王雪，楊添淞，孫忠人，王玉琳，馮楚文，楊燕，王慶勇，屈媛媛，王德龍，孫維伯，李超然,5

腸道菌群是指人體腸道內(nèi)寄居的千余種微生物。它們相互依存制約，共同維持人體微生態(tài)的平衡，對(duì)胃腸道屏障保護(hù)和調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝等有重要作用。近年來，腦-腸雙向作用的理論被提出，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了微生物-腸-大腦軸的真實(shí)存在，即大腦和腸道菌群通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等途徑雙向溝通和互相作用的渠道[1]。研究表明，針灸可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來促進(jìn)腦組織功能的恢復(fù)從而改善各種神經(jīng)、精神癥狀[2]。筆者通過檢索近5 年來相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行機(jī)制、應(yīng)用總結(jié)，并對(duì)臨床上常見的神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病進(jìn)行舉例表述，以期為臨床針灸治療此類疾病提供理論依據(jù)和方案參考。

1 腸道菌群對(duì)腦的影響

在胚胎發(fā)育早期，腸道微生物通過神經(jīng)營養(yǎng)素及其受體，利用控制神經(jīng)元分化和存活的途徑，影響大腦各區(qū)域神經(jīng)元的生長(zhǎng)和凋亡。同時(shí)大腦內(nèi)皮中緊密連接蛋白和髓鞘蛋白的表達(dá)、小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和成熟均受腸道菌群介導(dǎo)[3]。許多研究通過對(duì)比模擬人類腸道微生物的模型小鼠和無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的神經(jīng)纖維、髓鞘、小膠質(zhì)細(xì)胞和血腦屏障等發(fā)育均低于模型小鼠。這與人類腸道菌群失調(diào)的早產(chǎn)兒相對(duì)正常人腦發(fā)育不全的現(xiàn)象相對(duì)應(yīng)，可見腸道菌群對(duì)于早期神經(jīng)系統(tǒng)的形成和功能完善有著巨大影響[4]。不僅如此，腸-腦軸也是維持人一生內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要體系。腸道微生物的產(chǎn)物可以直接通過迷走神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)；還可穿過腸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，經(jīng)血腦屏障影響大腦；同時(shí)，腸道微生物還能促進(jìn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂相關(guān)的外周免疫反應(yīng)，通過代謝產(chǎn)物向免疫系統(tǒng)發(fā)出訊號(hào)，促進(jìn)免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子影響神經(jīng)系統(tǒng)。與腸道微生物關(guān)聯(lián)的多種神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病，也有明顯的炎癥表現(xiàn)[5,6]。

2 針灸對(duì)腸道菌群的影響

針灸對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用已得到實(shí)驗(yàn)室檢查驗(yàn)證，療效也被廣泛認(rèn)可。中醫(yī)理論中的“氣機(jī)”可對(duì)應(yīng)人體的微生態(tài)。氣機(jī)失于暢達(dá)，是微生態(tài)失衡的表現(xiàn)，而腸道菌群便是微生態(tài)中的一員?！鹅`樞·刺節(jié)真邪論》云：“用針之要，在于調(diào)氣”。針灸可以通過選穴和針法的靈活運(yùn)用對(duì)失衡的氣機(jī)進(jìn)行調(diào)節(jié)，使之歸于陰平陽秘?，F(xiàn)代研究表明，針灸可以通過對(duì)胃腸動(dòng)力、分泌和免疫的調(diào)節(jié)來影響腸道菌群[7]。王旒靖等[8]針刺應(yīng)激性胃潰瘍模型大鼠百會(huì)、中脘、足三里穴，與模型組相比，針刺組的擬桿菌門和厚壁菌門比例均更趨向于空白組，菌群的多樣性和豐度也呈回調(diào)征象。謝文松等[9]對(duì)實(shí)驗(yàn)組潰瘍性結(jié)腸炎患者應(yīng)用益陽愈潰湯結(jié)合針刺治療，對(duì)照組僅給予益陽愈潰湯，結(jié)果治療后實(shí)驗(yàn)組雙歧桿菌、乳酸桿菌等優(yōu)勢(shì)菌種均高于對(duì)照組。張星星等[10]以健脾疏肝方結(jié)合針灸天樞、足三里、上巨虛、三陰交、太沖、百會(huì)、印堂穴對(duì)腸易激患者進(jìn)行施治，以雙歧桿菌/腸桿菌之比（B/E）作為腸道微生物定植抗力的指標(biāo)，結(jié)果觀察組B/E值在治療后相比治療前有顯著升高且高于西藥組。

