田朵朵，鄧 程，趙學(xué)榮，王建平，肖麗君*，丁 實(shí)

（1.承德醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室）

干擾素誘導(dǎo)跨膜蛋白（interferon-inducing transmembrane proteins, IFITM）是具有抗病毒作用的一類ISGs 基因表達(dá)的蛋白，是跨膜蛋白家族的一員。IFITM主要有三種，分別為IFITM1、IFITM2、IFITM3。機(jī)體感染病原體后，IFN-α和IFN-γ誘導(dǎo)IFITM1表達(dá)，IFITM1參與機(jī)體對(duì)病原體的免疫應(yīng)答過程。因此，涉及IFITM1的大部分文獻(xiàn)與病原體感染有關(guān)。然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，IFITM1與腫瘤也有著密切的聯(lián)系。目前，許多研究已經(jīng)表明IFITM1在大多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，可以作為特定腫瘤類型患者的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，如膽囊癌、食管腺癌、大腸癌和胃癌[1]。IFITM1在結(jié)腸癌、乳腺癌等相關(guān)腫瘤的臨床和藥物敏感性的研究機(jī)制也有較多的報(bào)道。這說明IFITM1與腫瘤的發(fā)展及生長有關(guān)，并且在腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。IFITM1作為這些腫瘤惡性生物學(xué)行為的分子標(biāo)志，在臨床腫瘤中提供了一個(gè)新的分子靶向診治方向。本文針對(duì)IFITM1在腫瘤中的作用機(jī)制以及不同類型腫瘤中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行介紹。

1 IFITM1在腫瘤中的作用

1.1 增殖

癌細(xì)胞的無限增殖是惡性腫瘤的特點(diǎn)之一，IFITM1在IFN-γ誘導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞增殖抑制中有至關(guān)重要的作用。Lui等[2]發(fā)現(xiàn)，IFITM1在MCF-7細(xì)胞中的過度表達(dá)顯著增強(qiáng)了細(xì)胞在體外和體內(nèi)的增殖和致瘤性。Jingdong等[3]研究表明，IFITM1可與干擾素一起抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。Zhang等[4]的研究是通過敲除干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白1后觀察胰腺癌細(xì)胞的增殖和凋亡，此研究是第一次為IFITM1在胰腺癌細(xì)胞增殖和凋亡中的作用提出了證據(jù)；此外，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)了Ki-67蛋白，它被認(rèn)為是細(xì)胞增殖的標(biāo)志。這些研究都說明了IFITM1在腫瘤增殖過程中起重要的作用，并且對(duì)臨床診治也有一定的價(jià)值。

1.2 侵襲和轉(zhuǎn)移

在腫瘤患者的病程進(jìn)展中，侵襲和轉(zhuǎn)移是至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，國內(nèi)外也有很多的研究在分析和說明這一內(nèi)在機(jī)制。Yu等[5]報(bào)道，IFITM1在人結(jié)直腸癌中的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及晚期的臨床分期顯著相關(guān)，研究還發(fā)現(xiàn)IFITM1的表達(dá)與CAV1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提出其可能是IFITM1誘導(dǎo)細(xì)胞侵襲的下游靶點(diǎn)。IFITM1的表達(dá)可能會(huì)影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲性，提示IFITM1有可能作為結(jié)直腸癌潛在的預(yù)后指標(biāo)和分子靶點(diǎn)。

