李飛，宋媛，王曉林，岳泓旭，李睿

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 胸五科，河北 石家莊 050010；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院東院檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050010；3.石家莊第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河北石家莊 050011；4.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心 胸外科，北京 100039；5.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050030）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的一種，臨床表現(xiàn)為胸痛、發(fā)熱、咳嗽等，由于NSCLC 的早期癥狀與肺炎、肺結(jié)核等常見(jiàn)肺部疾病癥狀相似，因此部分患者診斷時(shí)已處于中晚期[1-2]。目前臨床上治療中晚期NSCLC 的非手術(shù)方案為放化療。由于全身放療副作用較大，部分患者無(wú)法耐受，因此125I 粒子植入等局部放療方法逐漸普及，治療肺癌有一定的效果[3-4]。但125I 粒子植入在部分患者身上效果不顯著。為提高療效，有研究[5]在化療聯(lián)合局部放療的基礎(chǔ)上給予靶向藥物治療。達(dá)克替尼是一種用于治療NSCLC 的新型靶向藥物，是一種泛HER 抑制劑，通過(guò)抑制酪氨酸激酶活性，減少磷酸化，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和分化，發(fā)揮抗腫瘤的作用[6]。目前達(dá)克替尼聯(lián)合125I 粒子植入治療NSCLC 療效的研究較少，基于此，本研究擬進(jìn)行生存分析，探討在化療聯(lián)合局部放療的基礎(chǔ)上給予達(dá)克替尼治療方案的療效，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究是由對(duì)照、單盲、單中心臨床研究方法設(shè)計(jì)的前瞻性實(shí)驗(yàn)。選取2020 年1 月—2021 年4 月石家莊第一醫(yī)院和河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的117 例中晚期NSCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者生存期>3 個(gè)月；②參考《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018 版）》[7]的標(biāo)準(zhǔn)，均確診為NSCLC；③卡氏評(píng)分>65 分；④臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期[8]；⑤患者無(wú)手術(shù)指征或無(wú)法進(jìn)行手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究前接受過(guò)新輔助治療或其他相關(guān)治療；②患有凝血功能障礙；③對(duì)研究所用藥物過(guò)敏；④無(wú)法進(jìn)行125I粒子植入；⑤處于孕期或妊娠期；⑥患有嚴(yán)重的心、腎等功能不全；⑦患有精神類疾病。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①治療過(guò)程中因故無(wú)法完成3 個(gè)治療周期；②治療過(guò)程中因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥；③隨訪過(guò)程中失訪。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 主要試劑與儀器

順鉑（澳大利亞F.H.Faulding &Co.Ltd.Trading as David Bull La 公司，批準(zhǔn)文號(hào)：X20010105，規(guī)格：10 mg），125I 粒子（天津賽德制藥生物有限公司，貨 號(hào)：H20093298），達(dá)克替 尼（德 國(guó)Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20190036，規(guī)格：15 mg），酶聯(lián)免疫試驗(yàn)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗 原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase,NSE）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）試劑盒均購(gòu)于江西江藍(lán)純生物試劑有限公司。光吸收酶標(biāo)儀（奧地利Tecan 公司，型號(hào)：Sunrise）。

1.3 分組及治療方法

根據(jù)治療方案的不同將117 例NSCLC 患者分為兩組，對(duì)照組58 例，研究組59 例。根據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018 版）》[7]，兩組患者均采用順鉑基礎(chǔ)化療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組125I 粒子植入后化療，觀察組125I 粒子植入后化療并口服達(dá)克替尼。

