澳抗陰性的接受者血液中就可以檢出澳抗，他據(jù)此認(rèn)為澳大利亞抗原和乙肝病毒有關(guān)。這是人類第一次把澳大利亞抗原和乙肝聯(lián)系起來。

現(xiàn)在我們知道，所謂的“澳抗”即是乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg），也就是我們通常所說乙肝“兩對半”檢測項目中的一種。當(dāng)我們感染了乙肝病毒以后，血液中乙型肝炎病毒表面抗原就會出現(xiàn)陽性，反過來也可以說，澳抗陽性也就意味著我們已經(jīng)感染了乙肝病毒。

中國曾經(jīng)是個乙肝大國，乙肝病毒在中國的流行程度曾經(jīng)令人觸目驚心。根據(jù)1992年國家組織的調(diào)查結(jié)果顯示，中國的乙肝病毒攜帶者近1.3億人，也就是每10個人中就有一個乙肝病毒攜帶者。感染病毒的年齡越早，轉(zhuǎn)化為慢性乙肝的可能性就越大。嬰兒慢性乙肝患者中，有15%～25%會在成年時死于乙肝導(dǎo)致的肝硬化和肝癌。

巴魯克·塞繆爾·布隆伯格和同事提出了用澳大利亞抗原，而不是整個病毒做疫苗的全新設(shè)想。默克研究所的研究人員認(rèn)為這個想法對疫苗的制備有重要意義，并于1971年從巴魯克·塞繆爾·布隆伯格所在的研究機構(gòu)獲得許可，開始了乙肝疫苗的應(yīng)用研究。經(jīng)過多年大量的研究和測試，終于成功地從血液中提純乙肝表面抗原并制備成乙肝疫苗，該疫苗能提供高于90%的乙肝免疫力。疫苗研制出來了，卻不被批準(zhǔn)進行臨床試驗。原因很簡單：疫苗是從乙肝感染者血液中提取的，雖然其檢測結(jié)果非常滿意，但美國食品藥品管理局（FDA）仍然對其安全性深為擔(dān)憂，擔(dān)心有傳播乙肝病毒乃至艾滋病病毒的危險。于是研究人員選擇從自己親人和公司內(nèi)部員工身上進行試驗。試驗證明疫苗是安全有效的。這樣的結(jié)果最終說服了FDA，得到了進行臨床試驗的批準(zhǔn)。此后進行的大樣本試驗證實：疫苗可以將乙肝感染率降低75%。1981年，飽經(jīng)磨難的乙肝疫苗終于獲得FDA的上市批準(zhǔn)。這是人類歷史上第一種商業(yè)化的乙肝疫苗，也是人類對抗乙肝的一次革命性突破。應(yīng)該說中國的乙肝疫苗研究與美國、日本幾乎是同步進行的。1975年，當(dāng)美國科學(xué)家率先在雜志上發(fā)布采自乙肝病毒感染者的血液可制作血源乙肝疫苗的信息后，中國科學(xué)家也很快明白了其中的原理：用高速離心提純血液中的乙肝病毒之后再滅活，就能得到使人產(chǎn)生抗體的血源疫苗。通過此方法，中國科學(xué)家在實驗室制造出了實驗用乙肝疫苗。

在我國第六個五年計劃期間，國家科委設(shè)立了一個科研課題——乙型肝炎血源疫苗研究及中試，由當(dāng)時的北京生物制品研究所和中國藥品生物制品檢定所承擔(dān)。經(jīng)過近5年的研究，于1985年底建立了一整套乙型肝炎血源疫苗制造和質(zhì)量控制方案并進行了大規(guī)模生產(chǎn)。當(dāng)時的衛(wèi)生部立即組織全國具有疫苗生產(chǎn)資格的6個生產(chǎn)單位（北京、上海、長春、武漢、成都和蘭州生物制品研究所）進行“大會戰(zhàn)”。很快在全國形成了乙肝疫苗的生產(chǎn)高潮。乙肝疫苗也在各個生研所成為拳頭產(chǎn)品，有些單位乙肝疫苗的產(chǎn)值甚至占全所總產(chǎn)值的80%，血源性乙肝疫苗也很快在全國推廣。1992年起，我國將乙肝疫苗接種納入免疫管理計劃。

盡管乙肝血源疫苗被研制出來了，但因原料有限其產(chǎn)量受到了很大限制。于是世界上的科學(xué)家就試圖尋找更好的辦法來制造乙肝疫苗。隨著對乙肝病毒分子生物學(xué)的研究深入，乙肝表面抗原蛋白基因被發(fā)現(xiàn)了。于是他們就試圖用基因工程的辦法來制造乙肝表面蛋白。首先他們將乙肝表面抗原蛋白基因克隆到大腸桿菌進行表達，發(fā)現(xiàn)表達出來的蛋白沒有乙肝表面抗原的活性，他們又用另外幾個細菌系統(tǒng)進行實驗均沒有成功。后來他們發(fā)現(xiàn)，乙肝表面抗原蛋白必須在表達過程中同時進行糖化才有活性，而大腸桿菌等原核生物是不可能生產(chǎn)出糖化蛋白質(zhì)的。恰在這時，美國西雅圖華盛頓大學(xué)的Benjamin Hall等人在《自然》周刊上發(fā)表一篇論文，描述了他們發(fā)明的一個用酵母生產(chǎn)人類蛋白的模型系統(tǒng)。酵母為真核生物，它可能表達糖化蛋白。于是美國默克公司的研究人員與Hall等人合作，成功地用酵母DNA重組做出人類乙肝表面抗原蛋白。默克公司從此改用酵母DNA重組技術(shù)大批量生產(chǎn)乙肝疫苗，并于1986年獲得FDA批準(zhǔn)而投入市場。

1994年，默克公司總裁、首席執(zhí)行官瓦杰洛斯同意將乙肝疫苗技術(shù)以700萬美元的價格轉(zhuǎn)讓給中國。1997年，利用酵母菌生產(chǎn)的轉(zhuǎn)基因乙肝疫苗被中國政府正式批準(zhǔn)生產(chǎn)。中國投入大量資金，開始大規(guī)模免費接種和補種乙肝疫苗。自2002年起，乙肝疫苗被納入兒童計劃免疫以切斷母嬰傳播，并取得了舉世矚目的巨大成功：1987年，中國5歲以下兒童的乙肝感染率為10.1%，到2006年，這一數(shù)字被降到1%以下，超過2億兒童得到乙肝疫苗的保護；通過全面免費的乙肝疫苗接種，1992年至2009年，全國有9200萬人得以免受乙肝病險。

◎ 來源| 藥葫蘆娃醫(yī)藥生物技術(shù)科普組