王冰冰，莫李媚

(上海兒童醫(yī)學(xué)中心三亞市婦女兒童醫(yī)院1.超聲電生理科，2.兒童重癥醫(yī)學(xué)，海南三亞 572000)

肝母細(xì)胞瘤為兒科常見腫瘤性疾病，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，約占全部兒童肝臟惡性腫瘤的2/3，而85%～90%的患兒發(fā)病年齡在3 歲以前，男孩患病率高于女孩，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與遺傳因素、氧自由基損傷肝細(xì)胞、胚胎時(shí)期肝臟細(xì)胞結(jié)締組織分化發(fā)育異常等因素有關(guān)。手術(shù)切除是肝母細(xì)胞瘤首選和最有效的治療手段，但大部分患兒確診時(shí)往往因腫瘤巨大累及兩葉以上或肝門，廣泛浸潤已無法完全切除或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使完整切除腫瘤，術(shù)后也存在約30%的復(fù)發(fā)率，故單純腫瘤切除并不能獲取較為滿意的治療效果[2]。以往報(bào)道[3]顯示，全身化療治療肝母細(xì)胞瘤雖可取得一定療效，但其主要是通過外周靜脈途徑給藥，藥物到達(dá)肝臟時(shí)因相當(dāng)多的藥物與血漿蛋白結(jié)合，藥效下降，并且可能引起全身毒副反應(yīng)，致使部分患兒死亡。近年來有臨床研究[4-5]表明，對于估計(jì)不能Ⅰ期切除的肝母細(xì)胞瘤病例，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是一種安全有效的治療手段，其通過縮小腫瘤體積，有效殺滅循環(huán)血液中腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶，減少腫瘤細(xì)胞播散及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為徹底切除腫瘤創(chuàng)造有利條件。但目前臨床關(guān)于TACE 聯(lián)合手術(shù)治療對肝母細(xì)胞瘤患兒血清炎癥因子及創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)的影響的相關(guān)報(bào)道較為少見。因此，本研究應(yīng)用TACE 聯(lián)合手術(shù)治療肝母細(xì)胞瘤，觀察其臨床療效及對患兒血清降鈣素原（Procalcitonin,PCT）、C 反應(yīng)蛋白（C-creative protein,CRP）及皮質(zhì)醇（Cortisol,Cor）、促腎 上腺 皮質(zhì) 激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）、血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ,AngⅡ）水平的影響，為肝母細(xì)胞瘤的臨床治療提供新思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月—2021 年5 月上海兒童醫(yī)學(xué)中心三亞市婦女兒童醫(yī)院收治的肝母細(xì)胞瘤患兒106 例。其中，男性68 例，女性38 例；年齡2 個(gè)月～3 歲，平均（1.8±0.5）歲；病理組織分型：胎兒型57 例，胚胎型31 例，混合型18 例；TNM 分期Ⅱ期61 例，Ⅲ期45 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所選患兒分為對照組和觀察組，每組53 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2017 年發(fā)布的《兒童肝母細(xì)胞瘤多學(xué)科診療專家共識(shí)（CCCG-HB-2016）》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)血清學(xué)、血生化、影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重的心、肺、腎等器質(zhì)疾?。桓伟┗蚱渌K器惡性腫瘤；肝外存在腫瘤轉(zhuǎn)移，預(yù)計(jì)生存期<3 個(gè)月；伴有精神或心理疾病史；已接受過多次化療產(chǎn)生耐藥且調(diào)整化療方案仍無效者。兩組性別、年齡、病理組織類型、TNM 分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。患兒家屬簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 單純手術(shù)治療 對照組患兒接受單純手術(shù)治療，即Ⅰ期手術(shù)治療（初次診斷為肝母細(xì)胞瘤后即行外科切除術(shù)）。方法：全身麻醉后常規(guī)入腹，腹腔探查后從健康肝臟組織入手，用超聲刀或電刀行逐層切割分離，瘤體所在組織游離后結(jié)扎并處理血管，必要時(shí)分塊切除腫瘤。

