付仲嬌，隨曉菲，陳毅，尤志珺

腦微出血指腦內(nèi)微小血管病變所致含鐵血黃素、鐵蛋白等在微小血管周圍沉積，是一種腦實質(zhì)的亞臨床損害，也是腦小血管病的一個類型[1]。腦微出血好發(fā)于皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、丘腦、基底核、腦干和小腦等部位，以基底核/丘腦區(qū)最為多見。腦葉腦微出血主要與淀粉樣腦血管病相關(guān)，大腦深部及幕下腦微出血則主要由慢性高血壓引起[2]。腦微出血在梯度回波或易感加權(quán)磁共振成像序列上表現(xiàn)為直徑2～l0 mm、周圍無水腫、無腦實質(zhì)血腫的圓形或類圓形信號丟失[3]，需與其他低信號影相鑒別。腦微出血發(fā)病機(jī)制有多種，其中一種假說是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化患者與較高的腦微出血發(fā)生率緊密相關(guān)，二者有共同的危險因素：高血壓、糖尿病、年齡等。頸動脈粥樣硬化是大動脈粥樣硬化在頸動脈的表現(xiàn)，全文將對腦微出血與頸動脈粥樣硬化病理變化和血管內(nèi)治療的相關(guān)性綜述如下。

1 概述

腦微出血是腦小血管病的常用影像學(xué)標(biāo)志物之一[4]，與癥狀性腦出血、腦梗死、腦白質(zhì)病變、癡呆等高度相關(guān)，并可預(yù)測缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)及出血轉(zhuǎn)化等[5]，是癥狀性腦卒中的獨立危險因素。

一項在中國順義社區(qū)進(jìn)行隊列研究的橫斷面分析[6]表明頸動脈粥樣硬化和擴(kuò)張與腦小血管病的影像學(xué)標(biāo)志物有關(guān)；一項泰州縱向研究也得出相同的結(jié)論[7]，即頸動脈斑塊與總腦小血管病評分相關(guān)，特別是與白質(zhì)高信號和血管周圍間隙相關(guān)。無創(chuàng)頸動脈評估似乎是腦小血管病風(fēng)險分層的一種合理方法。趙芳芳等[8]針對缺血性腦卒中患者腦微出血與頸動脈粥樣硬化及腦白質(zhì)病變的研究顯示，此類患者中腦微出血的發(fā)生發(fā)展與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展呈顯著相關(guān)，頸動脈內(nèi)-中膜增厚或斑塊形成時發(fā)生腦微出血的傾向性明顯增加，低回聲斑塊患者較等強(qiáng)回聲斑塊患者更易發(fā)生腦微出血；隨著腦微出血分級的增加，頸動脈硬化的程度增加、頸動脈的彈性功能變差，分級越高，變化越明顯，且深部/幕下區(qū)域的腦微出血患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化的程度較其他部位更為嚴(yán)重。陳兆耀等[9]的一項前瞻性研究顯示頸動脈易損斑塊與腔隙性腦梗死、白質(zhì)高信號以及腦小血管病總體負(fù)擔(dān)獨立相關(guān)。

毛向雷等[10]的一項相關(guān)性研究證明隨著頸動脈狹窄程度的增加，腦微出血數(shù)目相應(yīng)增多。張軍等[11]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者隨著頸動脈狹窄程度的增加，腦微出血發(fā)生的趨勢逐漸增加，且隨著時間延長，腦微出血的發(fā)生概率同時增大；對67例符合頸動脈狹窄介入治療的缺血性腦卒中患者術(shù)后發(fā)生腦微出血影響的研究發(fā)現(xiàn)[12]，頸動脈支架成形/置入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）可以有效緩解狹窄動脈供血區(qū)域腦微出血的形成與進(jìn)展，對防止缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)、出血轉(zhuǎn)化具有重要意義。針對頸動脈重度狹窄患者，早期進(jìn)行臨床干預(yù)，采取CAS 解除狹窄部位恢復(fù)血流，對改善患者的預(yù)后有積極作用。但一項針對頸動脈支架成形術(shù)與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，CAS與頸動脈重度狹窄患者新發(fā)腦微出血的早期形成與發(fā)展存在相關(guān)性，尤其是術(shù)前已經(jīng)存在微出血的患者[13]。

Hori 等[14]回顧性納入85 例因頸動脈狹窄接受手術(shù)/血管內(nèi)治療的患者，發(fā)現(xiàn)重度（＞70%）頸動脈狹窄患者微出血與易損斑塊存在相關(guān)性。一項納入125例頸動脈狹窄行頸動脈支架置入術(shù)患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)[15]術(shù)后新發(fā)腦微出血可能與新的缺血性病變有關(guān)，并推測小栓塞可引起腦微出血。國內(nèi)外研究多是通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析來研究大動脈粥樣硬化與腦微出血之間存在相關(guān)性[16]，尚需要進(jìn)一步的研究來證實動脈粥樣硬化對腦微出血的影響。