3 針灸作用于腸道菌群治療神經(jīng)、精神疾病的應(yīng)用

3.1 缺血性卒中（ischemic stroke，IS）

免疫和炎性反應(yīng)是IS發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的重要環(huán)節(jié)，而腸道菌群可以通過其代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAS）是腸道菌群有益菌種的主要代謝產(chǎn)物。IS急性期時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞在幾小時(shí)內(nèi)被激活，產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子并導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤，加重了腦組織的損傷[11]。Benakis等[12]發(fā)現(xiàn)在小鼠飲用水中添加SCFAS 可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)向靜息表型轉(zhuǎn)變，從而控制急性期的損傷。在IS恢復(fù)期，Treg細(xì)胞的激活和遷移可以保護(hù)大腦免受缺血再灌注的損傷。Honda 教授及其團(tuán)隊(duì)[13,14]研究發(fā)現(xiàn)SCFAS的其中一種丁酸鹽可誘導(dǎo)結(jié)腸Treg 細(xì)胞分化。IS 患者往往會(huì)伴有體內(nèi)有益菌種的數(shù)量降低和致病菌種的數(shù)量升高。有益菌種的減少會(huì)使SCFAS 的分泌降低，致病菌種的毒性代謝產(chǎn)物累積并破壞腸道屏障進(jìn)入血液，甚至?xí)a(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)和膿毒血癥，加重IS的不良預(yù)后[15]。趙一點(diǎn)等[16]發(fā)現(xiàn)對(duì)IS患者采用頭穴叢刺長(zhǎng)留針結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練治療，可以使患者腸道內(nèi)有益菌種（乳酸桿菌、雙歧桿菌）及致病菌種（腸球菌、小梭菌）數(shù)量分別呈增長(zhǎng)和減少趨勢(shì)。且患者血清中促炎因子腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-18水平均明顯下降，提示免疫系統(tǒng)紊亂的恢復(fù)。王葉青等[17]采用薄式腹針對(duì)IS 患者進(jìn)行施治，選取患者的中、下脘穴、氣海穴、關(guān)元穴及雙側(cè)大橫穴垂直深刺，并測(cè)定患者腸道菌群屏障破壞標(biāo)志物D-乳酸、二胺氧化酶水平，其結(jié)果也明顯低于對(duì)照組。此外，腸道菌群的失調(diào)不僅貫穿IS的始末，有高血壓、糖尿病、肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化等IS高危因素的患者，均有腸道菌群紊亂特征[18]。因此，針刺調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)IS的預(yù)防和治療均具有積極意義。

3.2 帕金森?。≒arkinson’s diseasee，PD）

路易小體是PD患者腦內(nèi)的特征性標(biāo)志物，α-突觸核蛋白作為路易小體的主要成分，在PD 患者的腸道神經(jīng)中被發(fā)現(xiàn)[19]。Scheperjans及其研究團(tuán)隊(duì)[20]發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致α-突觸核蛋白病理性變異。PD患者腸道微生物中，普雷沃氏菌的豐度較健康人下降了77.6%，因其參與腸道粘膜層中黏蛋白的生成，腸道通透性隨之增加，在細(xì)菌內(nèi)毒素的侵襲下最終導(dǎo)致α-突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊。且α-突觸核蛋白可沿迷走神經(jīng)途徑從胃腸道直接傳遞到中腦，錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白積聚在中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，導(dǎo)致其功能障礙和死亡；而細(xì)胞外的α-突觸核蛋白也可能導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性反應(yīng)，從而導(dǎo)致PD 的發(fā)生和發(fā)展[21]。王照欽等[22]發(fā)現(xiàn)經(jīng)針刺干預(yù)治療后的PD 小鼠普雷沃氏菌和抗炎菌糞桿菌豐度顯著提升，可以降解黏蛋白的艾克曼菌屬豐度明顯下降，提示針刺可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來保護(hù)腸道屏障，進(jìn)而減少α-突觸核蛋白的變異和積聚，以延緩PD 的進(jìn)展。倪光夏等[23]基于神經(jīng)節(jié)段支配理論，強(qiáng)調(diào)天樞、上巨虛和足三里對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，以促進(jìn)腸道功能的恢復(fù)和腸道菌群的穩(wěn)定。此外，功能性便秘作為PD的高發(fā)因素之一通常在運(yùn)動(dòng)障礙數(shù)年前出現(xiàn)[24]，且往往伴隨著PD的整個(gè)病程。王順等[25]提取PD伴功能性便秘大鼠針刺前后的腸道微生物并進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后的大鼠腸道菌群豐度及腸道菌群代謝活性均有顯著提升，且患鼠的便秘情況也明顯改善，這亦為針刺可以有效預(yù)防和延緩PD病程提供了依據(jù)。