1.2.2 TACE 聯(lián)合手術(shù)治療 觀察組患兒接受TACE 聯(lián)合手術(shù)治療，即Ⅱ期手術(shù)治療（初次診斷為肝母細(xì)胞瘤后先行穿刺活檢術(shù)聯(lián)合TACE 術(shù)，肝臟腫塊縮小至易切除后再行外科切除術(shù)）。方法：應(yīng)用改良Seldinger 技術(shù)，在患兒全身麻醉下經(jīng)右股動(dòng)脈穿刺插管，成功后放置4 F 小兒血管鞘，并給予常規(guī)肝素化（常規(guī)劑量為100 u/kg，體重低于10 kg 者給予75 u/kg）。應(yīng)用4 F 超滑Cobra 導(dǎo)管（日本Terumo 公司）進(jìn)行腹主動(dòng)脈和腹腔動(dòng)脈造影，觀察肝動(dòng)脈解剖形態(tài)、血管有無變異及腫瘤所在位置、數(shù)量、大小、供血類型、有無動(dòng)靜脈瘺和門靜脈阻塞等狀況。之后在超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下將2.7 F 微導(dǎo)管插入腫瘤供血?jiǎng)用}，透視下把碘化油與化療藥物混合而成的乳化劑經(jīng)導(dǎo)管注入腫瘤內(nèi)，用聚乙烯醇顆粒栓塞劑（杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司）對腫瘤供血血管作進(jìn)一步栓塞。腫瘤供血?jiǎng)用}較粗大時(shí)可在乳化劑和聚乙烯醇顆粒栓塞劑栓塞后注入3～5 條明膠海綿條（長0.5～1.0 cm）阻塞供血?jiǎng)用}，避免腫瘤內(nèi)沉積的乳化劑被血流沖走，促使腫瘤缺血壞死。注意應(yīng)盡可能明確腫瘤所有的供血?jiǎng)用}，依次行化療栓塞。參考文獻(xiàn)[7]配置乳化劑，即順鉑（國藥準(zhǔn)字H20056422，規(guī)格：20 mg×5 支/盒，山東鳳凰制藥股份有限公司）60 mg/m2+吡柔比星（國藥準(zhǔn)字H10930106，規(guī)格：20 mg×1 瓶，深圳萬樂藥業(yè)有限公司）30 mg/m2+40% 超液化碘油（國藥準(zhǔn)字H31021603，規(guī)格：含碘40%1.0 mL，上海旭東海普藥業(yè)有限公司）0.4～1.0 mL/N（自CT 橫斷面掃描的腫瘤最大層面處測量的腫瘤徑線即為N，單位：cm）。4 周后行胸腹部CT 和甲胎蛋白（AFP）復(fù)查，若提示可完整切除則立即行外科手術(shù)切除，切除困難者則重復(fù)TACE 治療直至腫瘤完整切除。

1.2.3 各指標(biāo)檢測 采用DX-800 型全自動(dòng)生化分析儀（美國貝克曼-庫爾特有限公司）檢測血生化指標(biāo)（ALT、AST）；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）（試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司）檢測創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)（Cor、ACTH、AngⅡ），以及血清炎癥因子（PCT、CRP）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及切除肝臟組織重量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組手術(shù)時(shí)間短于對照組，術(shù)中出血量少于對照組，切除肝臟組織重量小于對照組。見表1。

表1 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較（n=53，）

表1 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較（n=53，）

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血生化指標(biāo)比較

兩組術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d 的血清ALT 和AST水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的血清ALT 和AST 水平有差異（F=28.979 和97.981，均P=0.000）；②兩組的血清ALT和AST 水平有差異（F=20.025 和104.699，均P=0.000），觀察組術(shù)后血清ALT 和AST 水平較對照組低，對肝功能的影響較小；③兩組的血清ALT 和AST 水平變化趨勢有差異（F=31.643 和94.944，均P=0.000）。見表2。

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)ALT和AST水平比較（n=53，）

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)ALT和AST水平比較（n=53，）

注：?與對照組比較，P<0.05。

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)比較

兩組不同時(shí)間點(diǎn)Cor、ACTH、AngⅡ水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的Cor、ACTH、AngⅡ水平有差異（F=134.828、105.427 和13.375，均P=0.000）；②兩組的Cor、ACTH、Ang Ⅱ水平有差 異（F=107.186、72.217 和96.659，均P=0.000），觀察組術(shù)后血清Cor、ACTH和Ang-Ⅱ水平較對照組低，相對應(yīng)激反應(yīng)較??；③兩組的Cor、ACTH、AngⅡ水平變化趨勢有差異（F=73.072、147.080 和75.088，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)Cor、ACTH、AngⅡ水平比較（n=53，）

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)Cor、ACTH、AngⅡ水平比較（n=53，）

注：?與對照組比較，P<0.05。

2.4 兩組血清炎癥因子水平比較

兩組不同時(shí)間點(diǎn)PCT、CRP 水平比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的PCT、CRP 水平有差異（F=265.409 和70.196，均P=0.000）；②兩組的PCT、CRP 水平有差異（F=372.875 和34.708，均P=0.000），觀察組術(shù)后血清PCT 和CRP 水平較對照組低，相對炎癥反應(yīng)較??；③兩組的PCT、CRP 水平變化趨勢有差異（F=529.030 和59.131，均P=0.000）。見表4。

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)PCT、CRP 水平比較（n=53，）

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)PCT、CRP 水平比較（n=53，）

注：?與對照組比較，P<0.05。

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較

觀察組并發(fā)癥總發(fā)生率為15.1%（8/53），對照組為13.2%（7/53），兩組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.078，P=0.780）。見表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 [n=53，例（%）]