1.3 血管生成

腫瘤細(xì)胞的特征之一還包括新血管的生成。由于腫瘤中形成的血管發(fā)育不完整，易發(fā)生滲漏，所以，腫瘤細(xì)胞極易通過侵襲直接進(jìn)入血液形成遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤的血管生成數(shù)量較多，且生長速度較快，因此，血管生成在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中有著重要的作用。Popson等[6]的報(bào)道稱IFITM1是血管形成的關(guān)鍵，并通過調(diào)節(jié)連接穩(wěn)定性來穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)皮管腔形成過程中的相互作用。Kim等[7]的研究中認(rèn)為唑來磷酸鹽是一種有效的血管生成抑制劑，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞中IFITM1的表達(dá)。Koh等[8]的研究指出，IFITM1通過誘導(dǎo)EMT信號(hào)和血管生成來影響癌癥的進(jìn)展，之后又補(bǔ)充了IFITM1表達(dá)、EMT信號(hào)與肺腺癌血管生成的關(guān)系。目前尚不清楚IFITM1的表達(dá)在腫瘤細(xì)胞中影響血管生成的途徑，但眾多研究結(jié)果表明，抑制IFITM1的表達(dá)可以作為阻斷血管生成的新手段，從而達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展的目的。

2 IFITM1在不同類型腫瘤中的研究

2.1 口腔癌

口腔癌是世界上第六大常見癌癥，它的發(fā)病率在消化道腫瘤中較低，所以早期容易被忽略。IFITM1在口腔癌中的報(bào)道較少。放射治療經(jīng)常用于癌癥治療，40%～60%的癌癥患者接受治療，由于很多腫瘤都是在晚期才被診斷出來，導(dǎo)致一些藥物治療效果不是很好，或者因?yàn)槠渌蛩夭荒芙邮苁中g(shù)治療，所以，放射療法就成為關(guān)鍵的一種方法。Yang等[14]的研究主要分析了IFITM1對(duì)口腔腫瘤放射抗性的影響，實(shí)驗(yàn)表明，抑制IFITM1聯(lián)合放射治療可以抑制口腔腫瘤細(xì)胞。此實(shí)驗(yàn)提示可以將放射治療與抑制IFITM1結(jié)合起來作為一種治療腫瘤的新手段，有關(guān)IFITM1治療口腔腫瘤的機(jī)制仍需進(jìn)一步的探討。

2.2 胃和食管腫瘤

胃腫瘤早期時(shí)無明顯癥狀，后期會(huì)出現(xiàn)消化道的梗阻和出血等情況。食管腫瘤也稱食道腫瘤，好發(fā)于食道頸、胸和腹部。與正常組織相比，IFITM1在原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中表達(dá)是升高的。當(dāng)IFITM1在腫瘤組織中高表達(dá)時(shí)，則siIFITM1可以抑制其增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等。Borg等[9]的研究通過測(cè)量足夠?qū)嶒?yàn)數(shù)量的胃癌和食管癌標(biāo)本與臨近的正常上皮組織中的IFITM1，來說明IFITM1在胃癌和食管癌中的表達(dá)及預(yù)后意義，結(jié)果驗(yàn)證了IFITM1在胃和食管癌中高表達(dá)的觀點(diǎn)。除了遺傳變異，表觀遺傳變異也參與腫瘤的發(fā)生，關(guān)于人類癌癥中癌癥特異性表觀遺傳調(diào)控已有較多研究，CPGS的甲基化中啟動(dòng)子區(qū)就被認(rèn)為是影響胃癌基因活性的一個(gè)可能因素。Lee等[10]研究了IFITM1在胃癌中表達(dá)的上調(diào)以及IFITM1表達(dá)與胃癌患者臨床病理特征的相關(guān)性，實(shí)驗(yàn)通過對(duì)啟動(dòng)子CPG甲基化分析說明IFITM1的表達(dá)是受表觀基因調(diào)控，同時(shí)對(duì)27個(gè)CPG位點(diǎn)進(jìn)行定量甲基化分析，觀察到IFITM1的表達(dá)受DNA甲基化的調(diào)控，它的啟動(dòng)子區(qū)域可能有助于治療癌癥。已有的理論和觀點(diǎn)說明IFITM1可以作為胃癌治療的潛在靶點(diǎn)，但有關(guān)IFITM1的分子機(jī)制及其在胃癌惡性腫瘤中的作用需要進(jìn)一步的探討。

