章美花,陳小琴,林基偉,吳海濱,宋曉容,程波敏,趙恒俠,汪棟材

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣東 深圳 518033;2.廣東省深圳市中醫(yī)院,廣東 深圳 518033）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN）是由糖尿病引起的以持續(xù)性白蛋白尿和腎功能逐漸喪失為特征的臨床綜合征。1型糖尿病患者一般5年后才會(huì)發(fā)生DN,2型糖尿病患者在診斷時(shí)即可伴有DN[1]。DN分為5期:Ⅰ期為腎小球高濾期,Ⅱ期為正常白蛋白尿期,Ⅲ期為早期糖尿病腎病期,Ⅳ期為臨床糖尿病腎病或顯性糖尿病腎病期,Ⅴ期為腎功能衰竭期[2]。早期DN臨床癥狀不明顯,若能及時(shí)診療,可逆轉(zhuǎn)腎臟損害,延緩病情進(jìn)展,否則發(fā)展到Ⅳ、Ⅴ期,則極大降低患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)藥在治療早期DN上取得一定的療效,具有一定的優(yōu)越性。本文主要將益氣養(yǎng)陰活血法治療早期DN的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 益氣養(yǎng)陰活血法符合早期DN的基本病機(jī)

DN在古籍中無(wú)詳細(xì)記載,可歸屬中醫(yī)“水腫”“腎消”“尿濁”“癃閉”“關(guān)格”等范疇。臨床發(fā)現(xiàn),早期DN患者以氣陰兩虛為本、血瘀為標(biāo),并貫穿DN的整個(gè)過(guò)程。呂仁和教授將早期DN分為本虛證5型,分別為Ⅰ型肝腎氣陰虛、Ⅱ型肺腎氣陰虛、Ⅲ型肝脾腎氣陰陽(yáng)俱虛、Ⅳ型脾腎氣陽(yáng)虛、Ⅴ型未見;標(biāo)實(shí)5型,分別為血脈瘀阻、濕熱中阻、濕熱下注、肝郁氣滯、外感熱毒[3]。宮成軍等[4]整理和總結(jié)馬曉燕教授對(duì)早期DN的病機(jī)分析得出,氣陰兩虛兼血瘀是早期DN的病變要素。周迪夷等[5]對(duì)180例DN患者進(jìn)行分層、橫斷面調(diào)查后進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)和聚類分析,得出Ⅲ期DN以氣虛、陰虛表現(xiàn)多見,兼有內(nèi)熱、血瘀、痰濕。丘立富等[6]通過(guò)對(duì)早期DN中醫(yī)證候文獻(xiàn)進(jìn)行研究總結(jié),得出早期DN主要證型為氣陰兩虛證和血瘀證,病位主要在腎和脾?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)該病的病因病機(jī)闡述雖有不同,但主要由稟賦不足、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞逸失度等基本病因?qū)е路挝改I氣陰兩虛,陰虛內(nèi)熱,耗津灼液形成瘀血,以氣陰兩虛兼血瘀為早期DN的基本病機(jī),故中醫(yī)治法當(dāng)用益氣養(yǎng)陰活血法。

2 益氣養(yǎng)陰活血法在早期DN的臨床應(yīng)用

2.1 控制臨床癥狀 參考《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[2],氣陰兩虛兼血瘀的早期DN患者主癥為口干欲飲,倦怠乏力,頭暈耳鳴,腰膝酸軟,自汗、盜汗,肢體麻痛,唇紫暗,舌暗紅少津,或有瘀斑,脈沉細(xì)澀。益氣養(yǎng)陰活血的中藥方對(duì)緩解臨床癥狀有一定的療效。王凡雅等[7]將100例DN患者分為治療組和對(duì)照組,治療組用益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)中藥湯劑參芪地黃湯加減（黃芪、太子參、生地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、車前子、益母草、丹參）治療后,中醫(yī)證候積分優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。陳君等[8]采用益氣養(yǎng)陰、清熱活血中藥（黃芪、黃連、天花粉、生地黃、丹參、葛根、桃仁、茯苓、大黃、水蛭）治療早期DN患者,治療后患者的總有效率、中醫(yī)癥狀及體征改善總有效率均優(yōu)于西藥治療組（P＜0.05）。相關(guān)研究對(duì)早期DN的療效評(píng)價(jià)以中醫(yī)證候積分量表為主,主觀性較強(qiáng),缺乏客觀、精準(zhǔn)的評(píng)價(jià)方式。因此,如何選用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)等手段使療效評(píng)價(jià)更加客觀及多元是未來(lái)需要探索的問(wèn)題。

