邱 鳳,蘇 偉

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210023;2.江蘇省無錫市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 無錫 214071）

室性期前收縮（又稱室性早搏）是希氏束及以下的分支部位的心室內(nèi)異位起搏點(diǎn)激動,產(chǎn)生室性沖動,使心臟提前發(fā)生搏動,是常見的臨床心血管疾病,通常包括功能性室性早搏和器質(zhì)性室性早搏。常規(guī)心電圖檢測出室性早搏的發(fā)生率僅為1%,而通過24 h動態(tài)心電圖檢測,功能性室性早搏檢出率為50%,器質(zhì)性室性早搏為75%～85%[1-2]。功能性室性早搏可見于正常人,多因不良的生活習(xí)慣,如工作壓力過大、精神過度緊張、熬夜、嗜煙酒、飲用咖啡、濃茶等都會引起交感神經(jīng)興奮,誘發(fā)室性早搏。器質(zhì)性室性早搏可見于冠狀動脈粥樣硬化、心肌病、瓣膜病、病竇綜合征等心臟疾病。室性早搏床癥狀因人而異,病情輕者可無明顯不適,多數(shù)以心慌、胸悶、氣短乏力、心臟停頓感為主要臨床癥狀,重者甚至視物黑朦、暈厥等。室性早搏屬于中醫(yī)“心悸”“怔忡”等范疇,首見于張仲景的《傷寒雜病論》,與“心動悸”“心下悸”“驚悸”等癥狀相應(yīng),書中記載曰:“傷寒,脈結(jié)代,心動悸,炙甘草湯主之。”炙甘草湯又稱復(fù)脈湯,通過益氣滋陰、通陽復(fù)脈的作用使虛弱之脈恢復(fù)正常,是臨床治療室性早搏的常用方?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),炙甘草湯能夠抗心律失常,提高腎上腺素閾濃度,抑制腎上腺素的分泌,具有抗氧化、保護(hù)心肌細(xì)胞等作用[3]。本文從室性早搏的中西醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識、炙甘草湯方解及藥理研究出發(fā),對炙甘草湯治療室性早搏的動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)行探討。

1 室性早搏的發(fā)病機(jī)制

室性早搏的發(fā)病機(jī)制與心臟電生理緊密相關(guān),但是確切的電生理機(jī)制至今不能明確闡述。隨著對室性早搏發(fā)病細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)等深入研究,室性早搏的發(fā)病機(jī)制主要劃分為沖動的起源（自律性異常、觸發(fā)活動）和傳導(dǎo)異常。自律性異常主要因4期自動除極速度加快,異常自律性心室細(xì)胞自律性增加,比竇房結(jié)提前發(fā)出沖動,導(dǎo)致心肌細(xì)胞提前收縮。觸發(fā)活動由于心肌受損、心臟結(jié)構(gòu)改變、離子失衡等原因,在心肌細(xì)胞復(fù)極過程或復(fù)極過程剛完成時,出現(xiàn)膜電位負(fù)值變小,產(chǎn)生膜電位震蕩,若達(dá)到此電位閾值,可產(chǎn)生一次新的除極活動及心肌細(xì)胞興奮。姚朱華等[4]在犬身上將在體心臟單相動作電位與程序電刺激相結(jié)合,采用電擊希氏束制造Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯模型,在毒毛花苷使用前后進(jìn)行程序電刺激,研究發(fā)現(xiàn)毒毛花苷誘發(fā)室性早搏的發(fā)生率明顯增多,以及起搏周長與恢復(fù)周長呈正相關(guān),與因延遲后除極導(dǎo)致觸發(fā)活動的電生理特性一致。折返激動是常見的沖動傳導(dǎo)異常,和大多數(shù)心律失常的發(fā)生密不可分。因心室細(xì)胞及傳導(dǎo)系統(tǒng)異常導(dǎo)致膜電位差異、傳導(dǎo)性降低引發(fā)的心室內(nèi)折返激動。折返激動形成的基本條件包括折返環(huán)路形成、環(huán)路單向阻滯、環(huán)路緩慢傳導(dǎo)[5]。肖業(yè)偉等[6]利用閉胸同步記錄技術(shù),記錄心室內(nèi)外膜單相動作電位,研究發(fā)現(xiàn)心室內(nèi)膜、外模的電位活動差異是誘導(dǎo)室性心律失常發(fā)生的機(jī)制。觸發(fā)活動及折返激動容易形成多形性室性早搏及頻發(fā)性室性早搏,有研究表明頻發(fā)性室性早搏,尤其當(dāng)室性早搏負(fù)荷量＞25%時,大量無效的收縮期室性早搏導(dǎo)致心肌發(fā)生代償,形成代償性、獲得性心肌病[7]。