2 腦微出血與頸動脈粥樣硬化病理變化

頸動脈粥樣硬化病理變化早期首先表現(xiàn)為內(nèi)-中膜的增厚，繼而形成粥樣硬化斑塊，斑塊體積逐漸增大，產(chǎn)生血管狹窄甚至閉塞。通常情況下，頸動脈病變早于冠狀動脈病變及顱內(nèi)動脈病變，早期發(fā)現(xiàn)有助于評估全身動脈硬化。頸動脈粥樣硬化往往與腦微出血并存，且此類患者通常無癥狀[16]。既往研究顯示[17,18]，大動脈粥樣硬化患者發(fā)生腦微出血的概率為9%～41.3%。頸動脈粥樣硬化患者的腦微出血頻率遠(yuǎn)高于無腦微出血的患者，頸動脈粥樣硬化與腦微出血風(fēng)險存在分級關(guān)系，但是此類患者發(fā)生腦微出血是否可以用于預(yù)測未來發(fā)生出血性腦血管事件的風(fēng)險尚需要大量臨床試驗來證明。慢性腦灌注不足可能是腦微出血與頸動脈粥樣硬化相關(guān)的一種機(jī)制[19]，未來需要進(jìn)行更多、更深入的研究。

2.1 頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）

Romero 等[17]研究表明，以cIMT 和狹窄為代表的血管危險因素對亞臨床易出血腦損傷風(fēng)險的累積影響主要在大腦深部。這與深部腦區(qū)腦微出血是由于高血壓血管病變的假說相一致。Ding等[16]針對大動脈粥樣硬化與腦微出血相關(guān)性的薈萃分析和系統(tǒng)評價表明，腦微出血患者可能有更高的cIMT，較高的cIMT與腦微出血風(fēng)險之間存在顯著的相關(guān)性。Chung等[20]也得出相同的結(jié)論。Inkeri等[21]針對無神經(jīng)癥狀1型糖尿病患者的cIMT和動脈硬化與腦小血管疾病關(guān)系的研究表明，由cIMT 評估的血管結(jié)構(gòu)變化與1 型糖尿病個體中腦微出血的存在相關(guān)，獨立于相關(guān)的臨床協(xié)變量，如年齡、腎小球濾過率估計值、載脂蛋白B、收縮壓、蛋白尿、糖化血紅蛋白等。多項研究證明了cIMT與腦微出血之間具有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性，只有一項研究發(fā)現(xiàn)沒有卒中史的健康個體中cIMT 和腦微出血之間沒有聯(lián)系[22]。既往研究顯示，一些高水平的炎癥因子是cIMT 發(fā)病機(jī)制中重要的決定因素[23,24]。腦微出血患者的炎癥標(biāo)志物水平高于非腦微出血患者，如高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、髓過氧化物酶、白細(xì)胞介素-6 和18 等[25,26]，提示腦微出血與大動脈粥樣硬化的關(guān)系可能與炎癥有關(guān)[27]。cIMT 進(jìn)展是否預(yù)示有出血傾向的腦小血管疾病需要更多更進(jìn)一步的研究。

2.2 斑塊

2.2.1 斑塊成分 頸動脈斑塊成分包括鈣化、纖維組織、脂質(zhì)/壞死和出血。研究表明，頸動脈斑塊的成分可能是隨后卒中發(fā)生的另一個決定因素[28]。既往有報告在多排CT 血管造影中發(fā)現(xiàn)腦微出血可能與頸動脈脂肪斑塊相關(guān)[29]。在一項包括卒中患者的研究中，頸動脈病變的特征與頸動脈粥樣硬化與腦微出血的存在有關(guān)：脂肪斑塊增加了腦微出血的發(fā)生幾率，但鈣化斑塊沒有。另有研究表明[30]腦微出血和頸動脈鈣化之間存在顯著相關(guān)性，可以預(yù)測健康個體的冠心病。

2.2.2 斑塊改變/易損斑塊 研究證明，癥狀性頸動脈斑塊具有較高的斑塊內(nèi)出血、富脂質(zhì)壞死核、新生血管形成、薄纖維帽、血栓形成等，即易損斑塊的主要特征包括?。ɑ颍┢屏训睦w維帽、大脂質(zhì)壞死核心、斑塊表面存在潰瘍及形成血栓、斑塊內(nèi)出血、活動性炎癥、新生血管形成、擴(kuò)張性重構(gòu)等[31]。既往研究顯示，大動脈粥樣硬化與腦微出血具有諸多共同的危險因素，而臨床常用頸動脈易損斑塊作為評估大動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物。Gupta 等[32]發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)出血、富脂質(zhì)壞死核和纖維帽變薄/破裂與隨后的TIA 或卒中的危險比分別為4.59、3.00 和5.93。多項研究證明，斑塊內(nèi)出血、潰瘍、新生血管形成、富脂質(zhì)壞死核的大小、纖薄或破裂的纖維帽與癥狀事件相關(guān)，而狹窄程度與癥狀事件無關(guān)。陳兆耀等[9]的一項前瞻性研究顯示頸動脈易損斑塊與腔隙性腦梗死、白質(zhì)高信號以及腦小血管病總體負(fù)擔(dān)獨立相關(guān)。Hori等[14]首先在T1加權(quán)磁共振成像上證明腦微出血與易損頸動脈斑塊之間存在相關(guān)性。研究提示重度頸動脈狹窄（＞70%）患者腦微出血與易損斑塊存在顯著相關(guān)性，腦微出血患者易損斑塊的發(fā)生率明顯高于無腦微出血患者；更重要的是，與沒有腦微出血的患者相比，腦微出血患者更容易觀察到易損斑塊出現(xiàn)TIA/缺血性卒中的高風(fēng)險。炎性反應(yīng)在易損斑塊的發(fā)生發(fā)展可促進(jìn)動脈血栓的形成[33]，頸動脈粥樣硬化附壁血栓的脫落或者小斑塊脫落，可增加大面積腦梗死，或者腔隙性腦梗死的出現(xiàn)[34]。因此，慢性和全身性炎癥可能在腦微出血與易損頸動脈斑塊的相關(guān)性中起關(guān)鍵作用，這需要在未來進(jìn)一步研究來證明炎癥反應(yīng)的存在。