2.2 提高生活質(zhì)量 益氣養(yǎng)陰活血法能有效改善早期DN患者生活質(zhì)量,減輕疾病對(duì)身體或精神的影響。談曉琴等[9]采用益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)方加減（黃芪、熟地黃、當(dāng)歸、川芎、黨參、川牛膝、杜仲、丹參、桃仁、紅花、地龍、水蛭、茯苓、澤瀉、甘草）治療早期DN患者,治療12周后,患者的一般健康狀況、生理機(jī)能等生活質(zhì)量量表各項(xiàng)評(píng)分較治療前均顯著升高（P＜0.05）,提示中藥治療有助于改善患者的生活質(zhì)量。由此可見,患者應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血中藥治療后,其生活質(zhì)量得到較大提高。

2.3 改善臨床指標(biāo)

（1）控制血糖水平 DN是由糖尿病引起的,所以治療早期DN的首要措施就是控制血糖。許邃等[10]發(fā)現(xiàn)采用健脾益氣補(bǔ)腎活血湯（黃芪、鬼箭羽、米仁根、桃仁、白術(shù)）治療能有效降低觀察組空腹血糖水平（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）水平、糖化血紅蛋白（Hb A1c）水平,可有效提高早期DN患者的腎功能。柳正清等[11]認(rèn)為益氣養(yǎng)陰活血Ⅰ號(hào)方（黃芪、太子參、白術(shù)、山茱萸、黃精、山藥、丹參、川芎、杜仲、牛膝、地龍）對(duì)早期DN患者的降糖機(jī)制可能是通過(guò)降低胰島素抵抗實(shí)現(xiàn)的,在改善Hb A1c、PBG、HOMA-IR指標(biāo)方面效果更加顯著?？梢娨鏆怵B(yǎng)陰活血法在控制患者血糖方面有較好的效果,并且能夠改善腎功能,延緩DN病程。

臨床上在治療糖尿病患者時(shí)發(fā)現(xiàn),患者對(duì)控制自身血糖的治療意義認(rèn)識(shí)不夠充分,缺乏對(duì)DN的認(rèn)識(shí),可采取健康講座、制作宣傳資料、播放科普視頻等方式增加患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí),告知患者控制血糖的重要性,使患者積極主動(dòng)配合治療。

（2）改善腎功能指標(biāo) 益氣養(yǎng)陰活血法治療早期DN在改善腎功能方面的研究較多。研究表明,腎功能檢查評(píng)價(jià)該病病情的主要指標(biāo)有尿微量白蛋白、微量白蛋白尿/肌酐比值（ACR）、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）,尤其尿微量白蛋白測(cè)定是作為現(xiàn)階段DN初期預(yù)測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[12-13]。多位學(xué)者研究后認(rèn)為,益氣養(yǎng)陰活血法在改善早期DN尿微量白蛋白、尿素氮、血肌酐水平等方面顯著優(yōu)于對(duì)照組,可有效改善早期DN患者的腎功能,延緩疾病進(jìn)展[14-18]。