2.3 腸道腫瘤

腸道腫瘤是指發(fā)生在小腸和大腸的腫瘤。結(jié)直腸癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)生率位于第四位，死亡率位于第三。近幾年，IFITM1在結(jié)直腸癌中的研究較多，但是相關(guān)的作用機(jī)制仍不明確。IFITM1表達(dá)升高是一個(gè)生存不良的獨(dú)立預(yù)后因素，其作用機(jī)制尚不明確，其中IFITM1的下游靶點(diǎn)蛋白的研究較為多見，所以，尋找相關(guān)的下游靶點(diǎn)成為明確IFITM1機(jī)制的一種方法。劉宇虎等[11]研究了IFITM1在腫瘤組織中的表達(dá)情況以及臨床診治結(jié)直腸癌的意義，實(shí)驗(yàn)通過RT-PCR 和蛋白質(zhì)印記法表明，IFITM1在正常大腸黏膜組織和炎性息肉中不表達(dá)，而在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)，并且在結(jié)直腸癌中呈高表達(dá)，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)IFITM1基因表達(dá)的結(jié)直腸癌多數(shù)有局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這提示IFITM1可能不僅在腫瘤形成過程中表達(dá)，在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中也是表達(dá)的。Sari等[12]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，研究表明，IFITM1在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細(xì)胞系以及結(jié)直腸患者來源的腫瘤樣本中高表達(dá)，其表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)，IFITM1的敲除使癌細(xì)胞的遷移能力下降，而IFITM1的高表達(dá)則正好相反。He等[13]的研究認(rèn)為，干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白1可以明顯增強(qiáng)對(duì)大腸癌SW480細(xì)胞株增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.4 鼻咽癌

鼻咽癌易發(fā)于鼻子和咽喉，我國鼻咽癌的發(fā)病率較高。因其位置隱蔽，檢查不易發(fā)現(xiàn)，早期癥狀也較復(fù)雜，缺乏明顯特征，易被忽視。細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）由基底膜和細(xì)胞間質(zhì)共同組成，是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中緊要的組織屏障。ECM中蛋白質(zhì)的降解是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，而MMPs是這個(gè)環(huán)節(jié)中起關(guān)鍵作用的酶。IFITM1可能通過調(diào)節(jié)MMPs的表達(dá)來參與腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程。蘇日格等[17]的研究驗(yàn)證了這一想法，實(shí)驗(yàn)采用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR法和免疫組織化學(xué)技術(shù)等證明了IFITM1在鼻咽癌組織呈高表達(dá)，另外，研究還表明，IFITM1陽性表達(dá)與TNN分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤程度等均有密切相關(guān)，Pearson分析顯示IFITM1是通過調(diào)節(jié)MMPs表達(dá)參與腫瘤的增殖和侵襲等。IFITM1在鼻咽癌中的研究進(jìn)展為臨床治療又提供了新的思路。

2.5 肺癌

肺癌常發(fā)生于支氣管黏膜上皮，近幾十年來，發(fā)病率顯著上升，成為危害人類健康的一種主要疾病。盡管現(xiàn)在肺癌的診斷、手術(shù)和化療等各方面都很成熟，各種各樣抗肺癌的藥物也不斷出現(xiàn)，但肺癌的預(yù)后仍然較差，在疾病初期也缺乏有效的診斷，確診時(shí)大多數(shù)已發(fā)展成全身性疾病。因此，尋找特異性的標(biāo)志物對(duì)肺癌的診斷、診治及延長生存時(shí)間有很大意義。陳建軍等[15]的研究表明，IFITM1在肺癌組織中呈現(xiàn)異常表達(dá)，而且發(fā)現(xiàn)其陽性表達(dá)與腫瘤的分化程度、TNN分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，同時(shí)，IFITM1在腫瘤中的作用和MMPs的調(diào)節(jié)可能存在相關(guān)性。Yan等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，IFITM1在肺癌組織和細(xì)胞系中高表達(dá)，沉默IFITM1在體外可以抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲；同時(shí)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，沉默IFITM1也能抑制肺癌細(xì)胞的生長，沉默IFITM1后，catenin、cyclinD1和c-myc等的蛋白質(zhì)表達(dá)水平均顯著降低。IFITM1有可能在肺癌的發(fā)展過程中起到腫瘤啟動(dòng)子的作用。