125I 粒子植入：植入前進(jìn)行胸部CT 掃描，通過(guò)圖像分析系統(tǒng)明確腫瘤的具體位置、體積，并觀察腫瘤周圍重要的血管、組織的具體位置，確定125I 粒子的注射位置（間距0.5 cm）、注射量及進(jìn)針深度等。植入過(guò)程：患者常規(guī)消毒后并完成局部麻醉，根據(jù)術(shù)前確定的注射位置及深度，以后退的方式注射125I（活度：0.6 mCi），術(shù)后及時(shí)進(jìn)行CT 掃描，判定是否需要補(bǔ)種，并檢查是否出現(xiàn)出血等情況?；煼桨福喉樸K75 mg/m2，d1，靜脈注射，21 d 為一個(gè)化療周期，連續(xù)進(jìn)行3 個(gè)周期。達(dá)克替尼45 mg/次，1 次/d。所有患者均持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或者因毒副作用不耐受。

兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、BMI、病理類型及臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組NSCLC患者一般資料比較

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效 3 個(gè)化療周期后進(jìn)行療效評(píng)估，采用實(shí)體瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1（RECIST1.1）[9]，療效分為：疾病進(jìn)展（PD），疾病穩(wěn)定（SD），部分緩解（PR）及完全緩解（CR），客觀緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清指標(biāo) 患者于入院時(shí)、3 個(gè)治療周期后分別采集5 mL 外周靜脈血，低溫環(huán)境下200 r/min 離心15 min 后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)CEA、CYFRA21-1、NSE 及VEGF、EGFR 水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.4.3 安全性 觀察并統(tǒng)計(jì)患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)，參照《WHO 藥品不良反應(yīng)的檢查與報(bào)告指南》[10]僅統(tǒng)計(jì)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。125I 粒子植入不良反應(yīng)包括氣腹、放射性肺炎等；化療及靶向治療不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、痤瘡樣皮疹、腹瀉等。

1.4.4 生存情況 采用電話隨訪或門(mén)診隨訪的方式（每月1 次），統(tǒng)計(jì)兩組患者隨訪1 年的生存情況?？偵嫫跒橹委熤了劳龅臅r(shí)間或治療至隨訪時(shí)間結(jié)束。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較行χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較采用Log rank χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

對(duì)照組和研究組的客觀緩解率分別為68.97%（40/58）和86.44%（51/59），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.168，P=0.023）。見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較 例（%）

2.2 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1 及NSE 差值比較

治療前后CEA、CYFRA21-1 及NSE 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組治療前后CEA、CYFRA21-1 及NSE 差值高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1及NSE差值比較（ng/mL，）

表3 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1及NSE差值比較（ng/mL，）

2.3 兩組血管VEGF、EGFR差值比較

治療前后VEGF、EGFR 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組治療前后VEGF、EGFR 差值高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血管VEGF、EGFR差值比較（）

表4 兩組治療前后血管VEGF、EGFR差值比較（）

2.4 兩組安全性比較

125I 粒子植入不良反應(yīng)：對(duì)照組氣腹、放射性肺炎各3 例；研究組氣腹2 例，放射性肺炎3 例；對(duì)照組和研究組125I 粒子植入不良反應(yīng)率分別為10.34%（6/58）和8.47%（5/59），兩組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.120，P=0.729）。藥物治療不良反應(yīng)（Ⅲ～Ⅳ級(jí)）：對(duì)照組胃腸道反應(yīng)5 例；研究組胃腸道反應(yīng)6 例，痤瘡樣皮疹、腹瀉各2 例；對(duì)照組和研究組藥物治療不良反應(yīng)率分別為8.62%（5/58）和16.95%（10/59），兩組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.815，P=0.178）。

2.5 兩組生存情況比較

隨訪期間研究組死亡13 例，失訪1 例，存活45 例；對(duì)照組死亡23 例，失訪2 例，存活33 例。研究組1 年生存率為76.27%（45/59），對(duì)照組1 年生存率為56.90%（33/58）；研究組、對(duì)照組平均生存時(shí)間分別為（11.69±0.11）個(gè)月、（10.92±0.25）個(gè)月，研究組與對(duì)照組的1 年生存率比較，經(jīng)Log rank χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.380，P=0.020），研究組高于對(duì)照組。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者生存曲線圖