3.3 抑郁癥

抑郁癥與大腦功能異常有著密切聯(lián)系。研究人員對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行MRI 檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)抑郁患者局部區(qū)域灰質(zhì)異常，其中包括雙側(cè)海馬、前扣帶回皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)內(nèi)區(qū)域、紋狀體和杏仁核等[26]。抑郁癥的起因多與下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）的功能異常有關(guān)。研究表明HPA軸過度活躍可以導(dǎo)致抑郁狀態(tài)，且炎性反應(yīng)可以刺激HPA 軸活躍[27]。腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生。Karakula-Juchnowicz 等[28]發(fā)現(xiàn)用無谷氨酸飲食結(jié)合益生菌（瑞士乳桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌）改善腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)，可促進(jìn)SCFAS分泌，修復(fù)腸道屏障，抑制抑郁癥中的免疫炎性連鎖反應(yīng)，從而改善患者精神相關(guān)性狀。此外，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）作為一種與抑郁癥密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，可以通過大腦相應(yīng)5-HT受體對(duì)人的情緒起調(diào)控作用。腸道微生物組通過腸道中的腸嗜鉻細(xì)胞調(diào)節(jié)5-HT 合成，且5-HT 前身色氨酸的代謝亦受腸道菌群的調(diào)控[29]。因此，腸道菌群失調(diào)會(huì)影響5-HT的合成進(jìn)而引發(fā)各種情緒問題。王新宇等[30]運(yùn)用孫氏腹針對(duì)卒中后抑郁的患者進(jìn)行針刺治療3個(gè)療程后，患者血清中5-HT水平顯著提高。宋蕙杉等[31]取慢性應(yīng)激抑郁大鼠百會(huì)、印堂、中脘、天樞、三陰交、太沖、神門穴進(jìn)行電針治療，治療后對(duì)大鼠進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)，并提取其糞便用Biolog-ECO法來分析腸道菌群變化情況。結(jié)果患鼠腸道微生物群落AWCD 值和微生物多樣性指數(shù)Shannon-Wiener均有顯著提升，且體重、食量和運(yùn)動(dòng)量均有明顯改善。

3.4 其他疾病

3.4.1 失眠 《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“胃不和則臥不安”?？梢姽艜r(shí)候人們就意識(shí)到了睡眠和消化系統(tǒng)的密切聯(lián)系。腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAS可以從調(diào)控5-HT的分泌和釋放、調(diào)控腎素分泌影響交感神經(jīng)興奮性和調(diào)節(jié)體內(nèi)炎性因子水平3 方面來促進(jìn)睡眠[32]。陳果等[33]應(yīng)用三味安神方結(jié)合調(diào)神針法來治療肝郁脾虛型失眠，通過針?biāo)幗Y(jié)合調(diào)節(jié)患者腸道菌群紊亂以改善其代謝產(chǎn)物異常情況?；颊咧委?周后睡眠時(shí)間和質(zhì)量即有明顯改善。

3.4.2 阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD） 研究表明，腸道生態(tài)失調(diào)可能促進(jìn)淀粉樣蛋白聚集、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和胰島素抵抗，在AD的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色[34]。針刺可以通過與經(jīng)絡(luò)聯(lián)系的植物神經(jīng)調(diào)控腸道菌群，糾正微生物-腸-大腦軸平衡，減輕炎性反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成，減輕神經(jīng)功能缺損[35]。

4 小結(jié)和展望

腸道菌群和腦的相互作用在近幾年來廣受關(guān)注，部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)也取得了預(yù)想的成果。但目前的文獻(xiàn)多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)機(jī)制對(duì)臨床療效的猜想。動(dòng)物和人類的神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)雖有相似之處，但在不同疾病方面的療效是否可以等同看待還需具體驗(yàn)證。今后可多開展相關(guān)大樣本高質(zhì)量實(shí)驗(yàn)，以用來支撐當(dāng)前猜想。

目前對(duì)腸道菌群實(shí)驗(yàn)機(jī)制方面研究仍不夠透徹，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)還是以菌群豐度、多樣性及代謝產(chǎn)物作為觀察指標(biāo)。今后可以對(duì)不同菌種細(xì)化檢驗(yàn)，觀測(cè)相關(guān)菌種與疾病轉(zhuǎn)歸之間的聯(lián)系，從而進(jìn)行更加有針對(duì)性的研究。此外，針刺的各種參數(shù)比如各個(gè)疾病針刺開始干預(yù)的時(shí)間、針刺深度、行針手法、留針時(shí)間等對(duì)腸道菌群是否有不同影響，以及是否有最佳參數(shù)選擇都可作為今后臨床研究的方向。