2.6 乳腺癌

乳腺癌是由乳房腺上皮組織惡變導(dǎo)致的惡性腫瘤，好發(fā)于女性，嚴(yán)重者可危及生命。有四分之三乳腺癌的雌激素受體顯示陽性(ER)，可能是通過雌激素信號(hào)來刺激腫瘤細(xì)胞的生長，所以，與雌激素有關(guān)的一系列指標(biāo)可作為乳腺癌治療的研究方向。Lui等[2]的研究提示IFITM1的高表達(dá)可能與ER陽性乳腺癌患者較高的臨床分期和復(fù)發(fā)率有關(guān)，體內(nèi)研究表明，IFITM1過表達(dá)增強(qiáng)了腫瘤的進(jìn)展和侵襲，芳香化酶抑制劑是ER陽性乳腺癌患者的臨床護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，但很多的患者會(huì)對(duì)這些藥物產(chǎn)生耐藥性，所以，該研究者在最新的研究中首次證明了黏蛋白1（MUC1）可以增強(qiáng)潛在的JAK/ STAT信號(hào)，從而提高了IFITM1的表達(dá)，并促進(jìn)了AI耐藥乳腺癌細(xì)胞的侵襲性表型。實(shí)驗(yàn)采用siRNA和藥理抑制劑降低了MUC1水平，抑制了IFITM1mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，誘導(dǎo)了AI耐藥細(xì)胞的細(xì)胞死亡。此研究提示MUC1是JAK/STAT信號(hào)和IFITM1轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，確定了IFITM1在腫瘤發(fā)生中的重要作用。

2.7 卵巢癌

卵巢癌是指發(fā)生于卵巢的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性健康。楊蓉等[18]的實(shí)驗(yàn)通過小干擾沉默IFITM1后，運(yùn)用MTT、流式細(xì)胞術(shù)、Transwell等檢測(cè)順鉑與凋亡的變化，說明沉默IFITM1可以降低侵襲能力，提高順鉑敏感性和促進(jìn)其凋亡，提示我們IFITM1可以做為臨床治療卵巢癌新的分子靶點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是造成病死率和術(shù)后存活率低的重要原因之一，卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移主要在腹腔內(nèi)傳播，隨后植入間皮表面，轉(zhuǎn)移過程較為復(fù)雜，包括粘附、遷移、侵襲和生長等行為。Kim等[19]研究表明，IFITM1在轉(zhuǎn)移細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)，而且在轉(zhuǎn)移細(xì)胞中，IFITM1啟動(dòng)子內(nèi)特定的CPG位點(diǎn)的甲基化高度降低，用去甲基化劑處理野生型細(xì)胞可引起IFITM1表達(dá)的劑量依賴性增強(qiáng)，這可能與啟動(dòng)子甲基化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)。IFITM1可能是一種新的轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因，通過表觀遺傳轉(zhuǎn)錄調(diào)控增強(qiáng)卵巢癌的轉(zhuǎn)移表型。雖然還有很多機(jī)制和作用需要進(jìn)一步探索，但是IFITM1啟動(dòng)子區(qū)域DNA甲基化的狀態(tài)可能對(duì)于卵巢癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展有一定的參考意義。