2 室性早搏的病因病機(jī)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為:“夫百病之生也,皆生于風(fēng)寒暑濕燥火?！奔膊〉陌l(fā)生與外感六淫有密切的聯(lián)系,其中包括室性早搏,認(rèn)為“驚則心無所依,神無所歸,慮無所定,故氣亂矣”,受到驚嚇后,心氣紊亂,心神不安,會引發(fā)心中自覺慌張感。張仲景認(rèn)為氣血虧虛、陰陽失調(diào)、驚恐、痰飲等均會引起心悸不安,并創(chuàng)制炙甘草湯、小建中湯等方劑治療該病。王清任認(rèn)為瘀血內(nèi)阻是引發(fā)心悸的重要病因。心悸屬于心系疾病,病位在心,病性多為本虛標(biāo)實(shí),虛證多為氣、血、陰、陽的虧虛,實(shí)證多為氣滯、痰飲、血瘀等,二者相互兼雜,相互轉(zhuǎn)化。經(jīng)過不斷的探索,近代醫(yī)家在歷代醫(yī)家學(xué)術(shù)理論的基礎(chǔ)上,結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),對心悸病因及治療均有獨(dú)特的理解。國醫(yī)大師朱良春認(rèn)為心悸首先依靠脈象區(qū)分陰虛、陽虛、陰陽兩虛的不同,總結(jié)出脈象與陰陽虛證的關(guān)系,治療多根據(jù)陰陽虧虛選藥,提出炙甘草補(bǔ)中兼通,陰陽兩虛均可使用[8]。顏德馨教授認(rèn)為心悸的病因是氣血失衡,氣血不足是發(fā)病的本質(zhì),瘀血不僅是主要的病理產(chǎn)物,還是病情進(jìn)一步惡化的因素[9]。徐浩教授認(rèn)為室性早搏發(fā)病的核心病機(jī)是心之氣、血、陰、陽虧虛,導(dǎo)致心神失養(yǎng)、心悸不安,治療以寧心安神為基礎(chǔ)[10]。

3 炙甘草湯的方解及藥理研究

炙甘草湯由生地黃、炙甘草、麥門冬、桂枝、人參、阿膠、麻仁、生姜、大棗等藥物組成。張錫純認(rèn)為,脈搏的跳動是腎氣上升與心氣相交的作用,如果腎中氣化異常,不能上達(dá)心氣,心氣不足則脈搏虛弱,故方中生地黃用量最多,既可填精補(bǔ)腎,又能滋陰養(yǎng)血,《得配本草》記載生地黃具有“生以清陰火”“能生氣以行陽分”“一切驚悸經(jīng)枯”的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明,生地黃能減少氧化應(yīng)激反應(yīng),保護(hù)缺血再灌注心肌[11]。炙甘草能益氣養(yǎng)心,現(xiàn)代藥理研究表明,甘草具有抗炎、抗氧化、增加心肌收縮力、減緩心率的作用[12]。麥冬養(yǎng)陰生津,清心潤肺,現(xiàn)代藥理研究表明,麥冬能提高心肌細(xì)胞對缺血缺氧的耐受能力,保護(hù)心肌,還具有抗心律失常的作用[13]。人參、大棗健脾補(bǔ)氣,滋后天氣血生化之源,氣血充足則驚悸止。人參具有“補(bǔ)五臟、安精神、定魂魄、止驚悸、明目、開心益智”的功效,人參主要成分人參皂苷具有正性肌力、負(fù)性頻率的作用,可以通過阻滯鈣離子通道,降低心肌興奮性,使心率減慢,增加心肌收縮力[14]。大棗益氣生津,補(bǔ)血安神,《名醫(yī)別錄》記載:“補(bǔ)中益氣,強(qiáng)力,除煩悶,治心下懸、腸澼?！贝髼椖苁寡芷交∈鎻?增加心肌收縮力,減少心肌耗氧量[15]。阿膠、麻仁相伍,滋養(yǎng)心陰,養(yǎng)血補(bǔ)血;桂枝、生姜同用,辛溫宣散,溫補(bǔ)心陽,振奮陽氣。腎為先天之本,脾胃為后天之本,方中滋補(bǔ)腎氣的生地黃與補(bǔ)益脾胃的大棗、人參相伍,共補(bǔ)先天和后天之本,使氣血生化有源,氣血充足,則定悸復(fù)脈。清·田宗漢指出:“本方亦名復(fù)脈湯,為滋陰之祖方也?！狈街杏蒙攸S、麥冬、麻仁、阿膠相伍,滋養(yǎng)心陰、腎陰,補(bǔ)充氣血,又用少量桂枝、生姜溫心陽,通血脈,兩類藥物剛?cè)嵯酀?jì),陰陽互根,陽生陰長,陰陽調(diào)和,相輔相成,體現(xiàn)了仲景“陰陽自和,必自愈”的思想。炙甘草湯全方氣血陰陽并補(bǔ),陰陽調(diào)和,氣血充足,血脈充盈,心脈通暢,則心動悸停止,結(jié)代脈恢復(fù)正常。