2.3 狹窄程度

頸動脈狹窄程度可以影響缺血性事件發(fā)生的風(fēng)險[35]。Framingham心臟研究結(jié)果表明，頸動脈狹窄≥25%與腦微出血的整體存在相關(guān)性，尤其位于深部和混合部位的病灶[17]。矛盾的是，當(dāng)頸動脈狹窄程度≥50%時反而與腦微出血不具有相關(guān)性。另有研究發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄＞50%與腦微出血的發(fā)生存在顯著關(guān)系[36]。各項研究結(jié)果不一致的原因，可能與納入標(biāo)準(zhǔn)不同、樣本量不同、人口學(xué)特征差異以及不同的動脈狹窄評估方法有關(guān)。動脈狹窄導(dǎo)致血流灌注不足，從而導(dǎo)致腦微出血的發(fā)生發(fā)展，未來需要進(jìn)一步的研究來證實。

3 腦微出血與頸動脈粥樣硬化血管內(nèi)治療

CAS 和頸動脈內(nèi)膜剝脫/切除術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）均為治療頸動脈狹窄的有效方法，但其適應(yīng)證存在差異[37]。二者的有效性及安全性已得到臨床普遍認(rèn)可[38,39]。Shi 等[40]報道，治療前基線腦微出血可以預(yù)測血管內(nèi)治療后新發(fā)腦微出血的發(fā)展，但新的腦微出血并不影響臨床結(jié)果。Gao 等[41]發(fā)現(xiàn)癥狀性腦動脈狹窄患者經(jīng)顱內(nèi)和/或顱外支架輔助血管成形術(shù)后不久出現(xiàn)新發(fā)的腦微出血，但與基線腦微出血不相關(guān)，這與以往的研究結(jié)果不同；在支架輔助血管成形術(shù)患者中新出現(xiàn)的腦微出血與收縮壓升高相關(guān)，這與既往研究結(jié)果一致。CAS導(dǎo)致頸動脈狹窄患者新發(fā)腦微出血，尤其是術(shù)前已存在微出血的患者，其機(jī)制可能與此類患者術(shù)后血流動力學(xué)發(fā)生異常造成供血血管的損害有關(guān)[42]。Igarashi 等[43]針對頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后腦灌注過多患者腦微出血的發(fā)展及其與術(shù)后認(rèn)知功能下降的關(guān)系研究表明，CEA 引起的腦過度灌注導(dǎo)致腦微出血的發(fā)展，而術(shù)后認(rèn)知能力下降與這些腦微出血的發(fā)展有關(guān)。術(shù)后腦微出血的產(chǎn)生與是否發(fā)生微栓塞存在相關(guān)性，并可能是發(fā)生腦微出血的原因之一，其通過微出血進(jìn)而影響患者的認(rèn)知功能[15]。有研究表明，頸動脈支架成形術(shù)后發(fā)生微栓塞的概率明顯高于頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)[44]。在接受血管內(nèi)治療的患者中，腦微出血的數(shù)量是否會隨著術(shù)后時間的延長而增加，或腦微出血是否會增加術(shù)后腦出血、腦缺血、TIA等血管事件的風(fēng)險尚不清楚。長期臨床經(jīng)驗提示，在臨床工作中，一旦發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄患者狹窄程度＞70%，應(yīng)盡快盡可能早期最大程度解除患者的血管狹窄，早期血管內(nèi)治療可有效減少、減緩腦微出血的發(fā)生發(fā)展，減少缺血性腦卒中的發(fā)生率，從而達(dá)到避免出血性轉(zhuǎn)化的目的。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，頸動脈粥樣硬化與腦微出血存在相關(guān)性，積極控制頸動脈粥樣硬化，對腦微出血的預(yù)防有著積極的意義；同時通過評價頸動脈粥樣硬化病理改變的進(jìn)展能很好的預(yù)測出血性腦微出血及癥狀性腦血管事件的風(fēng)險，為早期臨床診治、臨床干預(yù)及患者預(yù)后提供相關(guān)的證據(jù)。