3 討論

放化療是中晚期NSCLC 患者的常用治療方案，其中125I 粒子植入是一種局部放療方法，利用125I 粒子持續(xù)發(fā)射的γ 射線照射腫瘤細(xì)胞，能提高腫瘤細(xì)胞的化療敏感性，但該方法對(duì)部分患者的療效不明顯[11]。隨著靶向治療藥物的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的治療方案與靶向藥物聯(lián)用，能提高療效。達(dá)克替尼為治療NSCLC 的新型靶向藥物，是一種泛HER 抑制劑[12]。研究顯示，低劑量達(dá)克替尼可以抑制肺腺癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)達(dá)克替尼能夠抑制EFGR 的表達(dá)[13]。有研究[14]評(píng)價(jià)達(dá)克替尼的安全性，結(jié)果顯示，不良事件在老年中晚期NSCLC 患者群體發(fā)生率更高，但該藥物能夠顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組和研究組的客觀緩解率分別為68.97%和86.44%，研究組高于對(duì)照組，表明達(dá)克替尼聯(lián)合125I 粒子植入治療對(duì)于中晚期NSCLC 患者療效更顯著。研究組治療后的CEA、CYFRA21-1、NSE、VEGF、EGFR 水平均高于對(duì)照組，表明聯(lián)合達(dá)克替尼治療后，CEA、CYFRA21-1、NSE、VEGF、EGFR 改善更明顯。分析原因?yàn)?，EGFR 是ErBb 家族的一員，能夠與EGF 等因子結(jié)合，使EGFR二聚化，活化酪氨酸激酶，自身EGFR 發(fā)生磷酸化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，并促進(jìn)新生血管的形成，加速腫瘤的進(jìn)展[15-16]。達(dá)克替尼是EGFR 小分子抑制劑（EGFR-TKIs），屬于治療EGFR 陽(yáng)性肺癌患者的二代靶向藥物，對(duì)EGFR 具有更廣泛的抑制作用，不僅能夠抑制EGFR，還能夠抑制整個(gè)ErBb家族。同時(shí)，該藥物的抑制作用不可逆，當(dāng)聯(lián)合達(dá)克替尼后，機(jī)體中EGFR 受到抑制，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖分化及血管新生途徑進(jìn)行抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[17-18]。研究顯示，達(dá)克替尼的生物利用度高約80%，不受到食物的影響，且達(dá)克替尼在體內(nèi)代謝后，其代謝產(chǎn)物依然具有達(dá)克替尼相似的藥物活性，因此該藥物利用率高，藥效發(fā)揮快，且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，其代謝后的產(chǎn)物依然能夠發(fā)揮藥效[19]。另外，國(guó)外有研究[20]表明，達(dá)克替尼能夠提高順鉑耐藥者卵巢癌細(xì)胞的化療敏感性，推測(cè)對(duì)NSCLC 細(xì)胞具有相似的作用，而該推測(cè)在另一項(xiàng)研究[21]中得到證實(shí)。此外，本研究對(duì)兩種方案的安全性及1 年的生存分析結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)顯著性，研究組1 年累積生存率高于對(duì)照組、平均生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，提示達(dá)克替尼聯(lián)合125I 粒子植入治療能夠有效延長(zhǎng)中晚期NSCLC 患者的生存時(shí)間，改善患者預(yù)后。

本研究存在一定的局限性，未涉及患者的基因檢測(cè)結(jié)果，未來(lái)可擴(kuò)大樣本容量，針對(duì)相關(guān)突變患者進(jìn)行深入研究，排除基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)NSCLC 患者療效的影響，提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，為該方案的臨床應(yīng)用提供更加科學(xué)、有效的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，達(dá)克替尼聯(lián)合125I 粒子植入治療能夠有效提高中晚期NSCLC 患者的療效，CEA、CYFRA21-1、NSE、VEGF、EGFR 改善更明顯，安全性良好，同時(shí)能夠改善患者預(yù)后，對(duì)NSCLC 的治療具有積極作用。