郭秀 李娜 胡平 李章志 萬楚成

患者，女，28歲,因“乏力伴牙齦出血半月”于2019年11月27日收入我院。患者半月前無明顯誘因出現(xiàn)乏力，以活動(dòng)后心悸、氣促癥狀明顯，同時(shí)伴牙齦出血，以刷牙時(shí)明顯，為求進(jìn)一步系統(tǒng)診治遂來我院。既往史：2019年1月10日在我院診斷為乳腺癌并行乳腺癌改良根治術(shù)后，于1月24日開始行EC方案(環(huán)磷酰胺1 g+表柔比星190 mg)4個(gè)療程化療，同年4月22日開始行p方案(紫杉醇45 ml)4個(gè)療程化療，期間采用托瑞米芬60 mg每日1次口服內(nèi)分泌治療。否認(rèn)其他慢性疾病史及家族病史。體格檢查：生命體征穩(wěn)定，神志清楚，全身皮膚未見明顯出血點(diǎn)及瘀斑，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，右乳缺如，右側(cè)胸壁呈術(shù)后改變，可見一約長25 cm手術(shù)疤痕，皮瓣無發(fā)黑、壞死，左乳無明顯異常，胸骨壓叩痛，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音，心率108次/分，律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)：WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值正常，血紅蛋白65 g/L(115～150 g/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，PLT計(jì)數(shù)21×109/L(125～350×109/L)。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果示骨髓增生極度活躍，其中粒系占77.5%,紅系占11.5%,粒∶紅=6.74∶1，紅系增生占11.5%，以中、晚幼紅為主。形態(tài)無明顯異常。外鐵：+，內(nèi)鐵：16%，Ⅰ～Ⅱ型；粒系增生占77.5%，以異常早幼粒細(xì)胞為主占68%[非紅系細(xì)胞百分比(NEC)占87.7%]，核圓形或不規(guī)則，染色質(zhì)呈粗顆粒狀，核仁不清；胞漿較多，見大量的嗜天青顆粒，密集，粗大，細(xì)小。過氧化物酶染色陽性率為90%。后階段細(xì)胞可見；淋巴細(xì)胞為10%，形態(tài)無明顯異常；巨核細(xì)胞5個(gè)/全片，低倍鏡；PLT罕見；符合急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL，圖1)。骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞學(xué)結(jié)果：符合急性髓系白血病(AML)免疫分型(M3可能性大)；骨髓病理活檢結(jié)果：急性白血病(AL)。融合基因結(jié)果示檢測(cè)出PML/RARα(Bcr1)融合基因陽性,拷貝數(shù)48 399。染色體核型分析結(jié)果：46，XX，t(15；17)(q22；q21)[8]/46，XX[4]。按照2018中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者APL診斷明確。對(duì)患者行誘導(dǎo)緩解(維A酸、三氧化二砷)、預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血(肝素鈉)、預(yù)防分化綜合征(地塞米松)、輸血(紅細(xì)胞、PLT)等支持治療，誘導(dǎo)過程中結(jié)合其WBC計(jì)數(shù)變化，間斷給予柔紅霉素、阿糖胞苷降細(xì)胞治療后復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué),結(jié)果示骨髓增生明顯活躍，其中粒系占49.5%,紅系占27.5%,粒∶紅=1.80∶1，紅系增生占27.5%，以中、晚幼紅為主，雙核可見；外鐵：+，內(nèi)鐵：17%，Ⅰ～Ⅱ型；粒系增生占49.5%，各階段粒細(xì)胞均可見，部分核腫脹。淋巴細(xì)胞占23%，形態(tài)無明顯異常；巨核細(xì)胞7個(gè)/全片，低倍鏡；PLT少見?？紤]骨髓象完全緩解(圖2)。

圖1 2019年11月27日患者治療前骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果[吉姆薩(Giemsa)染色，×100] 圖2 2019年12月24日患者治療后骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果(Giemsa染色，×100)

討 論

AL是源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，表現(xiàn)為骨髓中異常原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞大量增殖，同時(shí)抑制正常造血功能，并廣泛浸潤肝臟、脾臟、淋巴結(jié)等，可出現(xiàn)貧血、出血、感染和浸潤等征象。而APL是AML的M3亞型并占所有AML患者的10%～15%。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,已成為惡性腫瘤導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一。繼發(fā)性白血病(SL)是指繼發(fā)于化療、放療、肯定的環(huán)境或職業(yè)接觸及前期存在骨髓增生異常的白血病[1]，也稱做第二腫瘤或治療相關(guān)白血病。離子輻射、化療、肯定的環(huán)境或職業(yè)因素(接觸苯、汽油、有機(jī)溶劑等)是SL的主要致病因素[2]。

乳腺癌的主要化療藥物為烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，烷化劑是通過甲基化破壞DNA或與DNA交聯(lián)干擾正常DNA復(fù)制，使DNA堿基發(fā)生交聯(lián)致基因突變，進(jìn)而使5號(hào)、7號(hào)染色體長臂完全或部分缺失，激活癌基因Ras，使抑癌基因p53發(fā)生變異、DNA修復(fù)能力下降，最終導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和易感性增加[3]。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑是通過干擾DNA螺旋結(jié)構(gòu)的切開和再連接進(jìn)而誘導(dǎo)DNA損傷[4-5]，引起細(xì)胞凋亡。二者致白血病效應(yīng)主要與藥物累積劑量有關(guān)，烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑同時(shí)使用可導(dǎo)致骨髓增生異常綜合癥(MDS)和AML發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步提高[6-7]。放療致癌的機(jī)制研究多與原癌基因激活、抑癌基因失活、DNA損傷、機(jī)體免疫功能障礙等有關(guān)[8]。粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細(xì)胞因子之一，選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)增殖、分化，并增加粒系中未分化細(xì)胞的功能，其應(yīng)用使乳腺癌患者繼發(fā)MDS或AML的風(fēng)險(xiǎn)翻倍[9]。隨著化療和放療在腫瘤治療中的成功應(yīng)用，使更多患者獲得了長期生存及生活質(zhì)量的顯著改善。而治療相關(guān)MDS/AML應(yīng)引起廣泛關(guān)注，本例患者即為乳腺癌治療相關(guān)APL，且在乳腺癌治療結(jié)束后5個(gè)月即發(fā)生治療相關(guān)腫瘤。綜合病因考慮可能與含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療和(或)長期內(nèi)分泌治療有關(guān)，經(jīng)全反式維甲酸和含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合三氧化二砷序貫治療后完全緩解。故臨床應(yīng)注意在腫瘤治療過程中化療藥物及放療劑量的選擇，以降低繼發(fā)腫瘤的發(fā)生率。