2.8 宮頸癌

宮頸癌是女性常見腫瘤之一。前面探討的都是IFITM1在腫瘤組織和細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，然而，Zheng等[20]的研究顯示，IFITM1在宮頸癌中的表達(dá)低于正常宮頸組織，此實(shí)驗(yàn)研究了IFITM1、Ki-67和PCNA的蛋白水平在宮頸癌組織和慢性宮頸炎組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)IFITM1在宮頸癌組織中明顯低于慢性宮頸炎組織，但Ki-67和PCNA在宮頸癌組織中的表達(dá)水平卻是增加的，并且發(fā)現(xiàn)IFITM1的過表達(dá)可以抑制細(xì)胞的增殖。IFITM1基因表達(dá)減少可能是IFITM1基因啟動(dòng)子甲基化的結(jié)果，此發(fā)現(xiàn)為宮頸癌的早診斷提供了一種新的思路。

2.9 慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病，又稱慢性髓細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)，是一種造血干細(xì)胞克隆引起的增生性疾病。Akyerli等[21]研究了CML患者IFITM1的外周血基因表達(dá)譜，根據(jù)新的預(yù)后評(píng)分(NPS)進(jìn)行了分類，發(fā)現(xiàn)高危組和低危組的IFITM1表達(dá)水平差異較明顯，較高水平的IFITM1表達(dá)與生存率有關(guān)系，這個(gè)實(shí)驗(yàn)探討了IFITM1在CML中的表達(dá)情況，并且指出可以使用表達(dá)譜鑒定CML風(fēng)險(xiǎn)組指示基因，既然IFITM1表達(dá)譜可以用于CML的分子分類，那么它也可以預(yù)測(cè)生存，這樣能助于疾病的診斷和治療。

2.10 膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤是一種屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，由膠質(zhì)細(xì)胞惡變而來。Yu等[22]研究了IFITM1在人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的致癌作用，此實(shí)驗(yàn)是第一個(gè)證明IFITM1在人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中是表達(dá)的，小干擾IFITM1后發(fā)現(xiàn)，IFITM1的表達(dá)受到抑制，同時(shí)抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖；此外，還發(fā)現(xiàn)降低MMP9的表達(dá)和活性后，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲也受到抑制。IFITM1可以作為惡性膠質(zhì)瘤的潛在分子靶點(diǎn)，相關(guān)的作用機(jī)制有待進(jìn)一步的探究。

3 結(jié)語

腫瘤是導(dǎo)致人類死亡的最主要原因之一，很多腫瘤在早期沒有明顯的癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，就像本文提到的胰腺癌、鼻咽癌等，再加上有些疾病經(jīng)過藥物或者化療之后，自身的分子結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化而產(chǎn)生耐藥性的情況，這樣會(huì)導(dǎo)致其預(yù)后效果較差，存活時(shí)間反而會(huì)減少，所以，需要尋找更多與腫瘤密切相關(guān)的分子靶點(diǎn)來解決這一難題。已有許多報(bào)道表明，IFITM1在腫瘤中的作用是有很大研究?jī)r(jià)值的，IFITM1在大部分腫瘤組織中高表達(dá)，而在較少腫瘤細(xì)胞中低表達(dá)，如宮頸癌。IFITM1在腫瘤發(fā)展進(jìn)程中起作用，包括增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲和血管生成等，然而IFITM1在其中的作用機(jī)制尚不明確，如IFITM1在血管生成中的潛在分子機(jī)制仍不清楚。另外，關(guān)于IFITM1的下游靶蛋白雖有較多研究，但是上游激活作用途徑卻很少有研究。近幾年來，分子靶向治療在臨床中的應(yīng)用越來越受到重視，那么靶向IFITM1能否成為患者有效治療且可行的手段呢？這需要我們進(jìn)一步的探究，了解更多關(guān)于IFITM1的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)，以及關(guān)于IFITM1的上下游激活通路，包括上游的激活途徑和下游的相應(yīng)靶蛋白以及相關(guān)信號(hào)通路，在此基礎(chǔ)上尋找IFITM1的抑制劑。IFITM1在大部分腫瘤中高表達(dá)，所以，找到其相應(yīng)的抑制劑，再驗(yàn)證其有效性，便可在臨床中推廣使用。