3 益氣養(yǎng)陰活血法對(duì)早期DN發(fā)病機(jī)制的臨床研究

3.1 調(diào)節(jié)血脂代謝 糖尿病患者在糖代謝異常的同時(shí)常伴有脂代謝異常,高膽固醇血癥能引起腎小球嚴(yán)重的病理改變[19]。如果能有效控制早期DN患者的血脂水平,可以延緩病程發(fā)展。裴文麗等[14]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎益氣通絡(luò)化濁方（杜仲、黃芪、金櫻子、芡實(shí)、澤瀉、大黃、水蛭、桃仁）能降低早期DN患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平,升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平,且能降低血糖水平,減少蛋白尿,改善腎功能,延緩疾病進(jìn)展。柳正清等[11]采用益氣養(yǎng)陰活血Ⅰ號(hào)方治療早期DN患者,治療后TC、TG、LDL-C等指標(biāo)水平有明顯下降,HDL-C指標(biāo)水平有明顯升高,能促進(jìn)患者糖脂代謝。可見,調(diào)節(jié)血脂代謝對(duì)早期DN患者療效明顯,能進(jìn)一步減少腎小球損傷,延緩病程發(fā)展。

3.2 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在DN的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用,高血糖誘導(dǎo)腎細(xì)胞生成大量的活性氧（ROS）,增加氧化應(yīng)激,誘發(fā)腎的纖維化及炎性反應(yīng),導(dǎo)致組織損傷[20],直接誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷及腎小球硬化和腎小管纖維化的發(fā)生發(fā)展。因此,抑制氧化應(yīng)激在早期DN治療中具有重要意義。任素楨等[16]發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰?kù)铕鰷ㄉ剿帯Ⅻh參、黃芪、熟地黃、當(dāng)歸、丹參、山茱萸、川牛膝、牡丹皮、川芎、澤瀉、茯苓）能降低早期DN患者丙二醛（MDA）水平,使谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）水平升高,能夠有效調(diào)節(jié)早期DN患者氧化應(yīng)激反應(yīng),改善腎功能,且治療安全可靠。所以,抑制高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,能夠改善糖尿病腎損傷,延緩DN進(jìn)程。

3.3 降低炎性反應(yīng) 研究表明,炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子及炎癥信號(hào)通路等共同參與了DN的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程,抑制炎性反應(yīng),延緩DN進(jìn)展[21]。蔣麗君[15]采用養(yǎng)陰益氣活血方（黃芪、白術(shù)、太子參、山藥、茯苓、紅花、丹參、玄參、車前子、麥冬、澤蘭、桃仁、生地黃、甘草）治療早期DN患者,治療后觀察組血清高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均顯著低于對(duì)照組,能夠有效改善DN患者微炎癥狀態(tài)。竇晨輝等[22]發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方（黃芪、黨參、熟地黃、山藥、山茱萸、牡丹皮、茯苓、澤瀉、丹參、川牛膝、當(dāng)歸、川芎）能明顯干預(yù)早期DN的微炎癥狀態(tài),治療后觀察組CRP及TNF-α水平低于對(duì)照組,且能延緩DN發(fā)展。

3.4 改善血液流變學(xué) 血液流變學(xué)指標(biāo)與早期DN具有相關(guān)性,糖尿病患者血液呈高凝狀態(tài),血液黏度過(guò)高會(huì)增加血管壁壓力,直接損傷腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞,血管壁壓力過(guò)高會(huì)增加腎臟組織管壁滲透壓,引起細(xì)胞外基質(zhì)堆積而加重腎損傷[23]。王凡雅等[7]采用益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)中藥（參芪地黃湯加減）治療早期DN患者,治療12周后,患者的血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度指標(biāo)較治療前有顯著改善（P＜0.05）。王鳴瑞等[24]發(fā)現(xiàn)參芪地黃湯加減治療能降低早期DN患者全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、全血還原黏度及血小板聚集率?？梢娞悄虿≡缙谶m當(dāng)改善血液高凝狀態(tài)有利于預(yù)防DN。