3 討論

已有臨床研究[8，10]表明，肝母細(xì)胞瘤作為嬰幼兒時(shí)期最常見的惡性胚胎性腫瘤，若能完成手術(shù)切除治療，其預(yù)后優(yōu)于原發(fā)性肝癌，50%以上的患兒生存期超過3 年，有的生存期可達(dá)5 年以上。但由于部分肝母細(xì)胞瘤病灶與周圍大血管關(guān)系密切，或腫瘤浸潤周圍組織，導(dǎo)致腫瘤根治切除手術(shù)難度加大，無法實(shí)現(xiàn)腫瘤的完整切除。采用術(shù)前新輔助化療或介入治療等手段能有效縮小腫瘤體積，提高腫瘤完整切除率[11-12]。SHEN 等[13]報(bào)道指出，對肝母細(xì)胞瘤患兒實(shí)施以鉑類為主的化療方案，可有效縮小腫塊，提高手術(shù)切除率，5 年生存率高達(dá)75%左右。然而，全身化療會(huì)引起較為嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，甚至可能導(dǎo)致患兒死亡。近年來，國內(nèi)外研究[14-15]雖肯定了TACE 聯(lián)合手術(shù)治療肝母細(xì)胞瘤的治療效果，但鮮有報(bào)道分析該治療手段對肝母細(xì)胞瘤患兒肝功能、血清炎癥因子及創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)的影響，故本研究對此進(jìn)行深入探討。

本研究結(jié)果顯示，觀察組手術(shù)時(shí)間短于對照組，術(shù)中出血量少于對照組，切除肝臟組織重量小于對照組，證實(shí)相較于單純手術(shù)治療，TACE 聯(lián)合手術(shù)治療肝母細(xì)胞瘤臨床療效更為確切。RANGANATHAN 等[16]通過探討TACE 在嬰幼兒肝母細(xì)胞瘤手術(shù)切除前的臨床療效發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期手術(shù)組（即首診后直接行外科切除術(shù)）手術(shù)時(shí)間明顯長于Ⅱ期手術(shù)組（即首診后行TACE 聯(lián)合外科切除術(shù)），術(shù)中出血量和切除肝臟組織重量也明顯多于和大于Ⅰ期手術(shù)組，與本研究結(jié)論一致，證實(shí)TACE 聯(lián)合外科切除術(shù)治療肝母細(xì)胞瘤是一種安全有效的方法。JIANG 等[17]報(bào)道也指出，TACE 治療能明顯縮小腫瘤體積，促使血清AFP 水平下降，為肝母細(xì)胞瘤患兒帶來Ⅱ期外科手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。TACE 治療能有效減少肝動(dòng)脈血液供應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤血管減少、變細(xì)甚至完全消失，進(jìn)而阻斷腫瘤主要血供對腫瘤產(chǎn)生的巨大殺傷作用，促使腫瘤壞死，使腫瘤體積顯著縮小，逐步將腫瘤分期降級，同時(shí)不影響正常肝組織的血供，增加正常肝組織代償性增大的可能性，TACE 治療可減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，利于外科手術(shù)切除。

本研究結(jié)果顯示，在術(shù)后3 d 和7 d，觀察組血清ALT 和AST 水平明顯低于對照組，提示相較于單純手術(shù)治療，TACE 聯(lián)合手術(shù)治療對肝母細(xì)胞瘤患兒肝功能的影響較小。研究[18-19]證實(shí)，TACE 治療肝母細(xì)胞瘤僅引發(fā)患兒肝功能短暫損傷，在治療后7 d 即可實(shí)施后續(xù)治療。筆者認(rèn)為，介入栓塞后腫瘤由于缺氧及化療藥物雙重作用溶解壞死，致使術(shù)后3 d 細(xì)胞內(nèi)ALT、AST 釋放入血，最終引起血清ALT 和AST 水平急劇升高；術(shù)后7 d 血清ALT和AST 水平下降明顯，預(yù)示TACE 治療所致非血液毒性作用消失，推測可能與TACE 治療后7 d 內(nèi)接受水化和堿化治療有關(guān)；而TACE 聯(lián)合手術(shù)治療對患兒肝功能的影響較單純手術(shù)治療小，推測原因可能與肝臟由肝動(dòng)脈及門靜脈雙重血供及肝母細(xì)胞瘤患兒肝臟代償能力較強(qiáng)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，在術(shù)后3 d 和7 d，觀察組血清Cor、ACTH、AngⅡ及PCT、CRP 水平明顯低于對照組，提示相較于單純手術(shù)治療，TACE 聯(lián)合手術(shù)治療對肝母細(xì)胞瘤患兒造成的應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)均較輕。推測可能是由于TACE 治療后腫瘤體積明顯縮小，剩余正常肝組織代償性增大，手術(shù)安全性及耐受性增加，手術(shù)時(shí)間縮短，術(shù)中出血量減少，切除肝臟組織重量減小，使得患兒全身應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)減輕。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組并發(fā)癥總發(fā)生率并無明顯差異，與ZHANG 等[20]報(bào)道結(jié)論相似，提示相較于單純手術(shù)治療，TACE 聯(lián)合手術(shù)治療并不會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，推測可能與TACE 無明顯的化療毒性反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，TACE 聯(lián)合手術(shù)治療肝母細(xì)胞瘤近期療效可靠，值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。但本研究樣本量較小，且未探討TACE 聯(lián)合手術(shù)治療對肝母細(xì)胞瘤的遠(yuǎn)期療效，故今后需進(jìn)一步深入研究。