4 動物實(shí)驗(yàn)研究

周承志等[16-17]通過對家兔使用炙甘草湯灌胃5 d后,測定炙甘草湯組和空白對照組家兔心室肌體表心電圖和單相位動作電位的變化,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)炙甘草湯不僅能激活L型Ca2＋通道（ICa-L）電流,同時還能阻滯瞬間外向鉀（Ito）通道電流,使K＋外流減少,Ca2＋內(nèi)流增多,使心室肌動作電位時程（APD）及有效不應(yīng)期（ERP）延長,提高2相位平臺期的電位水平,使跨壁復(fù)極的離散度減少,抑制折返環(huán)路的形成,減少2相折返,使室性心律失常發(fā)生減少。張曉云等[18]觀察將缺血缺氧的灌注液加入炙甘草湯干預(yù)心律失常豚鼠的電生理效應(yīng),與缺血缺氧組相比,豚鼠心室肌細(xì)胞灌注20 min后,加入炙甘草湯組比缺血缺氧組50%復(fù)極化時間（ADP50）縮短（P＜0.05）,APD及90%復(fù)極化時間（ADP90）明顯縮短（P＜0.05）,4相自動去極速度（VDD）及自發(fā)放電頻率（RPF）逐漸加快（P＜0.05）,且與正常對照組的細(xì)胞自發(fā)放電頻率基本一致,恢復(fù)正常心室肌細(xì)胞的節(jié)律。鄭旭穎[19]將健康雄性SD大鼠進(jìn)行炙甘草湯灌胃10 d后,通過手術(shù)結(jié)扎冠狀動脈左前降支30 min后,松開進(jìn)行再灌注60 min建立心肌缺血再灌注（MIRI）模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)炙甘草湯能激活PI3K/Akt/m TOR信號通路,抑制細(xì)胞過度自噬,使心肌細(xì)胞抗氧化能力增加,使心肌酶譜下降,心肌梗死面積減少,減少心肌細(xì)胞MIRI損傷,提示炙甘草湯對MIRI導(dǎo)致的室性心律失常有較好的效果。胡久略等[20]運(yùn)用炙甘草湯對SD大鼠預(yù)處理5 d后,分別使用烏頭堿注射股靜脈、冠狀動脈結(jié)扎再灌注的方法誘發(fā)心律失常,實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示炙甘草湯能夠明顯延緩烏頭堿誘發(fā)心肌發(fā)生室性早搏的時間,降低冠狀動脈結(jié)扎再灌注導(dǎo)致室性早搏的發(fā)生率,表明炙甘草湯有明顯抗室性早搏的作用。