4 單味藥物研究

具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀功效的單味中藥或藥對(duì),對(duì)治療早期DN有較好的療效。劉婧等[25]通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘與生物信息分析挖掘出治療早期DN常用藥物以黃芪、丹參、生地黃、茯苓、山茱萸、山藥為主,治療益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、清熱利濕為主。通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（將參數(shù)設(shè)定為支持度≥20%,置信度≥80%）,顯示水蛭-黃芪、黨參-黃芪藥對(duì)置信度為100%,丹參-黃芪藥對(duì)支持度為57.69%,茯苓-黃芪、丹參-黃芪、生地黃-黃芪、山茱萸-黃芪4對(duì)藥對(duì)的支持度在50%以上,置信度在80%以上。這與早期DN的病機(jī)特征（氣陰兩虛、瘀血內(nèi)阻）相符。其中黃芪、丹參、生地黃出現(xiàn)的頻次最多。黃芪具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表、生津養(yǎng)血、利水消腫等功效。研究表明,黃芪注射液能明顯改善早期DN患者尿白蛋白及腎功能,改善機(jī)體微炎癥狀態(tài),減輕炎癥損傷[26];聯(lián)合厄貝沙坦可改善微循環(huán)障礙狀態(tài),并能特異性阻斷CTGF的合成與表達(dá),有效改善早期DN患者的腎臟功能[27]。丹參有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效。鄧明玲[28]通過(guò)研究丹參多酚酸鹽對(duì)早期DN的治療效果和炎癥細(xì)胞因子水平的影響,發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽能抑制內(nèi)皮細(xì)胞參與的炎性反應(yīng),減輕缺血組織的再灌注損傷,調(diào)節(jié)血脂代謝,改善微循環(huán),改善腎小球基膜濾過(guò),對(duì)早期DN患者治療效果顯著。生地黃具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津的功效。吳云皓等[29]建立糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）致腎小球系膜細(xì)胞增殖的細(xì)胞模型,通過(guò)生地黃各部位有效成分進(jìn)行干預(yù)后,檢測(cè)細(xì)胞增殖情況及細(xì)胞上清液中相關(guān)生物指標(biāo)水平,得出生地黃環(huán)烯醚萜苷部位能夠顯著抑制GMC增殖及其分泌的纖維連接蛋白、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原水平,減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積,改善腎臟損傷。

5 小結(jié)

綜上所述,益氣養(yǎng)陰活血法在治療早期DN時(shí)不僅可以緩解臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,并且可以調(diào)節(jié)血糖水平,改善腎功能,延緩病程進(jìn)展,也可以通過(guò)調(diào)節(jié)血脂代謝、抗氧化應(yīng)激、降低炎癥水平、改善血液流變學(xué)等以改善糖尿病腎損傷,延緩DN進(jìn)程,充分體現(xiàn)了中醫(yī)治療早期DN的優(yōu)勢(shì)。然而,從既往文獻(xiàn)回顧研究來(lái)看,每位醫(yī)家用益氣養(yǎng)陰活血法治療早期DN的處方用藥各具特色,沒有系統(tǒng)總結(jié)出成方作為基礎(chǔ)用方。另外,益氣養(yǎng)陰活血法對(duì)早期DN的現(xiàn)代分子機(jī)制研究成果不豐富,許多方藥治療該病的作用機(jī)制不明確,不利于益氣養(yǎng)陰活血法在早期DN領(lǐng)域的推廣應(yīng)用及中藥復(fù)方的自主研發(fā)和創(chuàng)新。在臨床研究方面,應(yīng)繼續(xù)探索益氣養(yǎng)陰活血法在早期DN防治整體化管理中的切入點(diǎn),凸顯中醫(yī)藥防治特色的研究方法;在基礎(chǔ)研究方面,仍需進(jìn)行益氣養(yǎng)陰活血方藥治療早期DN的現(xiàn)代分子機(jī)制的研究,為其推廣普及、中藥復(fù)方的研發(fā)和創(chuàng)新提供重要的理論依據(jù)。