5 臨床試驗(yàn)研究

孫俊波等[21]將92例室性早搏患者隨機(jī)分成對照組和觀察組各46例,兩組患者均使用琥珀酸美托洛爾緩釋片治療,觀察組在此治療方案基礎(chǔ)上服用炙甘草湯,治療4周后評價療效,動態(tài)心電圖結(jié)果顯示24 h室性早搏總次數(shù)較對照組明顯減少（P＜0.05）,觀察組治療效果明顯優(yōu)于治療組,結(jié)果表明琥珀酸美托洛爾緩釋片聯(lián)合炙甘草湯治療無器質(zhì)性心臟病頻發(fā)室性早搏,能夠減少室性早搏的發(fā)作次數(shù),改善臨床癥狀。歐健釗[22]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在倍他樂克治療的基礎(chǔ)聯(lián)合炙甘草湯治療室性早搏,比單純使用倍他樂克的療效更好。劉異谞[23]將64例室性早搏氣陰兩虛證患者隨機(jī)分為對照組和治療組各32例,對照組給予鹽酸美西律片治療,治療組給予加味炙甘草湯治療,治療4周后,治療組中醫(yī)證候療效總有效率（93.33%）高于對照組（60.00%）,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）;治療組24 h室性早搏總次數(shù)低于對照組（P＜0.05）,說明加味炙甘草湯能改善室性早搏氣陰兩虛證患者的中醫(yī)證候,減少24 h室性早搏總次數(shù)。安娜[24]觀察炙甘草湯聯(lián)合普羅帕酮治療頻發(fā)室性早搏（治療組）的臨床療效,與對照組（單純使用普羅帕酮治療）對比,發(fā)現(xiàn)治療組較對照組臨床癥狀改善更明顯,降低室性早搏頻次的效果更顯著,提示炙甘草湯能夠明顯改善頻發(fā)室性早搏的臨床癥狀,減少室性早搏總次數(shù)。蘭茹等[25]采用加味炙甘草湯治療氣血虧虛型室性早搏,治療4周后,患者24 h室性早搏總次數(shù)明顯減少,治療總有效率為86.67%,延長Q-T間期,改變心室復(fù)極化,對抗氣血虧虛型室性早搏有良好的效果。杜明遠(yuǎn)等[26]通過對炙甘草湯治療室性早搏的文章進(jìn)行Meta分析,評估炙甘草湯治療室性早搏的療效及安全性,發(fā)現(xiàn)炙甘草湯治療在減少24 h室性早搏總次數(shù)、改善臨床癥狀方面優(yōu)于美西律、心律平等抗心律失常藥物治療,且不良反應(yīng)少。

6 討論

功能性室性早搏屬于良性心律失常,如果無明顯癥狀,無心臟射血分?jǐn)?shù)降低,不需要藥物治療,藥物治療效果有限,甚至還會引發(fā)更明顯的癥狀。器質(zhì)性室性早搏應(yīng)積極治療原發(fā)病,謹(jǐn)慎使用抗心律失常藥物,避免引發(fā)新的心律失常。如臨床癥狀明顯,24 h室性早搏總次數(shù)＞10 000次,可行導(dǎo)管消融手術(shù),但有一定的復(fù)發(fā)率[27]。室性早搏無論是藥物治療,還是手術(shù)治療,效果差強(qiáng)人意,不能滿足患者的治療需求。炙甘草湯是臨床治療室性早搏的常用方,可根據(jù)患者的癥狀加減運(yùn)用,能明顯改善室性早搏患者的臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量。炙甘草湯具有調(diào)節(jié)離子通道、增加抗氧化能力、調(diào)節(jié)自噬功能等功效,是炙甘草湯治療室性早搏的理論依據(jù),但是目前多數(shù)臨床研究設(shè)計不嚴(yán)格,觀察周期較短,缺乏長期隨訪,缺乏針對炙甘草湯關(guān)鍵成分的研究。因此,下一步應(yīng)結(jié)合分子生物學(xué)、細(xì)胞生理學(xué)等現(xiàn)代技術(shù)積極開展研究,進(jìn)一步明確炙甘草的關(guān)鍵成分、作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)等,臨床研究應(yīng)適當(dāng)增加觀察周期及隨訪時間,明確炙甘草湯的長期治療效果,使炙甘草湯在室性早搏的治療中發(fā)揮更好的療效。